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1、自膜磷脂生成的活性物质及其作用以及NSAIDs作用环节,COX-1COX-2,NSAIDs,收缩子宫,血栓素,环内过氧化物,白三烯,环氧酶,花生四烯酸(AA),膜磷脂,血栓素,前列腺素合成过程,环氧化酶的生理学和病理学意义以及药物分类,IC50cox-2 IC50cox-1,选择性：相对的不可逆性抑制：阿司匹林 可逆性抑制：其他NSAIDs 不良反应 COX-1:较多 COX-2:较少。但罗非昔布因有可能增加心血管疾病的发生率而全球撤回。镇痛作用部位：外周为主要。也存在中枢直接作用,解热作用,COX,解热镇痛抗炎药对内热原引起的发热有解热作用，对直接注射PG引起的或调定点正常的发热无效，对正常
2、者体温无影响,体温调定点,PLA2,某些疾病（感染、组织炎症、器官移植、肿瘤）,内热原增加（IL-1/6、TNF、IFN等细胞因子）,PG（PGE2）合成增多,花生四烯酸 膜磷脂,CNS下丘脑体温调节中枢,发热,cAMP,镇痛作用,组织损伤、炎症等化学致痛物质 PG s 花生四烯酸 膜磷酯（组胺、缓激肽等）痛觉感受器（神经末梢）疼痛,COX,作用部位：主要在外周组织起作用，但不排除中枢作用特点：强度比吗啡弱；对慢性钝痛有很好疗效，对各种创伤剧痛、内脏绞痛无效；无欣快感，无成瘾性，无呼吸抑制,PLA2,解热镇痛药,抗炎作用,炎症过程：急性炎症期早期局部血管扩张，毛细血管通透性增强。其后出现白细胞
3、向炎症区域游走、聚集。晚期炎症组织增生。抗炎作用：PGs是参与炎症反应的重要活性物质，ng水平即可引起炎症反应。NSAIDs抑制炎症局部的PGs合成，减轻或消除炎症反应，只是对症治疗。抑制某些细胞黏附分子活性表达。NSAIDs的治疗作用强度与其抑制COX的强度正相关。但也有例外，如吲哚美辛的抗炎能力就明显高于其抑制COX的能力，提示其抗炎机制可能除了抑制PGs合成外，尚有其他机制。,抗炎作用,炎症组织 PGs 花生四烯酸 膜磷酯 炎症早期反应,COX,PLA2,1.PGs是参与炎症反应的重要活性物质，NSAIDs抑制炎症局部的PGs 合成，减轻或消除炎症反应2.抑制某些细胞黏附分子活性表达,致
4、炎物质（组胺/缓激肽/5-HT/LTs等）,NSAIDs,水杨酸类 阿司匹林苯胺类 对乙酰氨基酚吲哚乙酸类 吲哚美辛、舒林酸芳基烷酸类 布洛芬、萘普生邻氨基苯甲酸类 双氯芬酸烯醇酸类 吡罗昔康，美洛昔康吡唑酮类 保泰松烷酮类 萘丁美酮二芳基吡唑类 塞来昔布磺酰苯胺类 尼美舒利,非选择性COX抑制药和选择性COX-2抑制药,概述,治疗作用不良反应,水杨酸类（salicylates）,水杨酸钠，刺激性大，仅外用，抗真菌及溶解角质,阿司匹林，最常用,阿司匹林aspirin（乙酰水杨酸acetylsalicylic acid）,吸收 口服迅速吸收，并迅速被酯酶水解分布 以水杨酸盐形式分布全身组织，包括
5、关节、脑脊液。血浆蛋白结合率高消除 氧化结合肾排泄，尿液pH影响排泄小剂量（1g/日）,一级动力学消除,t1/2=23h大剂量（1g/日）,零级动力学消除,t1/2=1530h,体内过程,1.解热、镇痛常用剂量（0.30.6g/日）适用于多种原因引起的发热、轻中度疼痛如头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛、痛经等。解热作用与氯丙嗪不同,镇痛作用与镇痛药不同。2.抗炎、抗风湿作用用最大耐受量（46g/d）适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎的治疗，急性风湿热的诊断。3.抗血栓形成作用（小剂量抑制血小板聚集）小剂量（40325 mg/日）,适用于防治动脉粥样硬化、心梗、脑血栓形成及手术后的血栓形成。较
6、大剂量可抑制血管PGI2合成。4.其他：抗白内障；抗老年性痴呆；防止妊娠高血压等。,药理作用及临床应用,-,花生四烯酸,阿司匹林,血小板,花生四烯酸,血管内膜,COX-1,COX-1,PGH2,PGH2,TXA2合成酶,PGI2合成酶,TXA2,PGI2,血小板聚集,血栓形成,-,不良反应1、胃肠道反应临床表现：恶心、呕吐；较大剂量长期大量服用，可致为粘膜损伤，胃出血。胃粘膜损伤机制：直接损伤：水杨酸刺激。COX1能促胃粘膜细胞分泌胃粘膜本身所需的PG，如PGE2。禁忌症：胃溃疡、胃出血禁用措施：饭后服；服肠溶片；合用抗酸药。,2、凝血障碍小剂量抑制血小板聚集，延长出血时间，如果不是用于治疗方
7、面，则成了副作用。大剂量长期应用，可抑制肝脏合成凝血酶原，使凝血酶原时间延长，需补充维生素K。禁忌症：出血倾向者、术前、产妇临产前。3、水杨酸反应中毒症状：大剂量（5g/日）以上可出现恶心、呕吐、眩晕、头痛、耳鸣、听力下降。处理措施：停药，碱化尿液。,自膜磷脂生成的活性物质及其作用以及NSAIDs作用环节,COX-1COX-2,NSAIDs,收缩子宫,血栓素,环内过氧化物,白三烯,4、过敏反应少数可出现荨麻疹、血管神经性水肿等皮肤粘膜过敏反应。“阿斯匹林哮喘”：白三烯生成增多。处理：肾上腺素不是理想的药物，需停药，给氧，适量氨茶碱和地塞米松。5、瑞夷（Reys）综合征（急性肝脂肪变性-脑病综合
