[临床医学]小儿狼疮肾炎.doc

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1、概述 狼疮肾炎又称系统性红斑狼疮性肾炎(systemic lupus erythenlatosus nephritis，slen)是指有肾病临床表现和肾功能异常，或仅在肾活检时发现有肾小球肾炎病变的系统性红斑狼疮患者。系统性红斑狼疮是一种公认的自身免疫性疾病，其病变大多累及数个系统或器官。儿童ln病变往往严重，难治病例较多。sle部分病人以肾外症状为主，肾损害轻；另一部病人则以肾损害为主要表现，肾外症状不明显，后者易误诊为原发性肾小球疾病。 流行病学 本病多发于青少年女性，男女比例为1719。60%以上病人年龄为1540岁，儿童发病高峰年龄在1014岁之间，约1/3病儿为510岁，极少发生于婴

2、幼儿。人群总发病率无确切资料，国外资料估计在6.5/10万48/10万之间，黑人与亚裔人群发病率较高，国内发病率约70/10万。肾脏病变在sle病人中很常见，约40%70%sle患儿有狼疮肾炎(lupus nephritis，ln)的临床表现。肾活体组织检查一般病理检查发现肾病变者可达90%，进一步作免疫荧光及电镜检查发现有不同程度肾病变者近100%，ln患儿约占在全部ln病人的4%10%。 病因 sle病因尚未阐明，多数学者认为是有一定遗传特征的个体，在多种触发因素(如感染、理化环境因素)作用下，发生免疫紊乱所致的自身免疫性损伤，ln具有明显的免疫复合物性肾炎特征。1.遗传因素 遗传流行病学

3、资料发现sle具有家族聚集倾向，同卵双生子sle发病一致率达25%70%，明显高于异卵双生子(2%9%)。本病患者近亲发病率也高，国外报道12%sle患儿近亲中患有同类疾病，其他自身免疫性疾病发病率也高于人群总发病率。但大量的遗传病学研究分析，证实sle是多基因遗传，位于第6对染色体中的多个基因位点与发病有关，尤其是遗传性补体基因缺陷(c1r，c1s，c2及c4等早期补体成分缺陷)。人类白细胞抗原(hla)基因(hla-b8、bwl5、dr2、dr3)、t细胞表面抗原受体(tcr)基因、免疫球蛋白基因等经典免疫应答基因的多态性也与罹患sle有关。其中日本人、中国人hla-dr2位点频率增高，西

4、欧血统白人hla-dr2和(或)dr3位点频率增高，我国南方汉人sle发病与drbl*0301及dqbl*0608有关，美国黑人与drb1*1503，dqal*0102和dqbj*0602有关。但其他人群研究未发现hla-类基因与sle发病有如此相关性。进一步研究发现，某些hla-类基因位点多态性与sle患者产生自身抗体有关，尤其是不同hla-dq等位基因所共有的多态性序列可能导致某种自身抗体的产生。如含高水平dsdna抗体患者中，96%具有hla-a-dqbl*0201(与hl，a-dr3和dr7连锁)，dqbl*0602(与dr2和drw6连锁)或dqbl*0302(与hla-dr4单体型

5、连锁)等位基因。另一些人发现抗心磷脂抗体阳性的sle患者与hla-dqbl*0301(dqw7)、*0302(dqw8)、*0303(dqw9)、*0602(dqw6)等位基因密切相关。因此，推测sle患病基因位于mhc区域，与hi，a-类、类基因呈连锁不平衡性。正常情况下补体成分在免疫复合物的固定和有效清除中起着关键作用，这些成分因遗传基因缺陷而缺乏时，将导致免疫复合物在肾脏沉积而得病。但资料表明补体缺陷在sle中并不多见，且补体缺陷者肾病变也常不严重，临床表现不典型，累及男孩多，因此它不代表多数sle的发病特征，同时表明致sle的遗传基因肯定具有多种复杂特征。2.环境与感染因素(1)紫外线

6、：紫外线被认为是触发sle的病因之一。实验发现紫外线(主要是紫外线290320nm)可诱使皮肤角质细胞产生白细胞介素-1(il-l)、il-3、il-6及肿瘤坏死因子(tnf)；紫外线还可以减弱巨噬细胞对抗原的清除以及抑制t细胞活化；约有1/3的sle患者对光过敏或紫外线照射后发病。资料表明紫外线可使细胞内dna转化为胸腺嘧啶二聚体，使其抗原性增强，诱生抗dna抗体。(2)药物或化学物质：某些药物可促使sle患者光过敏，如磺胺药、四环素；有些药物可诱发产生自身抗体如普鲁卡因胺、肼苯达嗪等；有些香料、染料、染发水，烟火熏烤食品、菌类也可诱发sle。有人认为这药物或化学物质与细胞核蛋白结合后，发生

