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1、主要内容,目前市场化的细胞因子及可治疗的疾病细胞因子以后的发展方向,目前市场化的细胞因子,干扰素（IFN）系列,白细胞介素(IL)系列,集落刺激因子(CSF)系列,肿瘤坏死因子（TNF）系列,干扰素(IFN)系列,干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质（主要是糖蛋白），是一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因子。,干扰素的分类,根据干扰素蛋白质的氨基酸结构、抗原性和细胞来源，可将其分为：IFN-、IFN-、IFN-。IFN-属于IFN-家族，其结构和大小与其它IFN-稍有差异，但抗原性有较大的不同。,干扰素（IFN）系列,干扰素的功能,1.抑制病毒繁殖2.抑制细胞分裂和生长，抗肿瘤3.免疫调节活性
2、,目前已批准生产的品种有IFN1b，2a，2b，四种。其中IFN1b系我国首创的一种新型重组干扰素。重组人干扰素可用于治疗某些病毒性疾病，如急慢性病毒性肝炎、带状疱疹、尖锐湿疣。也可以用于治疗某些肿瘤，如毛细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、恶性黑色素瘤、肾细胞癌、喉乳头状瘤、卡波氏肉瘤、卵巢癌、基底细胞癌、表面膀胱癌等。,干扰素（IFN）系列,目前治疗慢性肝炎的首选药物治疗肿瘤较理想的药物rHuIFN-美国批准治疗慢性淋巴肉芽肿 中国批准治疗类风湿性关节炎外用剂型的OTC化辅助治疗型糖尿病（初期）对严重急性呼吸道综合症可能有效,白细胞介素(IL)系列,由各种白细
3、胞产生的，介导细胞之间相互作用的细胞因子。主要由激活的淋巴细胞分泌。,白细胞介素的定义,白细胞介素的生理功能,1.参与免疫应答与免疫调节2.刺激造血细胞发育、分化和参与损伤组织的修复3.参与神经-内分泌系统和免疫系统间的信号传递4.参与细胞凋亡和抗肿瘤5.参与炎症和免疫病理性损伤,目前已发现30余种。目前国内外上市主要有IL2和 IL-11两种，国内 IL3、IL4、IL6正在加紧研制。,白细胞介素(IL)系列,重组人白介素-2（rhIL-2）主治疾病,1）抗病毒感染 乙肝2）抗细菌感染 分支杆菌引起的慢性感 染：麻风病、肺结核胞内寄生菌感染性疾病、白色念球菌感染 3）抗寄生虫感染 治疗疟疾4
4、）艾滋病的治疗,5）肿瘤治疗 肾细胞癌、黑色素癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、肺癌、恶性肿瘤、癌性胸腹水6）抗血压作用7）免疫佐剂,rhIL-11主要治疗的疾病,1）实体瘤、非髓性白血病化疗后、度血小板减少症的治疗2）骨髓造血功能障碍性血小板减少症的治疗，可缩短血小板减少的持续时间3）类风湿性关节炎,另，资料显示，美国正在临床试验Crohns病、癌症的支持治疗、牛皮癣等新适应症，该产品应该还有很大的发展空间。,白细胞介素(IL)系列,但是，白介素2的体内半衰期极短，有研究认为其体内半衰期仅为20分钟，因此，目前应用多主张大剂量连续输注，增加了费用并导致使用的不便。而且大剂量使用白介素
5、2还有诸如发热，水肿，骨髓抑制等副作用。其他白介素的使用则远不如白介素2广泛，临床报道的仅有白介素3用于治疗血液系统疾病，白细胞介素5用于治疗寄生虫感染，白细胞介素12用于纠正艾滋病后者的TH1细胞进行性减少，白介素4和白介素13可诱导B细胞发生免疫球蛋白重链的类别而分泌Ig，因此抑制这两种因子的活性可预防I型超敏反应的发生，抑制白介素6活性，可治疗某些自身免疫病如慢性肾小球肾炎，银屑病等。,集落刺激因子(CSF)系列,用集落培养方法发现的造血细胞生长因子不同的CSF刺激生成由不同细胞系组成的细胞集落是癌症化疗、放疗和骨髓移植后的重要辅助治疗药物。,集落刺激因子对效应细胞的作用,维持细胞存活和
