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1、,糖尿病痛性神经病变的发病机制和治疗,糖尿病在世界范围的流行趋势:,1.Zimmet P,et al.Nature 2001;414:7827.2.www.idf.org/node/1049?unode=3B96844A-C026-2FD3-87E85FD2293F42E9.,30,135,171,2201,3001,Patients With Diabetes(Millions),Year,5002,366 million people with DM in 2011,近年来在儿童或青少年中2型糖尿病的流行呈引人注目地增高,2型糖尿病成为年轻人日益增长的威胁,糖尿病并发症,Diabetes
2、Care 2010;33:2285-93,末梢、对称性、多神经病变(DSPN)50%of DM,与视网膜病变和肾脏病变相关,严格血糖控制可以预防微血管并发症,慢性高糖的暴露是脑血管病变的危险因素,足溃疡 和 截肢最强的危险因素,对称性、长度依赖性、感觉-运动性神经病变,糖尿病伴发疾病(IHD,CVD,PVD,obesity,Nephropathy,DR,BP,LDL,A1c,Diabetes UK“Putting feet first”http:/www.diabetes.org.uk/Documents/Professionals/Education%20and%20skills/Footc
3、are-pathway.0212.pdf,英国糖尿病学会推荐每年进行足部检查,足部检查应脱鞋和袜子检查足部畸形的部位检查出现胼胝的部位寻找溃疡的征象询问以往是否有溃疡检查足背动脉波动外周神经的检查(10g 单丝或振动觉)检查鞋袜询问是否出现神经痛,“阳性”症状持续性烧灼样痛或钝痛阵发性电击样刺痛 感觉异常(痛性感觉异常)诱发痛(痛觉过敏,痛觉超敏)“阴性”症状(感觉或痛觉缺失)麻木痛觉减退,痛觉丧失感觉迟钝,感觉缺失,DPN的诊断:病史,临床评估:总结,病史,体征,感觉症状运动症状功能障碍评估排除其它原因导致的神经病变原因,感觉神经反射检查振动觉轻触觉针刺觉10g 尼龙单丝检查,评估鞋袜,DP
4、N的诊断,疑似DPN DPN的症状或体征可能DPNDPN的症状和体征确诊DPNDPN 的症状或体征及和神经传导检查异常,多伦多糖尿病神经病变专家共识,Tesfaye et al.Diabetes Care 2010;33:2285-93,NC-stat DPN 检查 检测步骤和临床用途,检测时间少于1分钟包括4个步骤临床益处早期检测协助诊断评估病变程度强化血糖控制的意义改善足部护理为医生提供参考加强患者教育鉴别诊断,%,NGT i-IFG i-IGT IFG+IGT New DM Known DM n=577 n=55 n=183 n=46 n=62 n=177,MONICA/KORA Aug
5、sburg Survey F4(Age:61-82 yr;n=1100),NGT=normal glucose tolerancei-IFG=isolated impaired fasting glucosei-IGT=isolated impaired glucose tolerance,vibration and/or pressure sensation,Bongaerts et al.,Diabetes Care 2012;35:1891-3,糖尿病神经病变在糖尿病前期和糖尿病的流行情况,%Unaware,i-IFG i-IGT IFG+IGT New DM Known DM n=55
6、 n=183 n=46 n=62 n=177,i-IFG=isolated impaired fasting glucosei-IGT=isolated impaired glucose tolerance,%with PNP,6%,15%,24%,16%,22%,Question:Has a physician ever told you that you suffer from nerve damage,neuropathy or diabetic foot?,Bongaerts et al.,Diabetes Care 2013;36:1141-6,无感知的糖尿病神经病变在糖尿病前期和糖
