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1、TACE联合索拉非尼的方式与时机,目前已完成的TACE联合索拉非尼、期研究,上述研究因联合方式选择的不同，产生了不同的结果,TACE联合索拉非尼方式：三种模式,序贯治疗*：最后一次TACE完成后再给予索拉非尼治疗,间断治疗：第一次TACE前后及后续每次TACE治疗间隔期间给予索拉非尼，在TACE完成后继续给予索拉非尼治疗,连续治疗：索拉非尼TACE连续治疗，没有间歇期,Bruno M.Strebel,Jean-Franois Dufour.Expert Rev Anticancer Ther.2008;8(11):1743-9.,索拉非尼,TACE,*如在使用索拉非尼后，再行TACE，仍归为序
2、贯疗法,间歇期,联合方式：序贯治疗,日韩一项多中心、双盲、安慰剂对照期晚期肝癌化疗栓塞后索拉非尼临床研究,Kudo M,et al.Eur J Cancer.2011;47(14):2117-27.,Kaplan-Meier分析：两组患者TTP、OS无差异,TTP,OS,导致研究结果不理想的原因：TACE后9.3周（中位时间）才开始使用索拉非尼，肿瘤的新生血管和分支可能已经形成，肿瘤细胞可能已经播散,Kudo M,et al.Eur J Cancer.2011;47(14):2117-27.,联合方式：序贯治疗失败,序贯治疗,间断治疗,连续治疗,Bruno M.Strebel,Jean-Fra
3、nois Dufour.Expert Rev Anticancer Ther.2008;8(11):1743-9.,联合方式：间断治疗,II 期研究SOCRATESCUTSUN START国内中山医院研究TACTICS,SOCRATES 研究,入组标准：无法手术切除HCC（超过Milan标准）无肝外转移Child-Pugh8ECOG PS 0-2既往未接受过治疗,终点指标：TTP（主要）OSPFS安全性,14天导入,1周期：6周肝脏特异性MRI检查#,TACE阿霉素50mg,索拉非尼：,TACE阿霉素50mg,索拉非尼400 mg BID,#6周进行一次肿瘤评估：RECIST和EASL标准OS
4、=总生存期;PFS=无病生存期;TTP=至疾病进展时间,Adapted from Erhardt A et al.Presented at:ASCO Annual Meeting;June 3-7,2011;Chicago,IL.,N=43,试验设计,*患者平均接受TACE2.62.2个月(范围 0-10)和平均 8.37.4(范围 0-28)周期 相应176天/5.9个月 患者通过中心放射科评估 CR=完全缓解 PR=部分缓解;SD=疾病稳定 PD=疾病进展 EASL=欧洲肝脏研究协会;,Adapted from Erhardt A et al.Presented at:ASCO Annua
5、l Meeting;June 3-7,2011;Chicago,IL.,客观有效率高,RECIST：4.7%,EASL：48.9%,联合治疗TTP 18.9个月、OS 20.1个月,TTP:18.9 个月(568 天),*根据RECIST标准;3名患者的数据还在研究中.,*截至2011年4月，43名患者中有15名依然存活.,Adapted from Erhardt A et al.Presented at:ASCO Annual Meeting;June 3-7,2011;Chicago,IL.,联合治疗不良反应可耐受,Adapted from Erhardt A et al.Presente
6、d at:ASCO Annual Meeting;June 3-7,2011;Chicago,IL.,研究证实TACE联合索拉非尼:良好的控制肿瘤 得到令人鼓舞的TTP、OS结果 不良反应可耐受,CUTSUN 研究,入组标准：Child-PughA/BECOG PS 0/1 BCLC B/C 无门静脉或下腔静脉侵犯 无肝外转移 肿瘤直径15cm,主要终点：安全性 TTP次要终点：总体肿瘤缓解率 PFS,N=50,治疗持续24周,cTACE*按需给予,索拉非尼：,索拉非尼400 mg BID,每8周进行一次肿瘤评估：RECIST1.1标准PFS=无病生存期;TTP=至疾病进展时间*传统经导管动脉
7、化疗栓塞治疗,试验设计,Park JW et al.J Hepatol 2012;56(6):1336-42.,联合治疗中位TTP达 7.1个月,中位TTP 达7.1个月（）,BCLC B期：7.3个月（）BCLC C期：5.0个月（95%CI,1.1-未评估）,Park JW et al.J Hepatol 2012;56(6):1336-42.,BCLC B期,BCLC C期,率,TTP（月）,研究证实cTACE 联合索拉非尼：延长TTP，具有显著的抗肿瘤作用 未出现不可预期的不良反应以及与药物相关的死亡 与安全相关的反应是可控的,START 研究,入组标准肝癌患者无法切除HCCECOG