6、细胞膜的完整刺激造血细胞增殖引导造血细胞分化定型刺激终末细胞的功能活性,有关集落刺激因子的临床应用，目前以粒细胞集落刺激因子和促红细胞生成素的报道最多，常用于各种原因的血细胞减少症，如再生障碍性贫血等，肿瘤放化疗的辅助治疗等。促红细胞生成素由于其可增加红细胞的携氧能力，增加体力，已成为一个新的兴奋剂，在体育竞赛中使用，因此对促红细胞生成素的监测已成为反兴奋剂的新课题。,集落刺激因子(CSF)系列,重组人集落刺激因子,癌症化疗等原因导致中性粒细胞减少症 促进骨髓移植后的中性粒细胞数升高 骨髓发育不良综合征引起的中性粒细减少症再生障碍性贫血引起的中性粒细胞减少症先天性特发性中性粒细胞减少症骨髓增生
7、异常综合征伴中性粒细胞减少症周期性中性粒细胞减少症,主治疾病,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM CSF）,预防或治疗肿瘤或化疗后引起的白细胞减少症。治疗骨髓造血障碍及骨髓增生异常综合症预防白细胞减少可能潜在的感染并发症使感染引起的中性粒细胞的减少的恢复加快,促红细胞生成素（EPO）,临床应用1）治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血2）治疗HIV感染患者3）结缔组织病贫血4）癌性贫血5）早产婴儿的应用6）骨髓增生性异常综合征贫血,肿瘤坏死因子（TNF）系列,由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白。TNF-主要由单核巨噬细胞分泌；TNF-主要由活化的T淋巴细胞分泌，两者有相似致热性。,TNF的生物学活性,1.抗
8、肿瘤活性2.免疫调节作用3.炎症活性4.促凝血活性5.抗病毒、抗细菌、抗真菌作用6.热原质作用7.参与骨质吸收,TNF与临床,1.用于临床诊断活动期肿瘤患者血清中TNF水平高，而非活动期则低2.用于评价预后患者血中的TNF水平与某些疾病的死亡率呈正相关。,3.检测肾移植排斥反应肾移植出现排斥反应时血清中TNF增高，因而检测患者血中的TNF水平有助于监测肾移植排斥反应。4.用于临床治疗肿瘤rhTNF-临床上主要用于治疗肿瘤，如乳腺癌、肺癌、结肠癌及黑色素瘤等。,国内外rhTNF均处于临床试验阶段。抗肿瘤治疗。单独用药也与化疗联合用药。与其他细胞因子联用，如与IFN-或IL-2联用治疗卵巢癌、肝癌
9、等实体瘤。,肿瘤坏死因子（TNF）系列,发 展 前 景,基因工程重组细胞因子类药物具有市场扩容快、潜力大的优势，今后研究开发的重点为新型疫苗和抗体、组织与细胞治疗剂以及其他药物。其中，细胞治疗剂或组织治疗剂是令人瞩目的一类生物技术药物，已有4种这类产品获得批准，还有16种正在临床试验中。在研究开发的品种中，以疫苗为最多，达98种；其中61种用于防治肿瘤，6种用于呼吸道疾病，4种用于艾滋病。单抗品种也较多，临床研究的有59种；其中31种用于治疗肿瘤，另一些用于器官移植、呼吸道疾病、皮肤病、神经紊乱和自身免疫性疾病等。,一、是重组疫苗及酶诊断试剂和多肽类药物。,二、是重组靶向药物，以开发肿瘤药物为
10、重点。目前肿瘤治疗药物的问题是，在杀死癌细胞的同时也杀死正常细胞。导向治疗可利用抗体寻找靶标，将药物准确引入病灶，而不伤及其他组织和细胞。,三、是重组人源化的单克隆抗体。抗体可以对抗各种病原体，也可作为导向器，但目前的单克隆抗体多为鼠源抗体，注入人体后会产生针对该抗体的抗体，即抗抗体，或激发免疫反应。目前国外已着手研究噬菌体抗体技术、嵌合抗体技术和重组抗体技术，以解决人源化抗体的问题。,四、是血液替代品。血液制品是采用大批混合的人体血浆制成的。人血易被各种病原体污染，因此运用重组基因工程开发血液替代品已开始引人注目，例如重组基因工程血清白蛋白等。,五、是由蛋白质组学、基因组学推进的重组新药。蛋白质组学着重探索蛋白质在质量、功能、相互作用及关联网络系统等方面的整体性、时控性和调控性，据此揭示身体的生理及病理过程，因而能为发现和研制重组新药提供强有力的知识基础。,