7、尿病患者非常流行,Sheffield 调查:精神情感障碍,Galer et al.,Diabetes Res Clin Pract,2000,Enjoymentof life,Sleep,Mobility,Normalwork,Recreationalactivities,Socialactivities,Generalactivity,Mood,Relations,Self-care,Percentage with substantial interference out of n=105 with pain Modified Brief Pain Inventory(BPI)score 5
8、,%,糖尿病痛性神经病变影响日常活动,慢性疼痛可导致睡眠障碍，而睡眠障碍也可对疼痛造成不利影响,心理症状和慢性疼痛显著相关,慢性疼痛中常见的恶性三角关系,Argoff.Clin J Pain.2007;23:15-22;Nicholson and Verna.Pain Med.2004;5(S1):S9-S27;,睡眠障碍,心理症状,疼痛,Tesfaye et al.N Engl J Med 2005;352:341-50,总胆固醇,甘油三酯,BMI,糖尿病病程,HbA1c变化,HbA1c,吸烟,高血压,1.57,1.38,1.48,1.36,1.40,1.27,1.21,1.15,Model
9、 1:without CVDand retinopathy,Odds ratios(95%CI),n=1101 with type 1 DM;FU:7.30.6 yrs,初诊的2型糖尿病患者表皮内的神经纤维密度和腓感觉神经传导速度(SNCV)和腓感觉神经动作电位(SNAP),IENFD(fibers/mm),*,Diabetic(n=86)Control(n=48),*P0.001,皮肤活检,腓感觉神经传导速度(SNCV),*,Sural SNCV(m/s),腓感觉神经动作电位(SNAP),Sural SNAP(V),*,*P0.001,*P=0.006,Ziegler et al.,ADA,
10、2012,糖尿病神经病变的病因,动脉,静脉,外周神经的解剖,毛细血管,Control,DPN,1.Tesfaye S,et al.Diabetologia.1993;36:126674,在糖尿病神经病变中有髓鞘的神经纤维缺失,通过显微镜观察糖尿病患者：神经活检显示毛细血管呈闭塞状态,糖尿病神经病变微血管受损,DPN,Diabetic Control,1.Cameron NA,et al.Diabetologia.2001;44:197388,BM,Endo.,Control,DPN,1.Tesfaye S,et al.Diabetologia.1993;36:126674,糖尿病神经病变微血管
11、异常,Vein,Artery,动脉,静脉,毛细血管闭塞导致动静脉分流,毛细血管,已确诊DPN的血流受损,正常,确诊DPN,1.Tesfaye S,et al.Diabetologia.1993;36:126674.,动脉,静脉,糖尿病神经病变的发病机制,外周的损害,中枢损害,1.Eaton S,et al.Lancet.2001;358:356.,糖尿病受损可能更多的原因d,+,N,ND,P,PL,周围灰质体积(ml),Control vs.Neuropathy(p=0.016)Diabetic Control vs.Neuropathy(p=0.07),Eaton S,et al.Lance
12、t.2001;358:35-6,健康对照组,不伴有DSP的糖尿病患者,伴有DSP的糖尿病患者,Diabetic control,Neuropathy,痛性神经病变与非痛性神经病变,Cheng et al.,J Pain.2013 May 16.Published on line,Painful DPN,Painful DPN,Painful DPN,Painless DPN,痛性与非痛性神经病变相比较：增多的轴突再生和肿胀,外周神经的激活导致中枢的过度兴奋,I,外周神经,II,III,IV,V,VI,X,XI,VII,VIII,后根神经,脊髓,A,A,A/,C,下丘脑,thalamus,糖尿病
13、痛性和非痛性神经病变下丘脑血流的差别,Selvarajah et al Diabetes Care 2011,外周神经兴奋,组织损伤,神经损伤,伤害,症状,Tesfaye et al.Diabetes Care(In Press),糖尿病伴发疾病(IHD,CVD,PVD,obesity,Nephropathy,DR,BP,LDL,A1c,糖尿病神经病变的发病机制,高血糖,转运自由的金属离子,自氧化,糖基化终末产物,内源性清除剂,活性氧化产物,糖尿病,多元醇旁路,血脂异常,必需脂肪酸代谢障碍,神经病变,DAG,PKC,AII,ET,NO,PGI,2,EDHF,血管功能障碍,神经和神经节血流,神经