8、PS 0,1Child-Pugh score 7多结节或单个结节3cm最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗,终点指标 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次数有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化,第1次TACE后第4-7天,1周期：6周-8周,TACE*阿霉素30-60 mg,索拉非尼：,索拉非尼400 mg BID,N=300,TACE阿霉素30-60 mg,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg)化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间
9、，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期,2012年8月4日越南胡志明市亚太拜耳靶向治疗专家研讨会（APBESTT）,最终分析结果：TTP、PFS,中位TTP 达13.8个月,中位PFS达12.8个月,生存患者,95%CI下限,95%CI上限,95%CI上限,生存患者,95%CI下限,结论：TACE 联合索拉非尼安全、耐受,2012年8月4日越南胡志明市亚太拜耳靶向治疗专家研讨会（APBESTT）,国内研究-中山医院,纳入标准 BCLC B-C期HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B,试验设计,TACE+索拉非尼(N=45),TACE(N=45),终点指标 OS,N=90
10、,索拉非尼400mg/bid,所有患者每6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、ECOG体能状态评分、Child-Pugh评估和腹部CT/MRI扫描,TACE前3天中断和TACE后至少3天中断索拉非尼治疗,Qu XD,Wang JH,et al.BMC Cancer.2012;12:263.,索拉非尼：,联合治疗显著延长中位OS,联合组中位OS 27个月,单用组中位OS 17个月,Qu XD,Wang JH,et al.BMC Cancer.2012;12:263.,正在进行II 期研究：TACTICS,入组标准无法切除HCC 适用TACE 之前做过0-1次TACE ECOG
11、 PS 0-1 Child-Pugh A,TACE+索拉非尼*当肿瘤数目增加时，TACE治疗将重复进行,单独TACE当肿瘤数目增加时，TACE治疗将重复进行,由日本肝癌临床研究机构 KUDO M 教授发起的一项随机对照期研究 评估TACE联合索拉非尼vs.TACE 安全性和疗效 试验时间：2010年10月-2016年,http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+HCC&rank=1,主要终点：TTUP次要终点：TTP OS ORR 肿瘤标记物 安全性,索拉非尼400 mg QD,TTUP:无法治疗的肿瘤进展时间；ORR客观有效
12、率,联合方式：连续治疗,期研究JOHNS HOPKINS SPACE,JOHNS HOPKINS 研究,首次TACE前1周开始,索拉非尼400 mg BID,DEB-TACE100mg阿霉素,索拉非尼连续给药*,DEB-TACE100mg阿霉素,终点指标：安全性（主要）客观缓解率疾病控制率,1周期：6周每6个月内最多4次治疗,N=35,#BCLC C期患者高：64%,ChildPugh为A级者占89%;*白细胞计数 3,000/L;绝对中性粒细胞数 1,500/L;血小板 50,000/L;肌酐2.0 mg/dL;左室射血分数45%；AST 和ALT 8倍正常上限值;总胆红素3mg/dL;白蛋
13、白2.0 mg/dL*最初11例患者有索拉非尼剂量中断(DEB-TACE治疗前后3天),入组标准#无法切除的 HCC（超过米 兰标准）18岁 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B7足够的终末器官 功能,Pawlik TM,et al.J Clin Oncol.2011;29(30):3960-7.,试验设计,3天,3天,TACE,TACE,TACE,联合治疗疗效好,疾病控制率高达92%（RECIST）/100%（EASL）,Pawlik TM,et al.J Clin Oncol.2011;29(30):3960-7.,联合治疗耐受性和安全性好,第1周期(索拉非尼联合DEB-T
14、ACE;发生率25%的不良反应),累积不良反应(与2-6周期相关的、发生率25%的不良反应),同步治疗最常见不良反应：疲劳、皮肤不良反应。最常见为1/2级不良反应(83%)vs 3/4级(17%)。2周期后3/4级不良反应发生率与1周期后相似(16%vs 17%)。通过索拉非尼剂量调整可控制不良反应。,Pawlik TM,et al.J Clin Oncol.2011;29(30):3960-7.,SPACE 研究,索拉非尼400mg bid,安慰剂,入组标准不可切除、多处结节HCCChild-Pugh A，无腹水或肝性脑病ECOG PS=0排除标准血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）计划行肝移
