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1、肝癌治疗全程管理策略,主要内容,肝癌诊断分期评估肝癌患者预后的影响因素肝功能残肝评估肿瘤预后因素评估肝癌患者治疗策略的选择不良反应的管理是实现肝癌患者管理的桥梁,肝癌诊断分期 正确分期并根据分期治疗是肝癌患者最大获益的重要保证,Alexandre Liccioni,et al.Dig Dis 2014;32:554-563,BCLC分期患者是国际公认肝癌分期,HCC,有,血管侵犯,TACE手术切除放疗索拉非尼系统化疗,2011 卫生部原发性肝癌诊疗规范,我国根据国情制定了肝癌治疗推荐流程,HCC患者HKLC分期系统及治疗分层的建立,Gastroenterology.2014Jun;146(7)
2、:1691-700,以建立亚洲HCC患者的分期系统及治疗策略为目的，以香港玛丽医院1995年1月-2008年12月3856例HCC患者进行随机对照回顾性分析结果为依据，建立HKLC分期系统,A至少一个标准:ECOG PS 1,ChildPugh B.B至少一个标准:ECOG PS 24,ChildPugh C.C至少一个标准:中期/局部晚期肿瘤,肝外血管侵犯/转移,HKLC分期中治疗策略推荐,Gastroenterology.2014 Jun;146(7):1691-700,肝癌患者的评估对预后的影响肝功能评估残肝评估肿瘤预后因素评估,肝功能评估肝癌预后的重要影响因素,肝功能评价指标,肝功能评
3、价常规检测项目：肝功能（ALB）、血常规、凝血功能等,GIDEON研究设计,R.Lencioni,et al.Int J Clin Pract,July 2010,64,8,10341041,3000例经索拉非尼治疗的GIDEON研究，在基线时，收集患者信息和疾病特点；随访期间，收集结果数据：OS定义为开始使用索拉非尼至任意原因导致死亡的时间，存活或失访的患者在最后的随访日被删失；疾病进展时间(TTP)定义为开始使用索拉非尼至肿瘤第一次记录在案的影像学进展,GIDEON研究证实肝功能是影响肝癌患者生存时间的重要因素,Poster presented at the Annual Meeting
4、of the American Society of Clinical Oncology,日本肝癌患者预后评估研究,患者特征：普遍接受手术、消融、TACE、化疗或支持治疗均进行Child-Pugh A、B、C评分,试验设计,CLIP评分系统分析(N=722),JIS评分系统分析(N=722),分析 对生存期有影响的因素,N=722,Kudo M,et al.J Gastroenterol.2003;38:207-15.,Child-Pugh分期是肝癌患者生存的评估预测因素,Kudo M,et al.J Gastroenterol.2003;38:207-15.,生存率(%),生存期(年),残肝
5、功能评估,标准残肝体积与术后肝功能密切相关,四川大学华西附属第一医院对2007-03/2008-02收治的75例因肝癌行肝切除术的患者进行研究术前采用CT测定患者的全肝体积,术中被切除的肝脏组织的体积由排水法测定,全肝体积与术中切除肝脏组织体积之差除以患者的体表面积即为标准残肝体积根据术后患者肝功能代偿状况进行分组,比较不同组间标准残肝体积均数的差异;并根据标准残肝体积再分组,比较组间术后发生肝功能中、重度代偿不全发率的差异结果显示：在中、重度代偿不全组患者切除体积大于轻度代偿不全组,而术后残肝体积和标准残肝体积均小于轻度代偿不全组,陈 熙,文天夫,世界华人消化杂志 2010年6月18日;18
6、(17):1829-1833,标准残肝体积与术后肝功能代偿不全发生率具有强相关性,四川大学华西附属第一医院对2007-03/2008-02收治的75例因肝癌行肝切除术的患者进行研究术前采用CT测定患者的全肝体积,术中被切除的肝脏组织的体积由排水法测定,全肝体积与术中切除肝脏组织体积之差除以患者的体表面积即为标准残肝体积根据术后患者肝功能代偿状况进行分组,比较不同组间标准残肝体积均数的差异;并根据标准残肝体积再分组,比较组间术后发生肝功能中、重度代偿不全发率的差异结果显示：标准残肝体积 416mL/m2组术后肝功能中、重度代偿不全发生率较高,陈 熙,文天夫,世界华人消化杂志 2010年6月18日