14、内膜缺氧,缺血/,再灌注,A,-,V shunting,ONOO,-,Cameron et al.,Diabetologia,2001;44:1973-88,亚油酸,GLA,DGLA,花生四烯酸,AGE,抑制剂,ACE-I.,ARB,C-肽,Ziegler et al.,Diabetic Med,2004;21:114-21,%,荟萃分析,ALADIN III,支持-硫辛酸;p0.05,GM with 95%CI,NATHAN II,SYDNEY,-硫辛酸试验根据下肢神经损伤评分(NIS-LL)进行评估,Albers et al.,Diabetes Care,2010,DCCTBaseline
15、,DCCTEnd,EDICYear 13-14,%with DPN,*,*p0.05,*,DCCT/EDIC Reduced incidence of DPN following previous intensive treatment(“metabolic memory”),Gde et al.,N Engl J Med 2003;348:383-93,Steno Type 2 Study:7.8 yr follow-up,Effects of multifactorial intervention on progression of neuropathy and microangiopat
16、hy,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,Intensivetherapy better,Conventionaltherapy better,Relative RiskVariable(95%CI)P-ValueNephropathy 0.39(0.17-0.87)0.003Retinopathy 0.42(0.21-0.86)0.02AN 0.37(0.18-0.79)0.002DPN1.09(0.54-2.22)0.66,BP 130/80HbA1c 6.5%TC4.5 mmol/l,41,痛性神经病变治疗目标的管理,Argoff CE,et al.Mayo Clin Pro
17、c.2006;81(Suppl 4):S12-25.,神经痛的治疗:总的原则,确定合适和有效的药物用于每位患者；,每一位患者需要个体化治疗，根据有效性和副反应来仔细地选择药物的剂量；,药物应从小剂量和滴定剂量开始，应使用一段较长的时间（尤其在老年人）；,使用一种简易的评估功能的测量工具来观察对治疗的效果。,神经痛的治疗:总的原则,评估伴发病的临床状况，年龄，睡眠情况和情绪，指导选择合适的药物,考虑药物之间的相互干扰,考虑患者的日常生活和喜好,使用一种简易的筛查工具来检测疼痛的缓解程度，睡眠，情绪和个体的功能反应,神经痛的治疗:总的原则,关注患者对选择治疗的关心和希望，包括 获益和副作用 为什么
18、选择个体化治疗 应对的策略,包括患者决定处方药物和如何坚持服用,血糖接近正常(HbA1c 67%)1,2 三环类抗抑郁药/SSRI1抗惊厥药1,2卡马西平加巴喷丁曲马多,羟考酮1,3,4 利多卡因静脉注射/口服美西律1外用辣椒素,TENS、针刺疗法、ESCS等 1,6,ESCS=脊髓电刺激;ISDN 消心痛;SSRI 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂;TENS=经皮神经电刺激1.Tesfaye S,Kempler P.Diabetologia.2005;48:8057.2.Backonja M,et al.JAMA.1998;280:18316.3.Gimbel JS,et al.Neurolog
19、y.2003;60:92734.4.Watson CP,et al.Pain.2003;105:718.5.Rayman G,et al.Diabetes Care.2003;26:26978.6.Tesfaye S,et al.Lancet.1996;348:1696701.,痛性糖尿病神经病变的治疗（截至2003年）1,抗抑郁药度洛西汀 indicated for painful DPN(EMEA,FDA)Venlafaxine抗惊厥药 普瑞巴林 indicated for painful DPN(EMEA,FDA,Japan)Topiramate Oxcarbazepine Lamotr