7、抗原性变性，也是引发机体自身免疫损伤的重要原因。(3)感染：感染诱发sle也研究较多。近年资料发现人类免疫缺陷病毒(hiv)感染者可发生sle；感染单纯性疱疹病毒可引起患者血清sm抗原浓度升高；sle患者血清中常见多种病毒抗体滴度增加(如风疹、eb病毒、流感、麻疹等)，尤其是c型rna病毒。3.内分泌因素 sle患者多数为女性，且不论男女患者雌激素水平均增高，雄激素水平降低。推测高水平雌激素可直接作用b细胞，使其活化，导致分泌自身抗体的活化b细胞大量扩增。在实验动物中发现雌激素可使其病情加重，而雄激素可使病情减轻。4.自身组织抗原变异 紫外线照射、药物、化学物质、病原感染等多种因素均可能破坏自

8、身组织，暴露组织隐蔽抗原或使正常组织抗原结构改变，激发机体自身免疫损伤。发病机制 1.发病机制 目前有关sle发病机制尚无一致结论，多数学者认为发病环节可能是多元性的。较为一致的结论是具有一定遗传趋向的个体，在某些触发因素作用下，发生以自身组织为靶目标的异常免疫反应。其最终免疫损伤的机制是t细胞功能紊乱，b细胞多克隆活化，自身抗体与自身组织抗原结合后发生免疫复合物性疾病，ln更具有免疫复合物性炎症的明显特征。(1)t细胞功能紊乱：sle患儿细胞免疫功能低下，t细胞亚群间失衡，t细胞绝对数减少，主要是t抑制细胞绝对数减少，且其程度与疾病活动性有关。t细胞对b细胞的调控功能异常，致病性b细胞克隆活

9、性增强，自身抗体水平上升。t细胞功能紊乱可能源自细胞内信号传递异常，如细胞黏附分子异常，引起细胞间相互识别，黏合，信号传递障碍等，可能在sle发病机制中具有重要作用。(2)b细胞多克隆活化：动物实验研究提示b细胞多克隆活化，诱发产生过多的致病性抗dna抗体，大量资料证明sle患者在活动期有类似b细胞多克隆活化证据，且预示病情严重与疾病进展。(3)免疫复合物致病：研究表明dna-抗dna抗体是引起肾脏损害的一对主要抗原抗体复合物(免疫复合物)，除此之外sm抗原、ssa抗原、肾小球基底膜(gbm)抗原、肾小管基底膜(tbm)抗原与相应的抗体结合形成的免疫复合物，均可能与肾组织损伤有关。且不同抗体的

10、免疫复合物与不同类型肾损害有关；如抗rnp(核糖核蛋白)及sm抗体阳性时，肾损害者少。但另有研究发现抗ssa、rnp及sm抗体阳性时，多为膜性肾病；弥漫增殖性狼疮肾炎上述抗体阳性率均低或滴度低；高亲和力dna抗体阳性及低补体血症者多为弥漫增殖性肾炎。除t、b细胞功能紊乱产生大量致病性自身抗体的直接损伤外，免疫复合物是一个重要的致病原因，其主要机制是：循环免疫复合物：抗体与各种抗原在循环中形成免疫复合物后，经循环沉积于肾脏，由经典途径激活补体，吸引中性粒细胞，释放炎症介质，引起肾脏损害。原位免疫复合物：实验发现ssdna对肾小球基底膜有亲和力，经循环ssdna先植入肾小球，再吸引循环中的抗ssd

11、na抗体与之结合，在原位形成免疫复合物，激活补体，诱生炎症，这种肾炎常为膜性狼疮性肾炎。抗gbm、抗tbm抗体：这些抗体直接与肾组织(gbm、tbm)反应，引起肾损伤，若发现免疫荧光在gbm呈线样igg沉积，提示狼疮肾炎因抗肾组织抗体介导而致病。免疫复合物清除障碍：正常人可以通过多种途径清除不断产生的免疫复合物，其中补体途径最为重要，sle患者因c3缺乏或红细胞膜上c3b受体减少，导致巨噬细胞清除机制减弱，是免疫复合物沉积，致病的重要原因。2.病理改变 狼疮肾炎病变既可累及肾小球，也可累及肾小管以及肾血管及间质。其病变程度、范围、类型因人而异，至今尚缺乏一种完善的病理分类形式。儿童狼疮肾炎多使

12、用who分类法及国际小儿肾脏病科研协作组(iskdc)分类法。并用pirani积分法作为补充，且pirani积分法较病理分型更能反映肾病变的严重性和活动性，也能反映狼疮肾炎的治疗效果。(1)who病理分型：括弧中为国际小儿肾脏病科研协作组(iskdc)分类法。who型(iskdc1a，1b)：本型罕见，为正常肾小球或轻微病变，极少部分患儿免疫荧光或电镜下可见肾小球有少许沉积物。who型(iskdc2a，2b)：系膜增殖型肾小球肾炎，病变局限于系膜区，表现为程度不等的系膜细胞和基质增多，系膜区免疫沉积物阳性，仅有轻度节段性系膜增生者为2a型，系膜和系膜细胞增生为2b型。本型多表现为轻度血尿或蛋白