7、;18(17):1829-1833,残肝分数(%RLV)与肝损害呈负相关,爱丁堡皇家医院对104例行肝切除术且根据标准肝功能评估后的肝癌患者残余肝脏体积应用CT进行测算，分析残肝分数(%RLV)与术后肝功能之间的关系研究结果显示：低%RLV肝切除术肝癌患者肝损害显著增加，%RLV临界值为26.6%，与严重肝损害显著相关(p0.0001)1,Schindl MJ,et al.Gut.2005 Feb;54(2):289-96.Shoup M,et al.J Gastrointest Surg.2003 Mar-Apr;7(3):325-30,美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心对1999年7月-2000
8、年12月间连续就诊的126例行肝切除术的结直肠癌肝转移患者，利用三维体积CT在术前测量患者的全肝体积以及肿瘤体积进而得到残肝体积,并将残肝体积与术后结果进行相关性分析后,发现约90%的术后残肝体积小于25%全肝体积的患者都发生了肝功能不全2,肿瘤预后因素评估,晚期肝癌预后系统预测患者生存期,分为好(0-8分)、中(9-15分)和差(16-39分)3个危险组随着ALCPS分值的增高，患者3个月的生存率逐渐下降，当13分时，3个月生存率小于50%，当23时，3个月生存率降至10%以下,Yau,et al.Cancer.2008;113(10):2742-51.,SHARP研究入选602例患者随机分
9、组，分析生物标志物预后价值。多因素分析结果显示ECOG评分，AFP，微癌栓，碱性磷酸酶，VEGF，Ang2是肝癌患者的预后因素,SHARP研究对肝癌晚期预后因素分析,Llovet JM,et al.Clin Cancer Res.2012,18:2290-2300.,GIDEON研究结果显示：CLIP评分是肝癌预后有效预测因素,意大利肝癌项目(CLIP)评分CLIP评分为0或1患者的中位OS约是CLIP评分为2患者的2倍,2013 ESMO prognostic value of baseline characteristics and staging systems,肝癌患者治疗策略的选择,
10、目前肝癌的治疗方法,手术治疗,肝移植,放射治疗,局部治疗,化疗,免疫疗法,激素治疗,分子靶向治疗,系统治疗,介入,消融,早期外科手术治疗,外科手术是肝癌患者重要的治疗手段,是早期(BCLC A)HCC患者的首选治疗方案,中国抗癌协会肝癌专业委员会，原发性肝癌规范化诊治的专家共识，临床肝胆病杂志 200 9年第 25 卷第 2 期,手术可提高肝癌患者生存期,*肝动脉置管埋泵化疗*经动脉碘油栓塞、系统性化疗、口服他莫昔芬、细胞因子或最佳支持治疗,然而，术后导致高复发率,Sharma R,et al.J Surg Oncol.2010;101(8):745-54.,73.5%,小 结,外科手术是肝癌
11、患者重要的治疗手段，特别是早期肝癌患者的首选治疗方案手术可提高肝癌患者生存期复发是术后患者生存的重要影响因素,中期TACE治疗,中期肝癌患者TACE是首选推荐治疗方案,对于肿瘤过大或者多发病灶无法切除而无血管浸润或肝外播散的非手术HCC患者，各共识/指南均推荐TACE作为一线非根治性治疗,中国抗癌协会肝癌专业委员会，原发性肝癌规范化诊治的专家共识，临床肝胆病杂志 200 9年第 25 卷第 2 期,TACE：中期HCC标准治疗,3年总体生存率:26 29%持续客观有效率(3-6个月):35 39%,Lo CM,et al.Hepatology.2002;35:1164-71.中国抗癌协会201
12、0年肝癌全国调研数据,TACE治疗HCC同时导致了复发和转移风险,正向作用：肿瘤组织死亡,负向作用：新生血管增生复发、转移率高,Jia ZZ,et al.Zhonghua Yi Xue Za Zhi.2013;93(19):1472-5.,START研究：索拉非尼联合TACE的II期临床研究,HCC 患者：BCLC BECOG PS 0,1Child-Pugh 7 最大肿瘤10cm既往未接受过TACE治疗,首要终点:安全性&耐受性 次要终点:PFSTTP TACE次数缓解率和疾病稳定率 血清AFP变化,一项评估索拉非尼联合TACE治疗HCC疗效及安全性的前瞻性、开放性、II期临床研究。亚洲共3
13、1家中心参加，入组197例患者；中国有12家中心参加，共入组70例患者,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20 mL）及阿霉素(30-60 mg)化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估TTP-至疾病进展时间，PFS-无疾病进展时间，OS-总生存期,试验设计,Available from START Final Statistical Analysis Report,START研究：TACE联合索拉非尼显著改善TTP和PFS,中位TTP 达13.8个月,中位PFS达12.8个月,Available from START
