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1、外文翻译（一）精细化工中间体生产过程中的一个质量控制例子：采用反相高效液相色谱法分析工业邻苯二甲酸酐产品中的相关杂质Lin-feng Zhou Jun-qin Qiao Hong-zhen Lian Xin Ge摘要：我们制定了一个准确的反相高效液相色谱法分析工业邻苯二甲酸酐（PA）的相关杂质组成成分。其中将顺丁烯二酸（顺酐水解产物），邻苯二甲酰亚胺，和苯甲酸从邻苯二甲酸（PA，PA的水解产物）的C18柱中由乙腈和0.1（V / V）高氯酸水溶液梯度洗脱分离出来。这种方法简便，灵敏，准确，已成功地应用于工业PA的质量控制。关键词：精细化学品 邻苯二甲酸酐 相关杂质 高效液相色谱法1.简介邻苯二
2、甲酸酐（PA）是一种重要的精细化工中间体，广泛用于生产增塑剂，染料，杀虫剂，药品，和阻燃剂等1。例如，邻苯二甲酸二丁酯（DBP）和DI-2- 乙基己酯（DEHP），是PA的两个下游产品，已经成为近几十年来用于聚氯乙烯（PVC ）生存中最常见的增塑剂。PA通常在气相中被邻二甲苯或萘催化氧化合成，前者的过程比后者更有效，因为前者的工艺更容易实现和更高的产量2。PA作为中间体的质量控制，已经普遍使用气相色谱法进行分析，但此法的缺点是繁琐的酯化反应和叠嶂的组成部分35。 高效液相色谱法可以被用来定量分析未加工的PA由萘制备时生成的同分异构体1,2和1,4 - 萘醌6。此外，通过反相高效液相色谱（RP-
3、HPLC法）分析邻苯二甲酸（Pa），PA溶液的水解产物可以确定工作环境下大气颗粒物中的PA浓度。然而，目前使用高效液相色谱法检测工业PA相关杂质的分析报告还没有，因为研究者的兴趣主要集中在氧化催化剂的效果上面810。在中国PA从OX中合成的实际工艺方法之一，在如图1中，PA被用作合成邻苯二甲酰亚胺（PI）的中间体。由于相关杂质的存在，即使在非常低的水平，也会显著影响PA随后的应用，必须十分重视质量控制。为了进行高效液相色谱法的过程，工业PA的相关物质应该被确定下来11。首先，强氧化反应系统可能导致苯环旁边两个PA的羧基破裂，进行脱水反应生成马来酸酐（MA）。第二，强氧化会导致一个脱羧反应，生成
4、苯甲酸（BA）。此外，在工业OX中的主要杂质甲苯和乙苯通过氧化反应可以转变成苯甲酸（BA）。三，邻苯二甲酰亚胺（PI），作为反应第二阶段（图1）的产物，不应该在PA样本中被检测到。然而，由于相同的反应容器被使用在OX氧化反应中，这种情况下，在未完全洗净的反应釜中存在着不可避免的微量邻苯二甲酰亚胺（PI）残留物也应被视为工业PA杂质。虽然有许多其他的副产物，例如，邻甲基苯甲酸和苯酞，在氧化反应后立即存在，但它们可以从未加工的PA中完全分离出来。最后结论得出，在工业用途中PA的主要杂质应包括MA，BA ，PI 。注意到PA和MA在与水接触时很容易发生水解反应分别生成邻苯二甲酸（Pa）和马来酸酐（M
5、A ）13, 14，最主要的组成部分用反相高效液相色谱法在水溶剂和流动相中分离出来的有Ma,PI,Pa,and Ba。通过使用相应的酸酐酸水解量，以表明它实际上已经在PA分析中被运用7，为了得到良好好的分离效果，对检测低限（LOD）和高度精确的结果进行观察。在本文中，一个反相高效液相色谱法已经发展到可以为工业PA杂质控制中分离出PA,MA，PI和Ba。图.1 在中国的一个PA的实际合成工艺，PA是OX的氧化反应产物，也是PI合成工艺中的中间体2.实验2.1仪器：gilent 1200气相色谱分析仪，配备了真空脱气机 一四元泵 自动进样器 二级管阵列检测器（DAD ） Agilent化学台（(A
6、gilent, Santa Clara, CA, USA)2.2化学品和试剂：1.参考物质（RSs）Ma（99.5），PI（99.5）和Ba（99.5）分别购自上海凌峰化学试剂（上海，中国），仪征市海帆化工（扬州，中国），上海第一试剂厂（中国上海）。2.MA（99.5），PA（99），琥珀酸进行验证实验（SA，99.5）均购自上海第一试剂厂）。3.工业PA样本，由常州市金燕化工（中国常州）提供。4.乙腈，可用于色谱分析法等级（默克公司，德国达姆施塔特）5.纯水（杭州娃哈哈集团，中国）。6.高氯酸（70-72，优级纯）来自天津试剂三厂（中国天津）7.水溶液：使用前在实验中透过0.22 LM醋酸纤