13、尿，很少发生肾功能不全。who型(iskdc3a，3b和4a)：局灶节段增殖型肾小球肾炎，部分肾小球存在急性或慢性病变，如节段性细胞增生、细胞坏死、内皮细胞增生、纤维素样坏死、白细胞浸润、透明血栓、系膜区和毛细血管壁见igg、iga、clq、c3、c4、白细胞介素等沉积。约半数以上肾小球正常。临床上可表现为蛋白尿、血尿，高血压和轻度肾功能不全，亦可为肾病综合征。iskdcaa指50%以上肾小球受累。who型(iskdc5a，5b)：弥漫增生性肾炎、狼疮肾炎中半数以上是本型，病变广泛且严重，几乎全部肾小球受累，呈活动性毛细血管内增殖性改变，中性粒细胞渗出，纤维素样坏死；毛细血管壁显著增厚，管壁内

14、透明血栓；坏死节段常见细胞性新月体；严重病例呈弥漫性坏死和新月体性肾炎，部分病例呈不同程度肾小球硬化。免疫荧光见所有肾小球、肾小管、包氏囊及球外毛细血管基底膜有各种免疫球蛋白，补体沉积，尤其是内皮下沉积明显，呈“满堂亮”现象。不规则大块内皮下沉积物使光镜下见毛细血管襻僵硬，毛细血管基底膜增厚呈“白金耳”现象(wire loops)。概述 狼疮肾炎又称系统性红斑狼疮性肾炎(systemic lupus erythenlatosus nephritis，slen)是指有肾病临床表现和肾功能异常，或仅在肾活检时发现有肾小球肾炎病变的系统性红斑狼疮患者。系统性红斑狼疮是一种公认的自身免疫性疾病，其病变

15、大多累及数个系统或器官。儿童ln病变往往严重，难治病例较多。sle部分病人以肾外症状为主，肾损害轻；另一部病人则以肾损害为主要表现，肾外症状不明显，后者易误诊为原发性肾小球疾病。 流行病学 本病多发于青少年女性，男女比例为1719。60%以上病人年龄为1540岁，儿童发病高峰年龄在1014岁之间，约1/3病儿为510岁，极少发生于婴幼儿。人群总发病率无确切资料，国外资料估计在6.5/10万48/10万之间，黑人与亚裔人群发病率较高，国内发病率约70/10万。肾脏病变在sle病人中很常见，约40%70%sle患儿有狼疮肾炎(lupus nephritis，ln)的临床表现。肾活体组织检查一般病理

16、检查发现肾病变者可达90%，进一步作免疫荧光及电镜检查发现有不同程度肾病变者近100%，ln患儿约占在全部ln病人的4%10%。 病因 sle病因尚未阐明，多数学者认为是有一定遗传特征的个体，在多种触发因素(如感染、理化环境因素)作用下，发生免疫紊乱所致的自身免疫性损伤，ln具有明显的免疫复合物性肾炎特征。1.遗传因素 遗传流行病学资料发现sle具有家族聚集倾向，同卵双生子sle发病一致率达25%70%，明显高于异卵双生子(2%9%)。本病患者近亲发病率也高，国外报道12%sle患儿近亲中患有同类疾病，其他自身免疫性疾病发病率也高于人群总发病率。但大量的遗传病学研究分析，证实sle是多基因遗传

17、，位于第6对染色体中的多个基因位点与发病有关，尤其是遗传性补体基因缺陷(c1r，c1s，c2及c4等早期补体成分缺陷)。人类白细胞抗原(hla)基因(hla-b8、bwl5、dr2、dr3)、t细胞表面抗原受体(tcr)基因、免疫球蛋白基因等经典免疫应答基因的多态性也与罹患sle有关。其中日本人、中国人hla-dr2位点频率增高，西欧血统白人hla-dr2和(或)dr3位点频率增高，我国南方汉人sle发病与drbl*0301及dqbl*0608有关，美国黑人与drb1*1503，dqal*0102和dqbj*0602有关。但其他人群研究未发现hla-类基因与sle发病有如此相关性。进一步研究发

18、现，某些hla-类基因位点多态性与sle患者产生自身抗体有关，尤其是不同hla-dq等位基因所共有的多态性序列可能导致某种自身抗体的产生。如含高水平dsdna抗体患者中，96%具有hla-a-dqbl*0201(与hl，a-dr3和dr7连锁)，dqbl*0602(与dr2和drw6连锁)或dqbl*0302(与hla-dr4单体型连锁)等位基因。另一些人发现抗心磷脂抗体阳性的sle患者与hla-dqbl*0301(dqw7)、*0302(dqw8)、*0303(dqw9)、*0602(dqw6)等位基因密切相关。因此，推测sle患病基因位于mhc区域，与hi，a-类、类基因呈连锁不平衡性。正

19、常情况下补体成分在免疫复合物的固定和有效清除中起着关键作用，这些成分因遗传基因缺陷而缺乏时，将导致免疫复合物在肾脏沉积而得病。但资料表明补体缺陷在sle中并不多见，且补体缺陷者肾病变也常不严重，临床表现不典型，累及男孩多，因此它不代表多数sle的发病特征，同时表明致sle的遗传基因肯定具有多种复杂特征。2.环境与感染因素(1)紫外线：紫外线被认为是触发sle的病因之一。实验发现紫外线(主要是紫外线290320nm)可诱使皮肤角质细胞产生白细胞介素-1(il-l)、il-3、il-6及肿瘤坏死因子(tnf)；紫外线还可以减弱巨噬细胞对抗原的清除以及抑制t细胞活化；约有1/3的sle患者对光过敏或

