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1、目的要求,1、掌握缺血再灌注损伤的概念和发生机制。2、熟悉缺血再灌注损伤的原因、影响因素和 机体的功能、代谢变化。3、了解缺血再灌注损伤的防治原则。,内 容 概念 原因和影响因素 发生机制 重要脏器的缺血再灌注损伤 防治的病理生理学基础,缺血再灌注损伤：在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称为缺血-再灌注损伤。,一、概念,氧反常、钙反常、PH反常,内 容 概念 原因和影响因素 发生机制 重要脏器的缺血再灌注损伤 防治的病理生理学基础,原因 1、组织器官缺血后恢复血液供应；2、一些新的技术（搭桥、溶栓）的应用；3、心脏外科体外循环后重新恢复血液供应;4、其它，如断肢再植、器官移
2、植。,二、原因和影响因素,影响因素,1、缺血的时间 2、缺血程度 3、对氧的需求程度 4、再灌注条件及再灌成分,内 容 概念 原因和影响因素 发生机制 重要脏器的缺血再灌注损伤 防治的病理生理学基础,三、发生机制,（一）、自由基的作用（二）、钙超载（三）、微血管损伤和白细胞的作用（四）、能量代谢障碍,三、发生机制,（一）、自由基的作用,自由基的概念与类型氧自由基的生成与清除细胞内氧自由基生成增多的机制再灌注时自由基的损伤作用,自由基的概念与类型自由基(free radical,FR)-是指外层轨道上有未配对电子的原子、原子团或分子的总称。,单线态氧-氧分子两个外层电子自旋方向相同，1O2 分布
3、在两个外层轨道上。如果其中 一个电子自旋方向改变（反向），则在紫外光谱上呈一条单线。,活性氧-指化学性质较基态氧活泼的含氧物质，包括氧自由基和非自由基的含氧物质，如过氧化氢。,一氧化氮：NO是精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）的催化下产生的，缺血再灌注损伤时，白细胞被激活后NOS的活性增强，可大量产生NO。脂性自由基：是氧自由基与多聚不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物。如烷自由基(L)、烷氧基(LO)、烷过氧基(LOO)等。,氧自由基：氧自由基包括超氧阴离子(O2)、羟自由基(OH)及单线态氧(1O2)。其中超氧阴离子(O2)最为重要，是其它氧自由基产生的基础。,氧自由基的生成与清除,生成,氧自
4、由基的生成与清除,低分子清除剂：还原型谷胱苷肽(GSH)、还原型辅酶(NADPH)、VitE、VitA、VitC、半胱氨酸、谷胱苷肽等 酶清除剂：过氧化氢酶(CAT)、过氧化物酶、超氧化物歧化酶(SOD)等,缺血-再灌注时，清除剂的浓度及活性下降，氧自由基产生过量，致使组织细胞严重损伤。,清除,再灌注时自由基生成增多的机制：,通过cap内皮细胞内黄嘌呤氧化酶(XO)途径产生,内皮细胞中的黄嘌呤酶,黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)：10%,黄嘌呤脱氢酶(xanthine ehydrogenase,XD)：90%,黄嘌呤氧化酶在氧自由基生成增多中的作用,缺氧：使次黄嘌呤堆积,
5、再灌注：,钙超载使XD转变为XO，进而在生成黄嘌呤时产生O-2 恢复氧供，提供生成O-2的氧,(次黄嘌呤),(黄嘌呤),通过cap内皮细胞内黄嘌呤氧化酶(XO)途径产生 次黄嘌呤+O2 黄嘌呤+O.2+H2O2 XO 黄嘌呤+O2 尿 酸+O.2+H2O2,再灌注时自由基生成增多的机制：,中性粒细胞激活产生自由基 NADPH、NADH氧化酶，趋化、激活呼吸爆发 线粒体：心肌再灌后氧自由基的主要来源 细胞内Ca2+单电子还原，4价还原 儿茶酚胺的自身氧化 如肾上腺素代谢生成肾上腺素红时产生O2,自由基的损伤作用,1、膜脂质过氧化增强，损伤生物膜,破坏膜的正常结构及功能 促进FR及其它生物活性物生
6、成 减少ATP生成,生物膜的过氧化损伤,2、蛋白质结构改变，功能受抑3、核酸破坏，染色体畸变4、诱导细胞凋亡,自由基的损伤作用,1、膜脂质过氧化增强，损伤生物膜,三、发生机制,（一）、自由基的作用（二）、钙超载（三）、微血管损伤和白细胞的作用（四）、能量代谢障碍,(二)、钙超载（Calcium overload）,三、发生机制,钙超载的概念钙跨膜转运机制钙超载发生的机制钙超载的损伤作用,钙超载：是各种原因引起的细胞内钙含量异常增多，并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象。,钙超载的概念,钙跨膜转运机制,(1)钙泵(calcium pump):“耗能”(2)细胞膜钠-钙交换（Na+-Ca2+ex
7、change）,交换机制：顺着某些离子的浓度梯度弥散。,影响因素：,跨膜钠浓度梯度 细胞内的氢浓度,(3)钙通道（calcium channels）,Ca2+,3Na+,交换蛋白,Ca2+,IP3R,RYR,Ca2+,肌 浆 网,K+,Na+,K+,Na+,Ca2+,钙泵,钙泵,Ca2+,actin,myosin,横管,2 K+,3Na+,钠 泵,VDC,ROC,正常钙稳态调节,钙超载发生的机制,细胞内Ca2+稳态调节的破坏是根本原因,1、Na+/Ca2+交换异常,细胞内高Na+细胞内高H+PKC的活化,原因：Na+/Ca2+交换蛋白被激活,钙超载发生的机制,细胞内Ca2+稳态调节的破坏是根本