14、Final Statistical Analysis Report,索拉非尼联合TACE治疗HCC患者疗效及安全性的前瞻性、开放性、II期临床研究(START)，纳入亚洲31家中心，患者197例，中国12家中心，患者70例，结果显示，TACE+索拉非尼的中位TTP和中位PFS分别达13.8个月和12.8个月,一个周期（天）,一个周期（天）,无疾病进展率,无疾病进展率,START研究期中分析：联合治疗延长TACE治疗间隔，保肝获益,2年观察期时，73.5%的患者只接受了1-2次TACE,Chao Y,et al.Int.J.Cancer:132,24482458(2013),患者比例(%),TA
15、CE次数,SPACE研究：TACE联合索拉非尼，亚洲人群获益显著,*疾病进展风险=(1-HR)100%*死亡风险=(1-HR)100%,Available from 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,OS:亚洲死亡风险*降低33%,索拉非尼中位OS：NR95%CI：500天，NR,安慰剂中位OS：NR95%CI：366天，NR,HR:0.67795%CI:0.355,1.29P=0.117,索拉非尼中位TTP：168天95%CI：164天,179天,安慰剂中位TTP：113天95%CI：111天,171天,HR:0.72095%CI:0.456,1
16、.135P=0.078,TTP:亚洲疾病进展风险*降低28%,生存率,无疾病进展率,天,天,小 结,TACE是中期HCC的标准治疗复发是TACE治疗肝癌患者生存期的影响因素TACE联合索拉菲尼可有效延长肝癌患者生存期,晚期全身治疗方案,晚期肝癌患者的特征,有淋巴结转移或远处器官转移,Child-Pugh A-B级,PS评分为1-2分,肿瘤侵犯门静脉,Forner A,et al.Lancet.2012;379:1245-55.,国内外权威性指南/共识一致推荐索拉非尼治疗晚期HCC的首选,美国国家综合癌症网(NCCN)HCC临床实践指南,巴塞罗那(BCLC)HCC分期和治疗策略,亚太肝病学会(A
17、PASL)HCC治疗指南,日本肝脏病学会(JSH)HCC临床实践指南,原发性肝癌诊疗规范（2011年版）,美国肝病研究协会(AASLD)HCC临床治疗指南,EASL/EORTC HCC诊疗指南,索拉非尼指南证据充足,EMSO/ESDO治疗、诊断及随访临床实践指南,注：ESMO：欧洲肿瘤内科协会；ESDO：欧洲消化道肿瘤学会；EASL：欧洲肝脏研究学会；EORTC：欧洲癌症研究与治疗组织,目前靶向药物在肝癌治疗中的进展索拉非尼唯一被证实可延长患者生存期,研究表明，综合治疗能给肝癌患者带来较好的生存获益,研究显示，在肝癌发生肺转移时，采用综合治疗，其生存获益优于单一治疗以及不治疗，中位OS分别为1
18、8.6个月、6.3个月及4.1个月，P0.001,生存率%,时间(月),综合治疗组,单一治疗组,不治疗组,患者例数,综合治疗,不治疗,总计,单一治疗：肝切除、索拉非尼、放疗、TACE综合治疗：肝切除+索拉非尼肝切除+TACE+放疗肝切除+放疗肝切除+TACE+放疗+索拉非尼肝切除+放疗+索拉非尼TACE+放疗TACE+放疗+索拉非尼TACE+索拉非尼放疗+索拉非尼不治疗：仅接受保守治疗,对76例晚期肝癌伴肺转移患者进行研究，35例采用综合治疗、19例采用单一治疗、22例不治疗，探讨晚期HCC伴肺转移患者的临床特点及预后,单一治疗,Yang T,et al.World J Gastroenter
19、ol 2012 May 28;18(20):2533-2539.,西京医院韩国宏研究索拉非尼联合TACE治疗研究,纳入标准 BCLC B-C期HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B,试验设计,TACE+索拉非尼(N=45),终点指标 OS,N=222,索拉非尼400mg/bid,所有患者每6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、ECOG体能状态评分、Child-Pugh评估和腹部CT/MRI扫描,TACE前后持续服用索拉非尼治疗,Zhao Y,et al.Ann Oncol.2013;24(7):1786-92.,晚期患者占80%,晚期肝癌使用索拉非尼联