20、紫外线照射后发病。资料表明紫外线可使细胞内dna转化为胸腺嘧啶二聚体，使其抗原性增强，诱生抗dna抗体。(2)药物或化学物质：某些药物可促使sle患者光过敏，如磺胺药、四环素；有些药物可诱发产生自身抗体如普鲁卡因胺、肼苯达嗪等；有些香料、染料、染发水，烟火熏烤食品、菌类也可诱发sle。有人认为这药物或化学物质与细胞核蛋白结合后，发生抗原性变性，也是引发机体自身免疫损伤的重要原因。(3)感染：感染诱发sle也研究较多。近年资料发现人类免疫缺陷病毒(hiv)感染者可发生sle；感染单纯性疱疹病毒可引起患者血清sm抗原浓度升高；sle患者血清中常见多种病毒抗体滴度增加(如风疹、eb病毒、流感、麻疹等

21、)，尤其是c型rna病毒。3.内分泌因素 sle患者多数为女性，且不论男女患者雌激素水平均增高，雄激素水平降低。推测高水平雌激素可直接作用b细胞，使其活化，导致分泌自身抗体的活化b细胞大量扩增。在实验动物中发现雌激素可使其病情加重，而雄激素可使病情减轻。4.自身组织抗原变异 紫外线照射、药物、化学物质、病原感染等多种因素均可能破坏自身组织，暴露组织隐蔽抗原或使正常组织抗原结构改变，激发机体自身免疫损伤。 发病机制 1.发病机制 目前有关sle发病机制尚无一致结论，多数学者认为发病环节可能是多元性的。较为一致的结论是具有一定遗传趋向的个体，在某些触发因素作用下，发生以自身组织为靶目标的异常免疫反

22、应。其最终免疫损伤的机制是t细胞功能紊乱，b细胞多克隆活化，自身抗体与自身组织抗原结合后发生免疫复合物性疾病，ln更具有免疫复合物性炎症的明显特征。(1)t细胞功能紊乱：sle患儿细胞免疫功能低下，t细胞亚群间失衡，t细胞绝对数减少，主要是t抑制细胞绝对数减少，且其程度与疾病活动性有关。t细胞对b细胞的调控功能异常，致病性b细胞克隆活性增强，自身抗体水平上升。t细胞功能紊乱可能源自细胞内信号传递异常，如细胞黏附分子异常，引起细胞间相互识别，黏合，信号传递障碍等，可能在sle发病机制中具有重要作用。(2)b细胞多克隆活化：动物实验研究提示b细胞多克隆活化，诱发产生过多的致病性抗dna抗体，大量资

23、料证明sle患者在活动期有类似b细胞多克隆活化证据，且预示病情严重与疾病进展。(3)免疫复合物致病：研究表明dna-抗dna抗体是引起肾脏损害的一对主要抗原抗体复合物(免疫复合物)，除此之外sm抗原、ssa抗原、肾小球基底膜(gbm)抗原、肾小管基底膜(tbm)抗原与相应的抗体结合形成的免疫复合物，均可能与肾组织损伤有关。且不同抗体的免疫复合物与不同类型肾损害有关；如抗rnp(核糖核蛋白)及sm抗体阳性时，肾损害者少。但另有研究发现抗ssa、rnp及sm抗体阳性时，多为膜性肾病；弥漫增殖性狼疮肾炎上述抗体阳性率均低或滴度低；高亲和力dna抗体阳性及低补体血症者多为弥漫增殖性肾炎。除t、b细胞功

24、能紊乱产生大量致病性自身抗体的直接损伤外，免疫复合物是一个重要的致病原因，其主要机制是：循环免疫复合物：抗体与各种抗原在循环中形成免疫复合物后，经循环沉积于肾脏，由经典途径激活补体，吸引中性粒细胞，释放炎症介质，引起肾脏损害。原位免疫复合物：实验发现ssdna对肾小球基底膜有亲和力，经循环ssdna先植入肾小球，再吸引循环中的抗ssdna抗体与之结合，在原位形成免疫复合物，激活补体，诱生炎症，这种肾炎常为膜性狼疮性肾炎。抗gbm、抗tbm抗体：这些抗体直接与肾组织(gbm、tbm)反应，引起肾损伤，若发现免疫荧光在gbm呈线样igg沉积，提示狼疮肾炎因抗肾组织抗体介导而致病。免疫复合物清除障碍

25、：正常人可以通过多种途径清除不断产生的免疫复合物，其中补体途径最为重要，sle患者因c3缺乏或红细胞膜上c3b受体减少，导致巨噬细胞清除机制减弱，是免疫复合物沉积，致病的重要原因。2.病理改变 狼疮肾炎病变既可累及肾小球，也可累及肾小管以及肾血管及间质。其病变程度、范围、类型因人而异，至今尚缺乏一种完善的病理分类形式。儿童狼疮肾炎多使用who分类法及国际小儿肾脏病科研协作组(iskdc)分类法。并用pirani积分法作为补充，且pirani积分法较病理分型更能反映肾病变的严重性和活动性，也能反映狼疮肾炎的治疗效果。(1)who病理分型：括弧中为国际小儿肾脏病科研协作组(iskdc)分类法。wh

