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1、第二十九章 肾上腺皮激素类药物主讲：宋晓亮,1.C3酮基、C20羟基及C45双键为保持生理功能所必需；2.糖皮质激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH；3.盐皮质激素C17上无-OH，C11上无=O或有O与C18相联,口服或注射，口服后1-2h血药浓度达峰值，作用可维持8-12h，90%与血浆蛋白结合,其中80%与皮质激素转运蛋白(CBG)结合,10%与白蛋白结合,肝功能不良时CBG减少，游离型GCs增多；肾功能不良；妊娠。,一、体内过程：,1.吸收分布：,2.代谢排泄：,注意：可的松与泼尼松要在肝转化为氢化可的松和泼尼松龙才有活性，因此对严重肝功能不全者只能使用氢化可的松和泼尼松龙。,
2、肝、肾。,第一节 糖皮质激素,大剂量给药肝肾功能不全可使功能延长,二、作用和作用机制：随剂量的不同而变化。,1.对代谢的影响 生理作用 糖代谢增加肝糖原和肌糖原含量，升高血糖：促进糖异生；减慢G分解速度；减少机体对G的利用蛋白质代谢 促分解，抑合成，负氮平衡脂肪代谢 促分解，抑合成水和电解质代谢 保钠排钾，利尿。钙排泄,2.允许作用：,例：GCs可增强儿茶酚胺类物质对心血管系统的作用,有的激素并不能直接对某些器官组织或细胞产生效应，然而在它存在的条件下，可使另一种激素的作用明显增强，即对另一种激素的调节起支持作用。,3.抗炎作用：对抗各种原因引起的炎症,炎症早期,减轻毛细血管扩张,通透性,充血
3、,抑制白细胞浸润及吞噬反应,各种炎症因子释放,炎症后期,抑制毛细血管和成纤维细胞的增生,抑制胶原蛋白和粘多糖的合成即抑制肉芽组织增生,（红肿热痛）,（粘连瘢痕）,固醇类-受体复合物,复合物+基因启动子序列的糖皮质激素反应成分(+GRE)或负性GRE（-GRE）,抗炎作用机制：,mRNA 或 相关蛋白质合成。,细胞核,基因转录,基因效应,胞浆内GCS+GR,抗炎机制：,对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响,抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF、IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8抑制粘附分子表达,诱导脂皮素1（lipocortin 1）合成，从而抑制PLA2，抑制AA代谢及LT、
4、PG、PAF生成（与NSAID的作用靶点不同）。,抑制NO合酶和COX-2的表达，诱导ACE。,对细胞因子的作用,对炎性细胞凋亡的影响：糖皮质激素抑制细胞增殖相关基因，表达下调，特异性核酸内切酶表达增加，发生细胞凋亡。,4.免疫抑制与抗过敏作用：,抗过敏作用：,免疫抑制作用：,表现：不能使正常人淋巴细胞溶解,具有种属差异性,肥大细胞释放的过敏介质,抑制吞噬细胞对抗原的吞噬和处理；诱导淋巴细胞DNA降解；抑制淋巴细胞DNA、RNA和蛋白质的生物合成；诱导淋巴细胞凋亡；抑制核转录因子NF-kB活性，抑制细胞因子IL-2，IL-6和TNF-等的基因表达,机体对细菌内毒素的耐受力,减轻炎症反应和组织损
5、伤，恢复微循环血流动力学,5.抗休克作用：感染中毒性休克（大剂量）,机制：,扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩,降低血管对某些缩血管活性物质敏感性,稳定溶酶体膜：MDF,稳定溶酶体膜，内源性致热源释放,血液与造血系统：,6.其他作用,中枢神经系统：,退热作用：,抑制体温中枢对致热源的反应,机制：,提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和儿童惊厥,红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞、纤维蛋白增加淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞减少,钙排泄,骨基质分解,胶原合成,骨骼系统：骨质疏松,机制：,抑制成骨细胞活力,消化系统：胃酸和胃蛋白酶分泌,三、临床应用,严重感染或炎症：中毒性感染或同时伴