20、合TACE治疗：一个222例患者的大规模多中心研究,研究结果显示：索拉非尼联合TACE可有效治疗晚期肝癌,全体患者中位OS为12个月C1组晚期HCC患者采用索拉非尼联合TACE治疗，中位OS为17个月，经过优选患者，可延长患者生存时间,Zhao Y,et al.Ann Oncol.2013;24(7):1786-92.,月,生存率,生存率,月,C1:17月,C2:7.7月,中山医院王建华研究索拉非尼联合TACE治疗研究,纳入标准 BCLC B-C期HCC ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B,试验设计,TACE+索拉非尼(N=45),TACE(N=45),终点指标 OS,N=9
21、0,索拉非尼400mg/bid,所有患者每6-8周随访一次，每次随访内容都包括详细的病史和体格检查、ECOG体能状态评分、Child-Pugh评估和腹部CT/MRI扫描,TACE前3天中断和TACE后至少3天中断索拉非尼治疗,Qu XD,Wang JH,et al.BMC Cancer.2012;12:263.,晚期患者占62%,晚期患者占64%,*Overall Survival(OS)，总生存期,The efficacy of TACE combined sorafenib in advanced stages hepatocellullar carcinoma晚期肝癌使用索拉非尼联合TA
22、CE的疗效研究,研究结果显示：与单用TACE组相比，索拉非尼联合TACE组显著延长晚期肝癌生存期,联合组中位OS 27个月,单用TACE组中位OS 17个月,Qu XD,Wang JH,et al.BMC Cancer.2012;12:263.,P=0.001,累计生存率(%),总生存时间(月),TACE,TACE+Sorafenib,TACE-censored,TACE+Sorafenib-censored,小 结,索拉非尼是晚期HCC的标准治疗；目前尚无其他有效的系统治疗手段在患者情况允许的情况下，以索拉非尼治疗为基础，考虑索拉非尼联合其他治疗，以提高疗效优选患者BCLC C1期可TACE
23、联合索拉非尼治疗，非优选BCLC C2期可单用索拉非尼临床上，以索拉非尼联合TACE治疗最为常用，其安全性和疗效已被多个研究所证实,HBV相关性HCC的治疗,50,病毒性肝炎相关性肝细胞癌需行抗病毒治疗,抗病毒治疗有可能减少HCC 复发，提高患者的生活质量，延长生存期随机对照临床试验(RCT)研究也提示NAs*改善HBV 相关性HCC 患者的肝功能，提高生存率,在HBV/HCV 相关性肝硬化基础上，病毒活跃复制不仅导致HCC 的发生/复发，同时也是各种终末期肝病事件发生的危险因素,*Nas=核苷(酸)类似物,1、HBV/HCV 相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议,51,抗病毒治疗显著降低肝癌术后
24、复发风险,1、Wong JS,et al.Aliment Pharmacol Ther.2011 May;33(10):1104-12.,52,抗病毒治疗显著降低肝癌术后全因死亡,1、Wong JS,et al.Aliment Pharmacol Ther.2011 May;33(10):1104-12.,53,抗病毒治疗显著降低肝癌术后肝衰竭死亡率,1、Wong JS,et al.Aliment Pharmacol Ther.2011 May;33(10):1104-12.,晚期肝癌治疗进展后的治疗方案,其他靶向药物二线治疗研究未取得阳性结果,索拉非尼治疗疾病进展后加量可降低疾病进展风险,1
25、01例患者在索拉非尼治疗HCC常规剂量失败后随机分为两组，一组将索拉非尼加量至600mgBid，一组对症支持治疗(2011ASCO年会)两组疗效未见显著差异(P0.05)，但疾病进展风险下降了33%，且安全性良好,Rimassa L，Pressiani T，Boni C，et al.A phase II randomized dose escalation trial of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma.Oncologist.2013;18(4):379-80.,正确认识不良反应,在获益的同时也引起了相