26、o型(iskdc1a，1b)：本型罕见，为正常肾小球或轻微病变，极少部分患儿免疫荧光或电镜下可见肾小球有少许沉积物。who型(iskdc2a，2b)：系膜增殖型肾小球肾炎，病变局限于系膜区，表现为程度不等的系膜细胞和基质增多，系膜区免疫沉积物阳性，仅有轻度节段性系膜增生者为2a型，系膜和系膜细胞增生为2b型。本型多表现为轻度血尿或蛋白尿，很少发生肾功能不全。who型(iskdc3a，3b和4a)：局灶节段增殖型肾小球肾炎，部分肾小球存在急性或慢性病变，如节段性细胞增生、细胞坏死、内皮细胞增生、纤维素样坏死、白细胞浸润、透明血栓、系膜区和毛细血管壁见igg、iga、clq、c3、c4、白细胞介素

27、等沉积。约半数以上肾小球正常。临床上可表现为蛋白尿、血尿，高血压和轻度肾功能不全，亦可为肾病综合征。iskdcaa指50%以上肾小球受累。who型(iskdc5a，5b)：弥漫增生性肾炎、狼疮肾炎中半数以上是本型，病变广泛且严重，几乎全部肾小球受累，呈活动性毛细血管内增殖性改变，中性粒细胞渗出，纤维素样坏死；毛细血管壁显著增厚，管壁内透明血栓；坏死节段常见细胞性新月体；严重病例呈弥漫性坏死和新月体性肾炎，部分病例呈不同程度肾小球硬化。免疫荧光见所有肾小球、肾小管、包氏囊及球外毛细血管基底膜有各种免疫球蛋白，补体沉积，尤其是内皮下沉积明显，呈“满堂亮”现象。不规则大块内皮下沉积物使光镜下见毛细血

28、管襻僵硬，毛细血管基底膜增厚呈“白金耳”现象(wire loops)。本型还存在严重的小管间质病变，显著的单核细胞浸润，坏死性血管炎。临床上本型患儿多为重症、血尿、蛋白尿、高血压、肾病综合征、肾功能不全，如不给予积极治疗，易进展为终末期肾功能衰竭。who型(iskdc6)：膜性肾病，病变似特发性膜性肾病，表现为毛细血管襻的弥漫性增厚，后期基底膜增厚呈钉突样表现，但不同的是同时也见一定程度系膜与内皮细胞增生及系膜基质扩张。本型可进一步分为a型：与原发性膜性肾病极似，细胞增生、浸润不明显；b型：伴弥漫性系膜病变；c型：伴局灶节段性细胞增生，浸润与硬化；d型：伴弥漫增生性病变或新月体形成。a、b亚型

29、较c、d亚型预后好，表明附加病变影响预后。who型：肾小球硬化型，此型与其他肾小球疾病晚期硬化相似，常伴随以上各型肾小球病变，如局灶节段或弥漫增殖性病变。部分人表现为单纯肾小球硬化。狼疮肾炎可以发生病理类型转化，如局灶增殖转化为弥漫性增殖，膜性肾炎转化为局灶节段增殖或弥漫增殖，系膜增殖可转变为局灶节段增殖等。(2)肾小管及间质病变：狼疮肾炎中约50%70%有肾小管间质病变，常见于弥漫增殖型，也见于局灶型，少见于膜型肾炎，罕见于系膜增生型。病变以小管萎缩，小管基底膜增厚，电子致密物沉积于小管基底膜及间质，严重者出现小管坏死。(3)肾小血管病变：常见以下几种类型：高血压引起的血管病变常见。小叶间动

30、脉及出入球小动脉呈内皮细胞肿胀、破坏，血管内血栓，igg、c3沉积于血管壁，无炎症反应。坏死性小血管炎，抗中性粒细胞质抗体(anca)阳性。肾脏血栓微血管病(renal thrombotic microangiopathy)，在无坏死的基础上出现肾小动脉及间质毛细血管血栓，继而发展为肾小球硬化。(4)活动性与慢性病变的判断：肾活检后可用半定量积分子方法评定病变情况，指导治疗。公认的活动性指标：有活动性病变者主张积极给予皮质激素，免疫抑制剂治疗。如：a.肾小球节段性坏死。b.肾小球细胞明显增生。c.基底膜铁丝圈样改变。d.内皮下及系膜区较多电子致密物沉积、核碎片及苏木素小体。e.细胞新月体。f.