20、igine Sodium Valproate Lacosamide,治疗糖尿病痛性神经病变新的药物(20032013),SNRI=serotonin noradrenaline reuptake inhibitor,Botulinum Toxin VEGF gene transfer Actovegin Sativex(cannabis)Tapentadol(FDA),-硫辛酸,糖尿病痛性神经病变的治疗,很多的问题：很少的回答？,目前的治疗不能提供令人满意的疼痛的缓解哪一种药物是最佳的一线药物?哪一种药物是最佳的一线联合药物?对于单药治疗，什么是临床意义的缓解。如果药物有效，我们需要多久才能看
21、到效果？换药或联合?根据药物不同的机制进行早期联合或试用单药最大剂量？,试着来回答相关的临床问题:,“对于那些疼痛不缓解的患者，增加目前推荐的一线单药治疗剂量或联合另一种推荐的药物是更好的选择？”度洛西丁 60mg+普瑞巴林 300 Vs.度洛西丁120 or普瑞巴林600,COMBO-DN-Study:Primary End-Point,强化治疗期(8 周),Pregabalin 300mg/day:N=403,度洛西汀 60mg/day:N=401,普瑞巴林 300mg/day:N=403,度洛西汀120 mg/day:N=74,度洛西汀60mg/day普瑞巴林 300mg/day N=7
22、5,普瑞巴林 300mg/day度洛西汀60mg/day:N=95,普瑞巴林600mg/day:N=99,联合用药组,单药高剂量组,无效（疼痛缓解(30%）,初始治疗期,vs,入组：N=1074,随机化：N=811,随机化和治疗：N=804,简明疼痛调查随着时间的24小时平均疼痛评分初始治疗,次要评价指标:BPI-MSF度洛西汀(60 mg/day)vs.普瑞巴林(300 mg/day),度洛西汀,普瑞巴林,Lilly Data on File.,Tesfaye S,Wilhelm S et al(submitted),度洛西汀,普瑞巴林,初始治疗期（周）,LS均值（95%CI）BPI平均疼痛
23、评分,联合治疗 vs.单药治疗主要评价指标:BPI-MSF,简明疼痛调查随着时间的的24小时平均疼痛评分强化治疗,Lilly Data on File.,Tesfaye S,Wilhelm S et al(submitted),联合治疗,单药治疗,强化治疗期（周）,LS均值（95%CI）BPI平均疼痛评分,如果每一个治疗都无效，还有 哪些方法？,脊髓刺激,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,background pain,peak pain,off,off,on,on,VAS Score,p0.01,p0.01,使用脊髓电刺激，随访三年患者,Tesfaye S,e
24、t al.Lancet.1996;348:1696-701,焦虑抑郁愤怒恐惧丧失自信,心理因素,痛性DPN的疗效受到多种因素影响,CVA=脑血管意外;IHD=缺血性心脏疾病;PVD=周围血管病变.,对治疗缺乏疗效 为什么?,失业婚姻不和谐孤立丧失社会地位,焦虑抑郁愤怒恐惧丧失自信,社会因素,心理因素,CVA=脑血管意外;IHD=缺血性心脏疾病;PVD=周围血管病变.,痛性DPN的疗效受到多种因素影响,失业婚姻不和谐孤立丧失社会地位,焦虑抑郁愤怒恐惧丧失自信,血管病变PVD/IHD/CVA,视力丧失,肥胖,肾脏病变,自主神经病变,溃疡,走路不稳和跌倒,社会因素,心理因素,CVA=脑血管意外;IH
25、D=缺血性心脏疾病;PVD=周围血管病变.,痛性DPN的疗效受到多种因素影响,多学科治疗组 医生,护士,理疗师,疼痛专家,心理学家,咨询行为治疗,血糖控制生活方式改变,神经调节,互补治疗,药物疗法,物理疗法辅助设备,是否该对目前的临床实践进行重新评价?,总结(1),在糖尿病的治疗中应该考虑糖尿病神经病变或痛性神经病变；DPN发病机制中包含血管因素；中枢性机制在慢性和持续性疼痛起着重要的作用，但是疼痛也影响认识功能、环境和情绪；中枢神经影像学检查加深了我们对糖尿病痛性神经病变的了解。,总结(2),控制血糖能够阻止1型糖尿病导致的神经病变的发生,但是对于2型糖尿病无此作用，尽管需要做更多的研究来证实。大量的证据中静脉使用-硫辛酸是唯一改善神经病变的药物；症状的治疗必须依据每个患者的症状来调整方案，应考虑联合治疗包括失眠、焦虑和抑郁；为了减少不良事件发生的频率，治疗的剂量必须仔细地达到有效剂量。,谢 谢,