7、维素膜过滤得到。2.3色谱条件：1.使用一个Dikma Platisil C18柱（250mm4.6mm内径，5lm）（ Dikma技术，天津，中国），能够维持整齐的水溶液为流动相和很宽的pH范围从1.0至11.0 。2.柱温保持在30 。3.乙腈混合物（溶剂A）和0.1（V/V）高氯酸溶液（溶剂B ）进行梯度洗脱如下：0-9分钟， 0A ； 9-13分钟， 0-25A ；13-30分钟， 25A 30-35分钟， 25-0 A； 35-50分钟，0A 4.步骤在最后20分钟的设计，改变流动相，返回到初始状态，并保持在柱的均衡; 使步骤这样简洁从而不会被再次提到。5.在1.0 mL/min的流
8、速进行分离。6进样量为10L。检测波长为220 nm。2.4样品制备：PA样品对关联的杂质分析的解决方案是通过称取大约10.00mg的样品到10mL容积瓶中，溶解并与溶剂C稀释，最后以50:50的(v/v)和溶剂A、溶剂B混合。马来酸，邻苯二甲酰亚胺，苯甲酸标定的标准储备溶液的制备分别称重25.00毫克的RSs到一个25mL容量瓶中，采用溶剂C溶解和稀释至定容。准备一个0.1mg/mL的混合标准溶液，每个标准溶液取1.00mL转移到10mL容量瓶中，容量瓶中的混合液再用溶剂C稀释至定容。混合标准溶液与溶剂C连续稀释，从而获得浓度范围在0.01至100lg/mL混合标准溶液。在PA样品溶液中添加
9、标准的MA，PI与Ba，用于优化分离条件，先准备称重10.00mgPA样品到一个10 mL容量瓶中，再取1.00mL100 lg/mL混合标准溶液到这个10mL容量瓶中，最后用溶剂C稀释至定容。在进样前所有的解决方案进行超声波处理10分钟。3.结果与讨论3.1色谱条件的优化设计因为所关心的待测物是弱酸性的化合物的，使用了高氯酸作为离子抑制剂15。 在流动相中通过改变溶剂A和B的比例，进行了分离优化。加标PA样品溶液分别注入四个不同中分离条件下：流动第1阶段（0-30分钟，30A），流动第2阶段（0-30分钟，25A），流动第3阶段（0-9分钟，0A;9-13分钟，0-30A;13-30分钟，3
10、0A），流动第4阶段（0-9分钟，0A;9-13分钟，0-25A;13-30分钟，25A）。当流动相1和2用于洗脱时，Pa（PA的水解产物，在相同的色谱条件下用平行高效液相色谱法分析PA和Pa标准的解决方案证实，他们有相同的保留时间和紫外吸收光谱）在1mg/mL和Ma(如Pa用同样的方法确认）,Pi,和Ba在10 lg/mL时似乎被良好分离（图.2a，b）。然而，因为Ma的疏水性很差，它的保留时间几乎是在很短的时间，所以对它的进行定量分析是不可能的。考虑到MA在极稀的的高氯酸水溶液有很好的保留性能15，从纯净的溶剂B开始梯度洗脱，听起来会更加合理和有效的。在使用流动相4进行时加标样品溶液中的所
11、有成分清楚地分离开来，图中显示了良好的峰形和可接受的保留时间（图.2d）。在流动相3下进行时结果不理想，因为G2（与G1梯度洗脱，相同）峰值覆盖PA峰值（图.2c）。因此，流动相4被选定为分离PA相关杂质。梯度洗脱结果出现的未知峰G1和G2，是因为这两个峰值表现出来的未知色谱峰是来着空白溶液的实验对照（图.4a）。通过Ma, PI, 和 Ba的标准的色谱仔细检查，我们发现，杂质1从Ma的RS中来，并推测这是少量的琥珀酸(Sa)。在相同的色谱条件下通过平行高效液相色谱法分析Ma 和 Sa标准的解决方案证实，它们的峰值有相同的保留时间和紫外吸收光谱的结果。Ma,Pa,PI,和Ba从联线的的DAD中