31、肾小血管病变。g.间质广泛水肿及单核细胞浸润。慢性病变的证据：如肾小球硬化、纤维新月体、肾小管萎缩、肾间质纤维化、肾小囊粘连、肾小血管硬化。成年病人的资料认为这些慢性化指标，对预后的价值，就型病变而言有用，其五年存活率明显降低，重复肾活体组织检查动态观察意义更大。(5)pirani积分法：活动性病变：a.毛细血管内增殖：(1 )25%的肾小球受累；(2 )25%50%的肾小球受累；(3 )50%的肾小球受累。b.白细胞渗出：(1 )轻度；(2 )中度；(3 )重度。c.核崩解及纤维素样坏死：(1 )25%的肾小球受累；(2 )25%50%的肾小球受累；(3 )50%的肾小球受累。d.细胞性新月

32、体：(1 )25%的肾小球受累；(2 )25%50%的肾小球受累；(3 )50%的肾小球受累。e.白金耳及透明血栓：(1 )少量；(2 )中等；(3 )重度。瘢痕性病变：a.肾小球硬化：(1 )25%的肾小球受累；(2 )25%50%的肾小球受累；(3 )50%的肾小球受累。b.纤维性新月体：(1 )25%50%肾小球受累；(2 )25%50%的肾小球受累；(3 )50%的肾小球受累。c.肾小管萎缩：(1 )轻度；(2 )中度；(3 )重度。d.间质纤维化：(1 )轻度；(2 )中度；(3 )重度。 临床表现 1. 全身性表现 多种多样，80%以上有发热，热型多样，高热、低热、间歇或持续发热。

33、均有不同程度食欲不振、乏力和体重下降。2.皮肤黏膜症状 70%80%狼疮患儿有皮肤黏膜损害，典型的蝶形红斑仅见于50%病例，皮疹位于两颊和鼻梁，为鲜红色，边缘清晰，呈轻度水肿性红斑，可见毛细血管扩张和鳞屑。炎症重时可见水疱、痂皮。红斑消退后一般无瘢痕，无色素沉着。3.其他皮肤黏膜症状 小儿盘状红斑较成人少，可见出血疹、斑疹、网状青斑、荨麻疹、紫癜、口腔溃疡、鼻黏膜溃疡。患儿日光照射后皮损加重或出现新的皮疹。约10%20%病儿始终无皮疹表现。4.肌肉骨骼症状 约70%90%病儿有关节、肌肉症状，如关节炎、关节痛，约1/3患儿伴有肌痛。关节炎既可呈游走性，也可呈持续性，很少见关节破坏和畸形。5.心

34、血管症状 可见心包炎、心肌炎、全心炎及各种小血管炎，雷诺现象在儿科少见。近年已开始注意有病儿发生冠状动脉炎及心肌梗死的病例。6.浆膜炎 30%患儿出现多浆膜炎，如无菌性胸膜炎、腹膜炎、急性狼疮性肺炎及肺出血。上述病变可表现为急性发热、呼吸困难、咳嗽、胸痛、胸腔积液；腹痛、腹泻、恶心、呕吐、腹水症，若发生肠道坏死、穿孔，需外科治疗；严重肺出血可迅速死亡。7.血液系统症状 多有不同程度贫血，50%患儿外周血白细胞数减少，15%30%患儿血小板减少，少数病儿以血小板减少为首发症状。8.神经系统症状 狼疮脑炎是sle严重的并发症，相对发生率约30%(20%50%)，有5%患儿以神经系统症状为首发症状，

35、表现为弥漫性脑功能障碍(意识、定向障碍，智能、记忆力下降，精神异常等)或局限性脑功能障碍，如癫痫、脑血管意外，偏瘫、失语。周围神经病变少见，表现为多发性周围神经炎。9.其他症状 有肝脏肿大(75%)、肝功异常、脾肿大(25%)。浅表淋巴结肿大(约50%)。可出现巩膜炎、虹膜炎、视网膜炎等眼部症状。10.肾脏症状 狼疮肾炎在sle中很常见，且是危及远期生命质量的关键因素。狼疮肾炎临床表现主要有以下几种形式。(1)轻型：无症状蛋白尿或(及)血尿，约30%50%ln患儿表现此型，无水肿、无高血压，仅表现为轻中度蛋白尿(常2.5g/d)和(或)血尿。(2)慢性肾炎型：起病隐匿、缓慢进展的肾炎综合征，有

36、不同程度肾功能不全、高血压。(3)急性肾炎或急进性肾炎综合征：其中35%50%患者有高血压，不同程度蛋白尿，尿沉渣中有较多红细胞管型，肾功能不全或衰竭。急性肾炎起病类似链球菌感染后急性肾炎。急进性肾炎起病类似其他急进性肾炎，表现为急性进展的少尿性急性肾功能衰竭。但这两种起病方式在ln中均少见。(4)肾病综合征：此型约占ln总数的40%，临床上可表现为单纯性肾病综合征或肾病综合征伴明显肾炎综合征。(5)肾小管损害型：肾小管酸中毒伴肾钙化、结石、尿镁丢失，ln病人中约44%有不同程度肾小管功能损害。临床类型间也可转变，当血尿、蛋白尿、肾功能减退、高血压加重时，均提示临床类型或病理类型发生转变，预后

