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1、主要内容,1、概述2、慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应症3、核苷（酸）类似物与干扰素有何不同4、核苷（酸）类似物的分类5、初治患者核苷（酸）类似物的选择6、核苷(酸)类似物的治疗原则7、不规范应用核苷(酸)类似物治疗的实例分析,概述：全球乙肝病毒感染现状,20亿人曾感染HBV,占全球人口1/3,15%25%最终将死于与HBV有关肝病,全球60亿人口,慢性HBV感染者约3.54亿，其中亚洲占2/3,中国占1/3,概述：中国乙肝病毒感染现状,9.74%in 1992,7.18%in 2006,2010年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例,概述,
2、我国2010年慢性乙型肝炎防治指南中指出：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒，免疫调节，抗炎保肝，抗纤维化及对症治疗。其中抗病毒治疗是关键，只要有适应症，且条件允许，就应规范的抗病毒治疗。,慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应症,一般适应证包括：(1)HBV DNA 105 拷贝/m l(HBeAg 阴性者为104 拷贝/ml)；(2)ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT 应10ULN，血总胆红素水平应2UL
3、N；(3)如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2 炎症坏死。具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗；对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBVDNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗。,核苷（酸）类似物与干扰素有何不同,核苷（酸）类似物的分类,核苷（酸）类似物,核苷酸类似物-无环磷酸盐类,核苷类似物,左旋核苷类(胞嘧啶核苷类似物)环戊烷类-(鸟嘌呤核苷类似物),拉米夫定替比夫定,恩替卡韦,阿德福韦酯替诺福韦,初治病人核苷（酸）类似物的选择,选择不容易发生变异的药物选择抗病毒作用较强的药物选择患者经济能力能够长期承受的药物选择安全性强
4、的药物,初治病人核苷（酸）类似物的选择-选择不容易发生变异的药物,初治病人核苷（酸）类似物的选择-选择抗病毒作用较强的药物,初治病人核苷（酸）类似物的选择-选择经济能力允许的药物,初治病人核苷（酸）类似物的选择-选择安全性强的药物,拉米夫定最早上市，临床经验较多，有肝硬化、肝移植患者长期应用的循证医学研究，安全性最强。阿德福韦酯有潜在的肾毒性，恩替卡韦在动物实验阶段有可疑的致肿瘤性，替比夫定可能引起CK升高。对于妊娠妇女，拉米夫定和替比夫定属于妊娠期用药安全程度的B级，而恩替卡韦和阿德福韦酯为C级。,妊娠期间抗病毒药物的安全程度,A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有影响。B类：动物实验证实对
5、胚胎没有危害，但在临床研究未能证实或无临床验证资料。C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胎盘作用，但人类缺乏研究资料证实。D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无替代药物，权衡利弊后再用。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用。,核苷(酸)类似物的治疗原则,有正确的治疗目标 长期治疗，无固定疗程坚持服药，不漏服，不减量定期随访，加强护理灵活、正确地对待无效或耐药病例正确掌握停药时机,核苷(酸)类似物的治疗原则-1、有正确的治疗目标,核苷(酸)类似物的治疗原则-2、长期治疗，无固定疗程,仅约20%的HBeAg阳性患者经短期抗病毒治疗可以达到HBeAg血清学转换,仅12%的慢
6、性乙肝患者可以通过短期的抗病毒治疗而实现持续病毒抑制,核苷(酸)类似物的治疗原则-3、坚持服药，不漏服，不减量,核苷(酸)类似物的治疗原则-4、定期随访，加强护理,核苷(酸)类似物的治疗原则-5、灵活、正确地对待无效或耐药病例,首选药物 耐药后处理拉米夫定 加用阿德福韦酯或替诺福韦阿德福韦酯 若rtN236T变异，加用拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定 若rtA181T/V变异，加用恩替卡韦替比夫定 加用阿德福韦酯或替诺福韦恩替卡韦 加用阿德福韦酯或替诺福韦替诺福韦 理论上可以加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定,核苷(酸)类似物的治疗原则-6、正确掌握停药时机,治疗方案的选择,初始治疗至少1年,疗效评
7、价,巩固治疗,停药,继续治疗,部分 应答,完全应答,应答维持,HBeAg阳性患者巩固治疗:至少12个月HBeAg阴性患者巩固治疗:至少18个月,无应答,不规范治疗实例分析（1）,某男，19岁，因HBeAg（+）慢性乙肝于2年前开始服用拉米夫定治疗，治疗6个月后ALT恢复正常，HBV DNA低于检测值下限。继续治疗，且一直保持疗效，但是一直未达到HBeAg血清转换。4个月前认为达到2年疗程而停药，停药3个月后出现病毒学反弹，ALT达到1972U/L,并出现迅速加深的黄疸，收入院治疗。,乙肝病毒的复制与cccDNA,HBV及其DNA的模式图1 HBV DNA是由螺旋状DNA链围成的环形结构，这两条
8、DNA链一条叫“正链”，一条叫“负链”2较长的负链已经形成了完整的环状。3较短的正链没有闭合，呈半环状。,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定,A(n),有感染性的 乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的 乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,病毒复制的根源,核苷(酸)类似物有抑制HBV DNA多聚酶的作用，仅能起到抑制乙肝病毒复制的作用，对cccDNA几乎无作用，因此也不能清除乙肝病毒,HBVcccDNA很难清除,这种cccDNA的寿命很长，几乎与肝细胞的寿命一样长，堪称与肝细胞“共
9、存亡”它一旦在肝细胞核内形成，就具有了高度稳定的特性，很难完全清除。目前只能期望一些抗病毒药物能够长期抑制他们的复制，从而逐渐使其耗竭。,HBVcccDNA很难清除,科学家根据病毒复制的数学模式做过计算，如果要将肝细胞内的cccDNA完全耗竭，至少需要长期抑制病毒14年之久。因此，未达到 e抗原血清学转换而停药，病毒马上会因失去药物抑制而重新复制起来，导致疾病突然加重，甚至可能发生肝衰竭。,不规范治疗实例分析（2）,男，37岁，因慢性乙型肝炎2年前服用恩替卡韦0.5 mg/d治疗。治疗3个月后肝功能恢复正常，HBV DNA低于检测值下限。因经济原因，治疗1年后患者改为隔日服药1次，治疗1年半时出现病毒学反弹，治疗2年后检测出耐药病毒，加用阿德福韦酯治疗。,恩替卡韦治疗2年很少发生耐药,隔日服药给病毒带来耐药机会,小结,核苷（酸）类似物可以有效地抑制乙肝病毒的复制，改善肝功能，减轻肝组织炎症和纤维化程度，延缓和阻止疾病进展。核苷（酸）类似物治疗慢性乙肝有严格的适应症，不可滥用。使用核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎必须在专业医师的指导下规范应用，不可随意停药或减量。,谢谢！,
