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1、激素,激 素：为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质。具有作用强大、活性高、用量小，具有广泛的生理调节作用。调节机体的主要物质代谢；调控机体器官的发育和功能；参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡；,关于激素,肾上腺皮质激素类药物,肾上腺皮质激素类药物是指具有肾上腺皮质激素相似或相同生物活性的具有甾体母核的生物活性药物。在临床上有广泛的用途，有时甚至是挽救濒危患者生命的重要手段，但也有许多不良反应，使用时应谨慎。,教学基本要求,掌握：糖皮质激素类药物的药理作用及作用机制、临床应用、不良反应及应用注意事项。熟悉：肾上腺素皮质激素的分类、体内过程。了解：皮质激素的构效关系和作用原理。,第一节 糖皮
2、质激素,肾上腺组织,肾上腺组织,第一节 糖皮质激素,【构效关系】1)共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的双键，C17的 羟基；盐皮质素C17位上无羟基；2)C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；C1-2为双键时，抗炎及对糖代作用强；C9引入F，C6引入-CH3，抗炎强，H2O，Nacl代谢弱。由此获得了多种新型药物。,1、天然类：氢化可的松 hydrocortisone 可 的 松 cortison 2、人工合成类：氧化可的松衍生物。,分 类,结构,二、作 用 机 制：GCS+GR(胞质中)复合体胞核改变功能蛋白合成效应,锌指,可分为三个功能区：1、配体结合区：有与GCS结合位
3、点；2、DNA结合区：有二个“锌指”的特殊结合位点；3、TauI()结合区：与转录调节和核移位有关。调节基因转录GR在核内以二聚体形式存在与糖皮质激素反应成分的特异DNA序列结合诱导或抑制基因转录影响mRNA及功能蛋白的合成。,糖皮质激素基本作用模式,第一节 糖皮质激素,第一节 糖皮质激素,【体内过程】80%与皮质激素转运球蛋白结合，10%与白蛋白结合。雌激素 肝、肾功能时、游离，易致不良反应。肝代谢、肾排泄 可的松和泼尼松需在肝内转化为氢-考和泼尼松龙后 才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后的如氢-考 或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大GCS用量。,第一节 糖皮质激素,调节作用方式：直接调
4、节功能蛋白表达：如脂皮素-1，细胞因子，NO、环氧酶-2 允许作用：除自身调节外，同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚，AT 快速作用：如GCS对ACTH的负反馈，对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。,根据半衰期长短可以分四类：,第一节 糖皮质激素,【生理作用】1.糖代：加速糖原异生 降低外周组织对G、S的摄取和利用 2.蛋代：促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 抑制合成 影响生长发育、伤口愈合,负氮平衡,血糖,第一节 糖皮质激素,3.脂代：促进分解，抑制合成 血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加 脂肪重新分布。4.水、盐代谢：长期大量用可致水钠潴留 抗VD的作用，降低钙的
5、吸收，促进排泄 导致低钙、低磷、脱钙。,第一节 糖皮质激素,【药理作用】1.抗炎作用：非特异性，强，各种原因所致类症反应均有效。1)早期：抑制渗出，缓解症状，改善全身状况。2)后期：抑制毛细管和成纤维C增生。延缓肉茅组织的形成，减轻后遗症。抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。,第一节 糖皮质激素,机理：抑制炎症细胞功能：抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走 抑制炎症相关细胞因子(TNE)表达及生物效应；抑制粘附分子及某些趋化因子的表达抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集；促进炎症细胞的凋亡,第一节 糖皮质激素,2)抑制炎症介质合成和释放：诱导产生脂皮素(为抑制性蛋白)抑制磷酯酶A2活性 花生四烯
6、酸生成PG、白三烯类炎性介质合成 同时还可抑制磷酯酶A2、环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达 相关介质的产生。3)抑制炎症效应：稳定溶酶体膜释放；血管对儿茶酚的敏感性张力通透性；抑制NOS活性，NO生成；,炎症过程与GCS抗炎作用环节：,病因：物理、化学、生物、免疫,细胞因子,炎症介质,病理：毛细血管扩张、白细胞润和吞噬症状：红、肿、热、痛（炎症急性期）,细胞因子,炎症介质,病理：毛细血管增生、纤维化和肉芽组织形成症状：组织粘连、瘢痕形成 炎症后遗症（炎症后期）,GCS,GCS,炎症介质：细胞活化,血管扩张,渗出 急性炎症 白三稀（LT)前列腺素（PG)缓激肽 血小板活化因子（PAF)NO,细胞