26、应的不良反应,陈喆，梅丹，汤致强.中国新药杂志.2009,18(18)：1807-11,正确的态度来看待不良反应,索拉非尼相关的药物不良反应，可以在早期预测患者的疗效出现不良反应者，中位生存时间更长,Zhao Y,Yang M,Qi X,et al.Hepatology,2012,56(2):790-791.Bettinger D,Schultheiss M,Kunppel E,et al.Hepatology,2012,56(2):789-790.,研究结果显示：索拉菲尼常见不良反应与患者生存率相关,中位生存期(月),P0.01,P0.01,P=0.090,P=0.020,P=0.358,P
27、=0.346,P=0.351,安林静,解放军护理杂志，2011年9月，2B（9A）,研究显示：索拉非尼皮肤毒性反应与疗效具有相关性,一项汇总分析对毒性反应与疾病进展时间(TTP)的关系进行了研究,D.Strumberg,et al.Euro J Cancer(2006);42:548-556.,索拉非尼在达到或接近临床试验推荐剂量400mg bid水平(即300mg-600mg bid)时，出现皮肤毒性/腹泻患者的TTP较那些未出现毒性反应的患者显著延长，p0.05,研究显示：早期出现皮肤反应预示较好的治疗效果,Bruno Vincenzi,et al.The Oncologist 2010;
28、15:8592.,早期皮肤反应：开始治疗1月内发生的皮疹和/或手足反应,无早期皮肤反应,有早期皮肤反应,至疾病进展时间（月）,累积生存率,N=65,P=0.006,中位TTP：8.1月,中位TTP：4.0 月,研究显示：出现高血压的患者生存率显著提高,Estfan B,et al.Am J Clin Oncol.2012 Apr 27.Epub ahead of print,一项回顾性分析纳入41例HCC患者，分析高血压与临床结局的关系结果：当患者治疗过程中出现高血压时，生存时间明显延长（4.5个月 vs 18.2个月，P=0.016）,研究显示：出现腹泻不良反应的患者生存率显著提高,DOMI
29、NIK BETTINGER,et al.HEPATOLOGY,2012;56(2):789,综合管理不良反应可提高依从性,索拉非尼相关不良反应通常是可控制和可逆的多数不良反应不需要中断治疗积极与患者沟通可能的不良反应及应对措施,早期发现 迅速应对,患者教育 积极与患者沟通可能的不良反应及应对措施早期发现早期治疗 有利于及早控制不良反应 有利于提高患者的依从性 有助于提高患者的生活质量,Naeem Bhojani.et al.Eur urol(2007).,良好的医患沟通是实现肝癌患者管理的桥梁,肝细胞癌患者的管理,肝细胞癌(HCC)患者的管理包括：预防和监测、诊断确诊、治疗(手术治疗与非手术治
30、疗等)、随访等1,2,主要包括甲胎蛋白和肝脏超声检查(US)；监测的目标人群：肝硬化患者,Child-pugh A和B；肝硬化患者,等待肝移植Child-pugh C;乙型活动性肝炎非肝硬化患者或有HCC家族史;慢性丙型肝炎非肝硬化患者和进展的肝纤维化F3,应基于无创性标准或病理学病理学诊断根据国际公认的推荐标准无创性诊断标准仅适用于肝硬化患者和根据4期CT扫描或动态对比增强MRI影像技术,治疗方案基于BCLC分期系统在进展期的HCC患者多采用全身系统治疗；终末期HCC患者多建议采用支持对症治疗,随访频率在治疗后3年内应该每3-4个月一次；3-5年期间，每4-6个月一次；5年后依然正常，可以改
31、为6-12个月一次,1.European Association For The Study Of The Liver.J Hepatol.2012;56(4):908-43.2.卫生部2011年版原发性肝癌诊疗规范.,良好的医患沟通是实现肝癌患者管理的桥梁,研究显示，78%的癌症患者认为医患沟通对自己的心理有影响，99%的患者希望医生倾听他们的诉说1，良好的医患沟通能够帮助减轻癌症患者的心理压力，同时增加患者对治疗的满意度，提高依从性2,3,比例%,5/30,0/30,将60例晚期肝癌患者随机分为观察组和对照组，观察组进行临床治疗及心理干预，对照组仅给予临床治疗，探讨晚期肝癌患者的心理状况及心理干预对其负性情绪的影响,1.唐丽丽,等.中国肿瘤.2006;15(11):742-743.2.Tse CY,et al.Palliative Medicine.2003;17(4):339-343.3.黄友玲,等.中国医学创新.2009;6(18):11-12.,总 结,正确分期并根据分期治疗是肝癌患者最大获益的重要保证对肝癌预后影响因素的评估可有效预测肝癌患者生存期根据诊断分期和预后评估为合适的病人选择合适的治疗方案正确认识药物治疗的不良反应和有效预防和管理不良反应能更好的提高患者依从性良好的医患沟通是实现肝癌患者管理的桥梁,谢 谢！,