15、植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗,随机,主要终点至疾病进展时间(中心影像学评估)次要终点 总生存期至VI/EHS的时间至无法治疗进展时间安全性,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,TACE(DEB),(可选的),影像,周期数(=4周),n=307,n=154,n=153,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,随机、双盲、安慰剂对照的II期研究根据方案，组间比较采用单侧log-rank 检验，设定为 0.15（85%的把握度）在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX TACE治疗 然后分别在周期3、7和1
16、3的第1天（4天）进行DEBDOX TACE治疗，之后每6个周期进行一次 如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX TACE治疗,研究证实：TACE联合索拉非尼疗效显著,整体人群疾病进展风险*降低20.3%,亚洲人群疾病进展风险*降低28%,亚洲人群死亡风险*降低32.3%,*疾病进展风险=(1-HR)100%,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,我们从这3种不同联合方式中学到了什么？,序贯治疗,间断治疗与连续治疗：安全性良好,间断治疗,基于已有的II期研究结果：现在正在进行的III期研究,h
17、ttp:/clinicaltrials.gov/show/NCT01004978,研究发起者：东部肿瘤协作组(ECOG)合作者：美国国家癌症研究所(NCI),ECOG 1208:TACE联合索拉非尼III期试验,试验设计,TACE2:TACE联合索拉非尼III期试验,试验设计,研究发起者：University College,London主要研究者：Tim Meyer,MD,BSc,MRCP,PhD Royal Free Hospital,ClinicalTrials.gov identifier:NCT01324076,DEB-TACE与cTACE比较,近来国外研究证实DEB-TACE治疗H
18、CC，安全有效JOHNS HOPKINS 研究 显示：DEB-TACE联用索拉非尼安全有效,DEB-TACE相比于cTACE：,药物输送性能更好 降低全身药物暴露 减少不良反应,国内存在的问题：1.与碘化油相比，微球是否优效、等效、劣效，国内还未做相关方面研究 以及出现有关的RCT研究报道2.我国肝癌发病基础与日本、西方不同，在治疗后的抗血管生成、抗病 毒治疗以及微环境的变化还有待研究证实,Lammer J,et al.Cardiovasc Intervent Radiol.2010 Feb;33(1):41-52.,TACE联合索拉非尼,序贯治疗,间断治疗,连续治疗,Bruno M.Stre
19、bel,Jean-Franois Dufour.Expert Rev Anticancer Ther.2008;8(11):1743-9.,SPACE:Eligible pts undergoing TACE with doxorubicin-eluting beads(loaded with 150 mg doxorubicin)are randomized 1:1 to SOR 400 mg bid or matching PL orally on a continuous basis.,SPACE,目前国外多数研究采用第一次TACE联合索拉非尼,CUTSON,1.Erhardt A et
20、 al.Presented at:ASCO Annual Meeting;June 3-7,2011;Chicago,IL.2.http:/clinicaltrials.gov/show/NCT01004978.3.http:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01217034?term=TTUP+HCC4.7.START Final Statistical Analysis Report.,TACTICS,TACE联合索拉非尼治疗肝癌病例汇总分析中国4家中心,TACE后1天内（含TACE前及1天）,TACE后7天内（含7天）,TACE后7天后,疾病控制率（%）,100,90.48,20,N=28,N=27,N=15,首次服用索拉非尼时间,PR,PR,CR,SD,SD,TACE联用索拉非尼越早，获益越佳,总结,TACE联合索拉非尼安全耐受且有效多项研究证实，间断或连续治疗方式均安全有效DEB-TACE与索拉非尼连续或间断治疗，尚需进一步研究支持更多TACE联合索拉非尼III期研究正在进行,TACE联合索拉非尼国内外研究证实：越早联合，获益越佳：第1次TACE联合索拉非尼,谢 谢！,