12、得到的紫外吸收光谱（图.3）如下：其最大吸收波长分别在208nm,218nm，198nm和228nm，195nm和230 nm处。考虑到所有实验物质共同的吸收和合适的信号噪声比（S/N），我们最终选择220nm作为检测波长。图.2：在不同的流动相下加标PA样品溶液通过使用高效液相色谱法得到的色谱。列：dikma Platisil C18 ，250 mm 4.6mm内径 5lm。柱温：30 。流速： 1.0 mL / min。注射体积：10L 检测波长：220 nm乙腈（溶剂A ）和0.1 （V / V ）高氯酸溶液（溶剂B）组成流动相。流动相：a 030 min, 30% A; b 030 m
13、in, 25% A; c 09 min, 0% A; 913 min, 030% A; 1330 min, 30% A;0 d 09 min, 0% A; 913 min, 025% A; 1330 min, 25% A.峰：Ma; 2, Pa; 3, PI; 4, Ba; 1, Sa; g1 and g2，梯度洗脱造成系统峰值图.3 ：Ma (a), Pa (b), PI (c)和Ba (d)的紫外吸收光谱线。色谱条件同图.2d相同。3.2校准曲线的和检测极限在一系列实验下每个混合标准溶液连续地重复注射两次，以避免各种意外发生，使实验结果更加有效。用校准曲线的线性回归方程计算出对比峰面积，标
14、准溶液的浓度。通过线性范围计算得到各相关杂质的相关系数（R）。Ma,PI,和 Ba的检测限定义的浓度是在当S/N为3时，分别为0.02，0.01和0.05 lg/mL（见表1）。当10 lg/mL混合标准溶液连续注入五次时,Ma,PI,和Ba峰面积的相对标准偏差（RSD）均低于0.1。3.3在PA样品中相关杂质分析：在优化的色谱条件下,每个样品溶液都注射两次。空白溶液在同要注射的样品溶液之中随机注射做为对照实验,同1.00 lg/m混合标准溶液的色谱图作比较（图4）。PA相关杂质的分析结果列于表2，重量百分含量、杂质内和杂质间相对标准偏差在0.02 g/mL的LOD水平时样品中没有发现Ma，所
15、以当PA产品低于0.002才会出现Ma.PI和Ba含量分别为0.12 和0.06。杂质内和杂质间的相对标准偏差介于1.9至5.1反相高效液相色谱法程序显示了良好的精度。 图.4：色谱有空白溶液（a），混合标准溶液（b）,和样品溶液（C）。色谱条件和峰值数同图.2d相同。国际标准化组织（ISO）和Eurachem指南的建议16, 17，个别不确定性的贡献包括重复性,样品质量，样品溶液体积，和相关杂质浓度的确定,量化，还有表示的标准不确定度L(X)，相对标准不确定度L(X)/X都与每一个具体的来源有关（见表3）。最终,它们经过计算得出合并相对标准不确定度,也就是说,PI和Ba分别为0.068和0.
16、058。扩展不确定度(U)是通过计算合并标准不确定度得出的一个结果乘以为2覆盖因子，PI和Ba分别为0.016%和0.007%。从表3中，我们发现，主要的不确定性的比例来自通过使用线性最小二乘拟合程序的校准曲线。增加测量的校准和决心的时候,可以减少结果的不确定性。增加校准和测定的测量次数，可以减少结果的不确定性。4.总结工业PA的有关物质在反相C18柱上通过0.1（V/V）高氯酸水溶液梯度洗脱下具有良好分离的结果。MA(via Ma)，PI，Ba的含量可使用标准曲线法准确的测定出来。在中国的一些制造商中，此反相高效液相色谱法已成功应用于工业PA的质量控制。致谢：这项工作得到中国国家基础研究发展
17、计划（973计划，2009CB421601，2011CB911003），中国国家自然科学基金（20575027，90913012），国家创新研究群体科学基金（20821063），和南京工业大学分析测试基金的支持。参考文献1X.D. Zhang，P.D.Siegel，D.M. Lewis,Int.Immunopharmacol.2,239(2002). 2 C.Fumagalli，G.Golinelli,G.Mazzoni,M.Messori,G.Stefani,F.Trifiro,Catal.Lett.21,19 (1993).4M.C. Cucarell, F. Crespo, J. Gas
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