37、不良。并发症 肾功能衰竭、高血压、癫痫、偏瘫、脑血管意外、多发性周围神经炎、视网膜炎、腹膜炎、胸膜炎、肺炎、肺出血、肠道坏死穿孔、心包炎，心肌炎等等。 其他辅助检查 常规做x线、b超、心电图等检查。1.心电图 有心肌病变，肺动脉高压病变，心包炎或电解质失调时，心电图有相应的异常改变。2. 放射线检查(1)x线：可检查出系统性红斑狼疮患者的心包炎，胸膜炎，肺炎，肺部感染，肺出血，关节炎。(2)ct扫描和磁共振检查：对神经系统、心、肺、纵隔、腹部、盆腔、脊柱关节病变均有诊断或鉴别诊断价值。3.超声波检查 超声波对系统性红斑狼疮患者的浆膜炎、心肌炎、肝、脾、淋巴结肿大，胆囊、胰腺、肾脏，泌尿道、子宫

38、、前列腺病变均有指导意义，也可做血管炎的检查。 诊断 本病诊断标准大多参考美国风湿病学会1982年提出的诊断条件，在11项标准中符合4项或以上即可诊断本病。国内成人多中心试用该标准特异性为96.4%，敏感性为93.1%，主要漏诊的是早期、轻型、不典型病例。中华风湿病协会1987年提出的标准增加了低补体c3、皮肤狼疮带试验及肾活检特征后，其诊断特异性为93.6%，敏感性提高到97.5%，并可早期发现以原发性肾病综合征起病的患者。系统性红斑狼疮诊断标准(美国风湿病学会修订，1982)：1.颊部红斑 遍及颧部的扇平或高出皮肤的固定性红斑，常不累及鼻唇沟部位。2.盘状红斑 隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛

39、囊栓塞，旧病灶可有皮肤萎缩性瘢痕。3.光敏感 日光照射引起皮肤过敏。4.口腔溃疡 口腔或鼻咽部无痛性溃疡。5.关节炎 非侵蚀性关节炎，累及2个或2个以上的周围关节，特征为关节的肿、痛或渗液。6.浆膜炎 胸膜炎：胸痛、胸膜摩擦音或胸膜积液；心包炎：心电图异常，心包磨擦音或心包积液。7.肾脏病变 蛋白尿0.5g/d或 ；细胞管型：可为红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合性管型。8.神经系统异常 抽搐：非药物或代谢紊乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱所致；精神病：非药物或代谢紊乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱所致。9.血液学异常 溶血性贫血伴网织细胞增多；或白细胞减少4109/l，至少2次；或淋巴

40、细胞减少1500/l，至少2次；或血小板减少100109/l(除外药物影响)。10.免疫学异常 le细胞阳性；或抗dsdna抗体阳性；或抗sm抗体阳性；或梅毒血清试验假阳性免疫荧光抗核抗体滴度异常或相当于该法的其他试验滴度异常，排除药物诱导的“狼疮综合征”。11.抗核抗体 免疫荧光抗核抗体滴度异常或相当于该法的其他试验滴度异常，排除药物诱导的“狼疮综合征”。 鉴别诊断 鉴别诊断注意与其他风湿性疾病，如幼年类风湿性关节炎全身型、多关节型、皮肌炎、硬皮症、混合性结缔组织病、多发性血管炎等鉴别。本病也易与各类肾病、心脏病、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、组织细胞增多症、慢性活动性肝炎及神经系统疾病混淆

41、，注意鉴别。 治疗 特别强调治疗的个体化。特别是要注意心、肾、神经系统并发症的及时干预治疗，充分考虑药物治疗的利弊、得失后确定近期、远期的治疗方案并认真评价治疗风险与效益，让病儿监护人充分知晓。1.一般治疗 急性期、活动期，重症均强调休息、加强营养、避免日晒，静止期逐步恢复活动、上学。服免疫抑制剂期间尽量不到公共场所，减少感染机会，若发生感染应积极治疗，要避免使用诱发狼疮和肾损害的常用药物(磺胺、肼屈嗪、普鲁卡因胺、对氨水杨酸、青霉素、氨基糖苷类药物)；局部皮损若无继发感染，可涂泼尼松软膏。2.免疫抑制剂(1)糖皮质激素：是治疗sle基本药物，主要作用于g0期淋巴细胞，有强烈抗炎作用。常用量为

42、泼尼松12mg/(kgd)，总量60mg/d，3次/d,口服，病情缓解、实验室检查基本正常后改为隔天顿服，病情稳定后可以减至小剂量(0.51mg/kg，隔天)长期用药，维持疗效。临床发现多数狼疮肾炎患儿单用泼尼松治疗无效，尤其是型狼疮肾炎、急进性狼疮肾炎肾上腺皮质激素治疗更不敏感。甲泼尼龙冲击治疗，每次1530mg/kg，总量1g/次，1次/d，3次一疗程，间隔12周可重复一疗程，共23疗程后用中、小剂量泼尼松维持治疗，可使部分狼疮肾炎患儿迅速缓解，肾功能较快好转。概述 狼疮肾炎又称系统性红斑狼疮性肾炎(systemic lupus erythenlatosus nephritis，slen)