8、征）病毒性感染伴有发热的儿童及青年，有少数用阿斯匹林后出血严重肝坏死、死亡。发生率低。6、对肾脏的影响：见于少数老年人或心、肝、肾功能不良者，出现水肿、多尿。7、其他（呼吸系统、心血管系统）禁忌症：胃溃疡、严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏、鼻息肉、慢性荨麻疹等,水杨酸盐血药浓度与药效及并发症的关系,药物的相互作用,竞争结合血浆蛋白：阿斯匹林血浆蛋白结合率8090与抗凝药双香豆素合用时，易出血置换口服降糖药，可致低血糖反应置换肾上腺皮质激素，可诱发溃疡加重竞争肾小管分泌：妨碍抗癌药甲氨蝶呤从肾小管分泌而增加毒性与速尿合用，因竞争肾小管分泌系统而水杨酸排泄减慢，造成蓄积中毒；需碱化尿液、补
9、液,苯胺类,对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛paracetamol）常用的非处方药，治疗剂量下安全可靠。非那西丁（phenacetin），毒性大，不单用，但退热效果是已知最强的。体内过程 对乙酰氨基酚是非那西丁的活性代谢产物，两者的药理活性相同，不良反应不全相同，对乙酰氨基酚的毒性显著低于非那西丁,对氨基乙醚,羟化代谢物,毒性反应,2030,7080,60,35,5,高铁血红蛋白血症溶血性贫血,羟化酶,对乙酰氨基酚药理作用：解热镇痛作用强，但抗炎抗风湿作用弱。机制：对中枢的COX抑制强；对外周，尤其是对炎症组织COX抑制作用弱。临床应用：主要用于发热、头痛、神经痛等，与阿斯匹
10、林相当，尤适于不能耐受阿司匹林者。不良反应：轻，但长期应用可致肝损害，并有依赖性。过量中毒（1015g以上）可引起急性中毒性肝坏死。服用非那西丁过量可产生高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。,其他解热镇痛抗炎药,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）药理作用 显著的抗炎、解热和镇痛作用，抗炎作用比阿司匹林强1040倍。临床应用因不良反应发生率高且重，主要用于其他药物不能耐受或无效的风湿、类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，不易控制的发烧特别是癌症发烧。不良反应常用量不良反应发生率达3050，胃肠道、造血系统、CNS反应，过敏反应。同类药舒林酸：为前药，适应证同吲哚美辛，胃肠道反应及肾脏毒性较低。,苯
11、丙酸衍生物口服吸收快而完全，缓慢进入滑膜腔保持高浓度。短效，常用控释剂。非选择性COX抑制剂，较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用，疗效近似阿司匹林。主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎等，也用于解热镇痛。长期应用病人耐受性较好，胃肠反应比阿司匹林少见。同类药萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬等,布洛芬 ibuprofen,双氯酚酸(diclofenac),抑制环氧合酶的活性较吲哚美辛、萘普生等强，药理作用比阿司匹林强2650倍。可在关节滑液中蓄积。主要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等。不良反应较为严重，发生率高达20%，2%因不能耐受而停药。,吡罗昔康（piroxic
12、am；炎痛喜康）美洛昔康（meloxicam）,稀醇酸类衍生物抑制COX作用较强，半衰期长，日服一次。主要用于风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎，疗效与阿斯匹林、吲哚美辛相同而不良反应少。美洛昔康对COX-2的抑制作用比COX-1强10倍，胃肠反应较少。,选择性环氧酶-2抑制药,药物 塞来昔布（celecoxib）罗非昔布（rofenxib）尼美舒利（nimesulide）相对选择性抑制环氧酶-2活性，副作用少，抗炎作用强。主要用于风湿性、类风湿性关节炎及其他炎症，也用于慢性钝痛。不良反应轻：胃肠反应小、出血少。,2004年9月30日,美国默克公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物“万络”（
13、罗非昔布）实施全球召回。,在一项临床试验中连续应用18个月时观察到心脑血管事件发生率明显高于对照组,选择性COX-2抑制剂和心血管事件的相关性,非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价越来越引起重视，现在研究发现NSAIDs特别是选择性COX-2抑制剂可能增加心血管事件（血栓事件、充血性心力衰竭、高血压、心肌梗死、严重的冠心病）的发病率。美FDA要求21种NSAIDs的药品说明书应提示这类风险（不包括阿司匹林和对乙酰氨基酚）,解热作用比较,解热镇痛药与镇痛药镇痛作用比较,肿瘤坏死因子抑制剂,肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor-,TNF-）与自身免疫性疾病发病上市的制剂作用环节临床应用评价,
