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1、第三十五章肾上腺皮质激素类药物 武汉大学基础医学院药理学系,内分泌药理的回顾（20世纪）,早期的替代疗法 内分泌系统疾病甲状腺制剂：粘液性水肿胰岛素：糖尿病 非内分泌系统疾病胰岛素：精神分裂症甲状腺制剂：肥胖糖皮质激素：抗炎，抗过敏,内分泌药理的回顾,类固醇激素类似物的研究（五十年代）性激素类似物及避孕药的研究性激素类似物：睾丸素（同化作用）苯丙酸诺龙 康力龙避孕药：控制人口,内分泌抑制剂：硫脲类化合物口服降糖药：磺酰脲类激素对抗剂安体舒通：醛固酮三苯氧胺：雌激素米非司酮：黄体酮,影响内分泌药物作用的因素,激素与血浆蛋白结合激素受体的变化：激素耐受现象激素抗体其他药物的影响激素的给药方式激素的
2、脉冲式分泌(episodic secretion,ES),一、肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)-甾体类化合物,盐皮质激素球状带分泌（醛固酮；去氧皮质酮等）糖皮质激素束状带分泌（氢化可的松；可的松等）性激素网状带分泌（雄激素；少量雌激素）,外 内肾上腺皮质,二、化学结构及构效关系,肾上腺皮质激素基本结构,肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团,基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐
3、代谢作用减弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,第一节 糖皮质激素,一、作用机制,经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导 非经典作用原理快速效应,糖皮质激素受体(GR),由约800个氨基酸构成 其C端与GCS结合；中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区 N端的功能区 1与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关 激素结合功能区 2与进入核内及形成二聚体有关,GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合组成：两个分子的热休克蛋白90(Hsp90)；抑制性蛋白作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合；避免GR未活化时
4、与靶基因DNA发生反应,GR受体激活后的反应,GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分（GRE）负性糖皮质激素反应成分（nGRE）结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成,图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响,非经典作用原理快速效应,非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）,课间休息,二、药理作用,1.允许作用(permissive action)糖皮质激素
5、对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用,抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合,作用机制抑制炎性介质的产生与释放(PGE2,PGI2,LTX4)增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2 导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少；诱导血管紧张素转化酶（ACE）降解缓激肽,抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症);促进白细胞的渗出、粘附 内皮细
6、胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性，成纤维细胞增生，刺激LC增殖、分化 GCS抑制 IL-1,2,5,6,8;TNF,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应,抑制粘附因子的产生(ICAM-1,E-选择素等);从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用抑制一氧化氮合酶(NO synthase,NOS)的活性;NO 血浆渗出、水肿形成、组织损伤对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关基因(C-myc,C-myb)表达下调 特异性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡（作用可被GR拮抗剂 RU38486所阻断）,3.免疫抑制作用与抗过敏作用 免疫抑制作用机制诱导淋巴细胞DNA降解;对淋巴
7、细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质的合成;减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）;抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）;NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关 抗过敏作用机制抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等,4.抗毒抗休克作用 作用机制扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管
8、收缩提高机体对细菌内毒素的耐受力。,5.其他作用 退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒细胞数量减少,中枢神经系统减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性;消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松,三、体内过程,口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8-12小时 90%以上与血浆蛋白结合77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合15%与白蛋白结合,影响CBG合成的因
9、素,雌激素促进CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少 肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多,主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量,课间休息,四、临床应用,替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除 严重感染或炎症（合用足量抗生素）严重急性感染，伴毒血症；防止某些炎症后遗症。,自身免疫性疾病及过敏性疾病：风湿、类风湿性疾病 其他自身免疫性疾病 枯草热
10、、血清热 血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘 过敏性休克等过敏性疾病,抗休克治疗：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、大剂量突 击治疗；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用 超大剂量皮质激素 血液病：急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等 局部应用皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎,皮质调节系统五、下丘脑-垂体前叶-肾上腺,反馈调节通路,正反馈调节 CRH，ADH促进垂体前叶分泌ACTH；ACTH，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素；肾上腺皮质
11、激素发挥外周作用 负反馈调节 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 垂体前叶分泌ACTH 短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放,六、生理效应,糖代谢升高血糖（糖原合成）蛋白质代谢负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）脂肪代谢促进分解，抑制合成-血胆固醇，脂肪重新分布 水电解质代谢潴钠排钾；利尿；低血钙 核酸代谢诱导特殊mRNA合成-转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质-抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取,七、不良反应,长期大量应用引起的不良反应 类肾上腺皮质功能亢进综合症；诱发或加重感染；消化系统并发症；心血管系统并发症；骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟；精神失常。,其
12、他：负氮平衡；骨质疏松；食欲增加；低血钾；高血糖倾向；消化性溃疡；欣快（有时出现 抑制及情绪不稳定）,停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩（缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药）反跳现象：原病复发或加重（加大剂量给药，控制症状后逐渐减 量、停药）,八、禁忌症,严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控制的感染等。,九、用法与疗程,大剂量突击疗法严重中毒性感染、休克 一般剂量长期疗法 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等 小剂量替代疗法 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失 隔日疗法,第二节 促皮质素及皮质激素抑制药,一、促皮质素(ACTH),在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；可控制自身释放 口服失效，只能注射应用 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平 易致过敏,二、皮质激素抑制药,米托坦选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带 美替拉酮抑制11 羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松,Thanks,