7、因子：决定炎症性质与持续时间 慢性炎症 白介素1（IL-1)肿瘤坏死因子（TNF-)巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)IL-3,4,5,6,8,第一节 糖皮质激素,作用复杂，认为与以下因素有关：1)血管通透性；2)稳定溶酶体膜；3)炎症过程中的酶系统；4)N、单核C、巨噬C的聚集；5)磷酯酶A2的活性；6)阻塞膜孔；7)DNA合成；8)细胞因子的产生与释放；9)诱导ACE降解缓激肽；10)NOS活性，NO生成；,第一节 糖皮质激素,2.抗免疫作用：作用于免疫过程中多个环节小剂量抑制细胞免疫大剂量干扰体液免疫 特点：抑制巨噬细胞处理，吞噬抗原 抑制免疫母细胞的增殖和分裂；抑制B细胞转化为浆细胞
8、破坏参与免疫反应的淋巴细胞，并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC,免疫反应的基本过程和药物作用环节,第一节 糖皮质激素,3.抗休克抗毒作用：为炎症的一种全身性表现。机理：心血管对儿茶酚的敏感性 心肌收缩力 血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环 稳定溶酶体膜，心肌抑制因子的形成。机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素 内毒素对机体的损害。,第一节 糖皮质激素,4.其他功能系统的作用 血液系统 RBC Hb pt 纤维蛋白原的浓度 N(但功能)L、M、E 心血管系统 儿茶酚、AT敏感性 AS 神经系统 兴奋性：焦虑、抑郁、躁狂 致癫痫阈值，诱导发作,第一节 糖皮质激素,消化系统 胃酸、胃蛋白酶
9、分泌 诱发或加重溃疡 骨骼、肌肉系统 抑制成骨细胞，破骨细胞数量、且功能；Ca2+的吸收，抑制蛋白质合成，促进分解。生长发育 生长迟缓等,第一节 糖皮质激素,【临床应用】1.替代疗法：垂体功能减退，肾上腺次全术后等。肾上腺皮质功能不全。2.严重急性感染：伴有明显毒血症状者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重症伤寒，败血症等。先用足量有效的抗菌药，后用激素。带状疱疹等一般病毒感染不用。但对严重肝炎、乙脑、流行性腮腺炎、麻疹，为了缓解症状，可考虑应用。,第一节 糖皮质激素,3.防止某些炎症的后遗症：结脑、脑炎、心包炎、风湿性办膜病、睾丸炎，损伤性关节炎，烧伤后瘢痕挛缩，各种非特异性眼炎等，可局部用药。4
10、.自身免疫性疾病，器官移植排斥反应和过敏性疾病：1)自身免疫性疾病 只缓解 症状，采取综合疗法。2)器官移植排斥反应 3)过敏性疾病 一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。,第一节 糖皮质激素,5.休克：早、短、大量突击应用 1)中毒性：足量有效抗菌药合用；2)过敏性：首选 Adr；3)低血容量：补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时；4)心源性：针对病因治疗。6.血液病：儿童急淋，对非淋效果差，再障、粒C减少症、pt减少症，过敏性紫癜、易复发,第一节 糖皮质激素,7.局部应用 接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒、牛皮癣等；肌肉韧带或关节损伤，可局部注射；眼科、呼吸道也
11、可局部应用。,第一节 糖皮质激素,【用法和用量】大剂量冲击疗法 2.一般剂量长期疗法3.小剂量替代疗法,第一节 糖皮质激素,【不良反应】长期大剂量应用引起的不良反应 医源性肾上腺皮质功能亢进 消化系统并发症 诱发或加重感染 诱发感染，体内潜在病灶扩散，如TB 心血管系统并发症 骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等 癫痫或精神病史者禁用或慎用,第一节 糖皮质激素,停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全 腺垂体分泌功能要3 5个 月才恢复 肾上腺对ACTH起反应需6 9 个月，长者要12年才能 恢复，个体差异大 停药后1年内遇到应激情况时 应及时给予足量GCS。反跳现象,第一节 糖皮质激素,【禁忌证】活动性溃疡、胃肠吻合术后、角膜溃疡、高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症、抗菌药不能控制的感染等。,第二节 盐皮质激素,醛固酮去氧皮质酮对维持正常的水、电解质代谢起重要作用 临床上常与氢化可的松等合用治疗慢性肾上腺皮质功能减退症,第三节 促 皮 质 激 素 及 皮 质 激 素 抑 制 药,促 皮 质 激 素：ACTH 1.防皮质功能不全。2.诊断腺垂体一皮质功能水平 皮质激素抑制药 米托坦：Mitotane 能选择性作用于束状带及网状带，使其萎缩、坏死 用于不可切除的皮质癌、复发癌及术后的辅助治疗,