43、是指有肾病临床表现和肾功能异常，或仅在肾活检时发现有肾小球肾炎病变的系统性红斑狼疮患者。系统性红斑狼疮是一种公认的自身免疫性疾病，其病变大多累及数个系统或器官。儿童ln病变往往严重，难治病例较多。sle部分病人以肾外症状为主，肾损害轻；另一部病人则以肾损害为主要表现，肾外症状不明显，后者易误诊为原发性肾小球疾病。 流行病学 本病多发于青少年女性，男女比例为1719。60%以上病人年龄为1540岁，儿童发病高峰年龄在1014岁之间，约1/3病儿为510岁，极少发生于婴幼儿。人群总发病率无确切资料，国外资料估计在6.5/10万48/10万之间，黑人与亚裔人群发病率较高，国内发病率约70/10万。肾

44、脏病变在sle病人中很常见，约40%70%sle患儿有狼疮肾炎(lupus nephritis，ln)的临床表现。肾活体组织检查一般病理检查发现肾病变者可达90%，进一步作免疫荧光及电镜检查发现有不同程度肾病变者近100%，ln患儿约占在全部ln病人的4%10%。 病因 sle病因尚未阐明，多数学者认为是有一定遗传特征的个体，在多种触发因素(如感染、理化环境因素)作用下，发生免疫紊乱所致的自身免疫性损伤，ln具有明显的免疫复合物性肾炎特征。1.遗传因素 遗传流行病学资料发现sle具有家族聚集倾向，同卵双生子sle发病一致率达25%70%，明显高于异卵双生子(2%9%)。本病患者近亲发病率也高，

45、国外报道12%sle患儿近亲中患有同类疾病，其他自身免疫性疾病发病率也高于人群总发病率。但大量的遗传病学研究分析，证实sle是多基因遗传，位于第6对染色体中的多个基因位点与发病有关，尤其是遗传性补体基因缺陷(c1r，c1s，c2及c4等早期补体成分缺陷)。人类白细胞抗原(hla)基因(hla-b8、bwl5、dr2、dr3)、t细胞表面抗原受体(tcr)基因、免疫球蛋白基因等经典免疫应答基因的多态性也与罹患sle有关。其中日本人、中国人hla-dr2位点频率增高，西欧血统白人hla-dr2和(或)dr3位点频率增高，我国南方汉人sle发病与drbl*0301及dqbl*0608有关，美国黑人与

46、drb1*1503，dqal*0102和dqbj*0602有关。但其他人群研究未发现hla-类基因与sle发病有如此相关性。进一步研究发现，某些hla-类基因位点多态性与sle患者产生自身抗体有关，尤其是不同hla-dq等位基因所共有的多态性序列可能导致某种自身抗体的产生。如含高水平dsdna抗体患者中，96%具有hla-a-dqbl*0201(与hl，a-dr3和dr7连锁)，dqbl*0602(与dr2和drw6连锁)或dqbl*0302(与hla-dr4单体型连锁)等位基因。另一些人发现抗心磷脂抗体阳性的sle患者与hla-dqbl*0301(dqw7)、*0302(dqw8)、*030

47、3(dqw9)、*0602(dqw6)等位基因密切相关。因此，推测sle患病基因位于mhc区域，与hi，a-类、类基因呈连锁不平衡性。正常情况下补体成分在免疫复合物的固定和有效清除中起着关键作用，这些成分因遗传基因缺陷而缺乏时，将导致免疫复合物在肾脏沉积而得病。但资料表明补体缺陷在sle中并不多见，且补体缺陷者肾病变也常不严重，临床表现不典型，累及男孩多，因此它不代表多数sle的发病特征，同时表明致sle的遗传基因肯定具有多种复杂特征。2.环境与感染因素(1)紫外线：紫外线被认为是触发sle的病因之一。实验发现紫外线(主要是紫外线290320nm)可诱使皮肤角质细胞产生白细胞介素-1(il-l

48、)、il-3、il-6及肿瘤坏死因子(tnf)；紫外线还可以减弱巨噬细胞对抗原的清除以及抑制t细胞活化；约有1/3的sle患者对光过敏或紫外线照射后发病。资料表明紫外线可使细胞内dna转化为胸腺嘧啶二聚体，使其抗原性增强，诱生抗dna抗体。(2)药物或化学物质：某些药物可促使sle患者光过敏，如磺胺药、四环素；有些药物可诱发产生自身抗体如普鲁卡因胺、肼苯达嗪等；有些香料、染料、染发水，烟火熏烤食品、菌类也可诱发sle。有人认为这药物或化学物质与细胞核蛋白结合后，发生抗原性变性，也是引发机体自身免疫损伤的重要原因。(3)感染：感染诱发sle也研究较多。近年资料发现人类免疫缺陷病毒(hiv)感染者可发生sle；感染单纯性疱疹病毒可引起患者血清sm抗原浓度升高；sle患者血清中常见多种病毒抗体滴度增加(如风疹、eb病毒、流感、麻疹等)，尤其是c型rna病毒。3.内分泌因素 sle患者多数为女性，且不论男女患者雌激素水平均增高，雄激素