8、原因,1、Na+/Ca2+交换异常,2、生物膜功能结构的变化,细胞膜 线粒体及肌浆网膜,后果：Ca2+泵功能障碍、膜通透性，Ca2+顺浓度差流动,钙超载发生的机制,细胞内Ca2+稳态调节的破坏是根本原因,1、Na+/Ca2+交换异常,2、生物膜功能结构的变化,3、儿茶酚胺增多,缺血再灌注时钙超载的机制,钙超载的细胞损伤作用,1、线粒体功能障碍,线粒体摄取钙消耗大量ATP 磷酸钙沉积，使ATP产生,钙超载的细胞损伤作用,1、线粒体功能障碍,细胞结构破坏，死亡,2、钙依赖性的降解酶的激活：如磷脂酶,钙超载的细胞损伤作用,1、线粒体功能障碍,2、钙依赖性的降解酶的激活,3、促进活性氧的生成,XO增多
9、 PLA2激活AA生成H2O2、OH,钙超载的细胞损伤作用,1、线粒体功能障碍,2、钙依赖性的降解酶的激活,3、促进活性氧的生成,引起心律失常使肌原纤维过度收缩,4、对心肌细胞：,钙超载的细胞损伤作用,1、线粒体功能障碍,2、钙依赖性的降解酶的激活,3、促进活性氧的生成,4、对心肌细胞,钙超载是细胞发生不可逆性结构破坏、死亡的直接原因,三、发生机制,（一）、自由基的作用（二）、钙超载（三）、微血管损伤和白细胞的作用（四）、能量代谢障碍,促炎细胞因子增多-TNF,IL-1,IL-8,LTs,TXA2,PAF等 细胞粘附分子增多-选择素:P-,E-,L-selectin 整合素:Mac-1,LFA
10、-1,VLA-4 Ig超家族:ICAM-1,VCAM-1,（三）、微血管损伤和白细胞的作用,三、发生机制,1、缺血再灌注导致局部组织白细胞聚集,（三）、微血管损伤和白细胞的作用,三、发生机制,1、缺血再灌注导致局部组织白细胞聚集,2、白细胞在缺血再灌注损伤中的作用,机械的阻塞作用-无复流现象 白细胞对组织的损伤作用-活性氧，水解酶 释放炎症介质增加血管壁通透性,（三）、微血管损伤和白细胞的作用,三、发生机制,1、缺血再灌注导致局部组织白细胞聚集,2、白细胞在缺血再灌注损伤中的作用,3、微血管损伤：,无复流现象,无复流现象(no-reflow phenomenon),微血管血液流变学改变：细胞间
11、粘附，堵塞 微血管血管口径变小：内皮细胞肿胀 微血管通透性增高：致局部水肿,三、发生机制,（一）、自由基的作用（二）、钙超载（三）、微血管损伤和白细胞的作用（四）、能量代谢障碍,三、发生机制,（四）、能量代谢障碍,1、氧化磷酸化脱偶联2、高能磷酸化合物缺乏,线粒体的膜脂质过氧化，对氧利用 ATP前体物质在再灌时被冲刷而,三、发生机制,（一）、自由基的作用（二）、钙超载（三）、微血管损伤和白细胞的作用（四）、能量代谢障碍,内 容 概念 原因和影响因素 发生机制 重要脏器的缺血再灌注损伤 防治的病理生理学基础,（一）心脏,四、重要脏器的缺血再灌注损伤,1、心功能的变化,（1）再灌注性心律失常（室性
12、）特点：,心脏,形式上：室性心律失常为主 发生率上：远远高于缺血VA 其发生率受缺血状态影响,1、心功能的变化,（2）心肌收缩功能 心肌顿抑（myocardial stunning）,心脏,指心肌短时间缺血后未发生坏死，但在再灌注后出现的收缩功能延迟恢复的现象。,（1）再灌注性心律失常（室性）,1、心功能的变化,心脏,2、心肌能量代谢的变化,ATP合成的前身物质减少 缺血心肌对氧的利用障碍,1、心功能的变化,2、心肌能量代谢的变化,3、心肌超微结构变化,质膜破坏，肌原纤维破坏，线粒体损伤,（一）心脏,四、重要脏器的缺血再灌注损伤,（二）脑,（一）心脏,四、重要脏器的缺血再灌注损伤,（二）脑,（
13、三）小肠,（一）心脏,四、重要脏器的缺血再灌注损伤,（二）脑,（三）小肠,（四）其他器官,内 容 概念 原因和影响因素 发生机制 重要脏器的缺血再灌注损伤 防治的病理生理学基础,缩短缺血时间，尽早恢复血流 采用低压、低温再灌注 改善缺血组织的代谢：ATP、细胞色素C 清除自由基：清除剂，如SOD、DMSO 减轻钙超载：山莨菪碱（Na+/Ca2+）减轻炎症：膜稳定剂 增强细胞对缺血的耐受性反应：预处理,五、缺血再灌注损伤的防治原则,1.病理生理学 王迪浔 金惠铭主编.北京：人民卫生出版社出版.2.高级病理生理学研究生教学参考科学出版社 1998年 杨惠玲,等主编 3.病理生理学第一版,七年制规划教材陈主初主编,人民卫生出版社,2001年 4.细胞分子病理生理学 金惠铭等 主编 云南科技出版社 1997年 5.Contemporary pathophysiology Shanhai medical university press 19986.Pathophysiology of Disease:An Induction to Clinical Medicine 3rd 人民卫生出版社 2000年,参考文献,思考题,1、什么叫缺血再灌注损伤？2、氧自由基生成的机制是什么？3、钙超载的概念及发生机制。4、何为无复流现象？,