6、有,休克、并可防止炎症后遗症的发生。,必须合用有效抗菌、抗结核药物,病毒性感染一般不用激素,应急反应：对抗创伤、感染、出血、恐惧,自身免疫性疾病、过敏性疾病和器官移,抗休克治疗：感染中毒性休克（大剂量）；,血液病:儿童“急淋”、“再障”、粒细胞或血小板减少症、过敏性紫癜.停药后易复发.,局部应用：皮肤疾患、局部封闭（+1%普鲁卡因）治疗。,替代疗法：急慢性肾上腺皮质功能不全、,植排斥反应,过敏性休克、低血容量性休克（大剂量）,垂体前叶功能减退、肾上腺次全切除术后。,脑水肿，急性脊髓损伤,四、不良反应,1.长期大剂量应用引起的不良反应,医源性肾上腺皮质功能亢进征,诱发或加重感染,消化系统：胃十二
7、指肠溃疡、胰腺炎,心血管系统：高血压、动脉粥样硬化,骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、致畸、CNS兴奋、诱发癫痫,停药1年内如遇应激情况，给予足量GCs,反跳现象：,2.停药反应：,医源性肾上腺皮质功能不全：长期应用、减量过快、突然停药,防治：,缓慢减量直至停用,停用后须连续应用ACTH7天左右,原因：依赖性、病情未完全控制,心绞痛急性胰腺炎,炎固醇肌病,股骨头缺血性坏死,肺动脉栓塞,胆道出血,罕见的副作用,心绞痛 激素所致心绞痛的机理可能是由于激素快速进入人体内引起去甲肾上腺素和肾上腺素分泌过多，兴奋-受体，导致血管收缩，外周阻力增加，心肌耗氧量增加，发生心肌缺血。,急性胰腺炎 激素能增加胰
8、腺分泌和胰液粘稠度，导致微细胰管阻塞，胰腺泡扩大及胰酶溢出，同时激素可导致高脂血症及全身感染等因素而引起急性胰腺炎。,炎固醇肌病 大量使用激素可导致蛋白异化亢进、肌肉萎缩和纤维化，出现对称性肌张力低下，主要是下肢近端肌肉的严重受侵，难以蹲位站起是其特征。,肺动脉栓塞 激素具有抑制纤维蛋白溶解和使红细胞、血小板增多之作用从而凝血因子增加。因此，长期使用激素，在治疗中一旦出现气急、咯血或休克者，应高度警惕肺动脉栓塞的发生。,胆道出血 长期使用激素可诱发动脉硬化，使血管内膜肿胀及增殖，上皮细胞脂质沉着，弹力组织破碎产生血管脆弱症及坏死性血管炎。因此，长期使用激素者，一旦出现右上腹痛、黄疸及黑便，应警
9、惕胆道出血的可能。,股骨头缺血性坏死 长期使用激素引起脂肪肝及高脂血症，来源于中性脂肪的栓子易粘附于血管壁上，阻塞软骨下的骨终末动脉，使血管栓塞造成股骨头无菌性缺血坏死。,五、禁忌症：全面分析、权衡利弊,六、用法与疗程,1.大剂量冲击疗法：严重中毒性感染及各种休克的抢救。疗程3-5d（合用氢氧化铝以防急性消化道出血）,严重的精神病和癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进征、严重高血压、糖尿病、孕妇、抗菌药物不能控制的严重感染如水痘、麻疹、霉菌等。,方法：,3.小剂量替代疗法:用于垂体前叶功能减退、急慢性肾上腺皮质功能不全及肾上腺皮质次全切除术后。,2.一般剂量长期疗法：结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。,根据GCs、ACTH的分泌具有昼夜节律性的特点给药，可减少对皮质功能的影响。采用日晨给药（短效）或隔晨给药（中效）。,复习思考题,1.试述糖皮质激素临床应用的主要不良反应及其处理原则。,2.糖皮质激素类药物的主要临床应用。,3.糖皮质激素类药物抗炎作用的特点及作用机制,4.糖皮质激素类药物抗休克的作用机制。,
