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1、2022结缔组织病相关间质性肺疾病诊疗规范（全文）摘要间质性肺疾病（ILD）是结缔组织病（CTD）的常见并发症，显著影响患者预后。CTD相关ILD临床可表现为相对稳定、隐匿进展或急剧加重，患者肺功能逐渐恶化，最终导致死亡。CTD相关ILD的诊治目前面临巨大挑战，中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治指南和经验的基础上，制定了本规范，旨在加强临床医生对CTD相关ILD的早期识别，规范CTD相关ILD的诊断与治疗，延缓疾病进展，改善患者预后。间质性肺疾病（ILD）是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性、非肿瘤非感染性肺部疾病的总称，又称为弥漫性实质性肺疾病（DPLD）。ILD是结缔组
2、织病（CTD）常见的肺部并发症。CTD相关ILD可见于多种CTD,如系统性硬化病（SSc）、类风湿关节炎（RA）,多发性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）、干燥综合征（SS）和系统性红斑狼疮（SLE）等1。CTD相关ILD的患病率由于原发CTD病种的不同而存在较大差异，总体为3%70%12】。不同CTD引起的ILD在临床表现、影像学和病理学上可表现为不同类型，呈现各自不同的发展特点与转归。CTD相关ILD的诊断与鉴别诊断较为复杂，治疗方案个体化差异大，需多学科共同参与，包括风湿免疫科、呼吸科、放射科、病理科和康复护理等。部分ILD患者可发展为进行性纤维化性间质性肺病(PF-ILD),PF-ILD的肺
3、功能随病程进展而恶化，最终导致呼吸衰竭，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命。中华医学会风湿病学分会在借鉴国内外诊治指南和经验的基础上制定了本规范，供临床医师在诊治实践中参考，以提高临床诊疗水平，做到早诊断、早治疗，改善患者预后。一、临床表现CTD相关ILD的临床表现主要涉及CTD和ILD两方面。CTD引起ILD可与原发病同时或先后出现，不同CTD引起的ILD的临床表现亦有一定差异。(一)CTD1 .能确诊为某一种具体CTD,如SSc.RA、PM/DM、SS和SLE等，其临床表现往往具有相应疾病的特征性表现，如SSc的手指皮肤硬化，RA的对称性关节肿胀/压痛，PM/DM的肌无力和Gottron
4、疹/征，SS的口眼干和猖獗齿，SLE的蝶形红斑等，可根据相应的分类标准确诊。2 .具有自身免疫特征但不能诊断某种具体CTD,自身免疫特征常包括晨僵、关节肿胀/压痛、口眼干燥、皮疹、肌痛、肌无力、雷诺现象、GOttron疹/征、技工手、甲周红斑、指端血管炎、猖獗齿、硬指等。(二)ILD1 .呼吸困难：是ILD最常见的临床表现。多数患者为隐匿起病，呈渐进性活动后呼吸困难。ILD的呼吸困难程度、进展速度与病理类型、原发疾病等多种因素有关，与胸部X线片或胸部CT阴影分布范围有时不呈平行关系，如RA引起的肺纤维化，有时胸部X线片或CT显示典型的蜂窝状改变，但并无明显的呼吸困难。2 .咳嗽：80%90%的
5、患者有不同程度的干咳或伴有少量白黏痰。部分患者在出现肺部感染时痰量增多并可为脓性。3 .咯血：咯血在ILD中发生率很低，主要表现为痰中带血丝、小量咯血。4 .肺底爆裂音：肺部体征常无特异性。80%的ILD患者肺部听诊可闻及吸气末爆裂音（Velcro啰音），于两肺基底部明显。5 .其他表现：部分患者可出现心率加快、发绢、杵状指等。二、辅助检查1、常规检查：包括血常规、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、血生化（肝功能、肾功能、电解质等）测定等。ESR.CRP常轻度增高，但缺乏特异性。大多数实验室检查对ILD的特异性诊断价值有限。2 .自身抗体谱检测：自身抗体谱检测应作为ILD的常规检查
6、，包括抗核抗体（ANA）、抗可提取核抗原（ENA肮体、肌炎特异性抗侬MSA）、抗环瓜氨酸多肽（CCP）抗体、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）等，有助于发现临床表现隐匿的CTDo3 .血清生物标志物：血清涎液化糖链抗原（KL-6）、表面活性蛋白A（SP-A）、表面活性蛋白D（SP-D）、铁蛋白等生物标志物与CTD相关ILD发生或疾病活动度有一定相关性，但对诊断并无特异性。4 .肺功能检查：包括用力肺活量（FVC）、肺总量、肺一氧化碳弥散量（DlCO）测定等。肺功能检测不能明确具体ILD的病因，但在病情严重度、治疗效果监测及预后判断方面可提供客观评价依据。ILD最常见的肺功能异常为限制性通气功能障
7、碍和弥散功能障碍。典型的限制性通气障碍表现为肺容积减少，FVC、肺总量、功能性残气量（FRC）、残气量占预计值百分比80%、第1秒钟用力呼气容积（FEVi）减少，FEVFVC比值升高等；弥散功能障碍表现为DlCO降低。5 .胸部高分辨率CT:胸部高分辨率CT较胸部X线和普通CT能更清晰地分辨肺内微细结构,有助于发现CTD患者中隐匿起病的早期ILD,因此对CTD相关ILD的早期诊断至关重要。诊断ILD时几乎所有ILD患者在初始临床评价中均需要行胸部高分辨率CT检查。CTD相关ILD常对称性累及双下肺，多位于胸膜下区域。借鉴特发性间质性肺炎（HP）的影像学分类特征，CTD相关ILD的影像学特征亦可
8、分为寻常型间质性肺炎（UlP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、机化性肺炎（OP）、淋巴细胞性间质性肺炎（LlP）和弥漫性肺泡损伤（DAD）等。不同CTD常见的ILD类型有一定特征性，见表Io表1结缔组织病相关间质性肺疾病的常见组织病理学和影像学特征结绵组织病肺编织俏理学特征胸部高分情车Cl典型特征s非特异色图S性肺炎网3.18透瑞至烫影,双礴底为普Mst型间更性肮炎外骞如双斑蛔格影Mii露桂波交类风湿关节炎ms间以助改外商和双鸵底可槽影总Ii家田双非特异性回S性肺炎鸵演医球场生寰彰非樗异性S性新炎然宸磨玻建密裳能金发性I淡/皮肌炎等常型间质性肺炎夕卜镯和双耗磔?格能但IMe楼改受机化性展炎气
9、道不均匀灾变.弥漫性梦。历干S好合征非特异性旬度性属类SWeJaB性间怎性敝薄登寰性改支.电球琉宝蹲.小叶牛M节系统性红展猿年弥漫性防泡质保混合性结缭8织标非例电旬雷恒JEift网梏影.ssas.5s(m6 .纤维支气管镜：支气管肺泡灌洗液的细胞学检查对ILD的诊断和预后的意义仍存争议，但支气管肺泡灌洗液的检查有助于鉴别诊断，常用于ILD与肺部感染、过敏和肿瘤等疾病的鉴别。7 .外科肺活检：肺活检虽然是诊断ILD的金标准，但因其有创性且存在一定诱发病情恶化的可能,因而CTD相关ILD患者行外科肺活检包括胸腔镜肺活检和开胸肺活检）的获益始终存在争议。肺活检对鉴别诊断的意义更大，可用于ILD与感染
10、、过敏和肿瘤等疾病的鉴别诊断。三.诊断目前CTD相关ILD尚无公认的诊断标准，主要是风湿免疫科和呼吸科医师对CTD和ILD进行诊断，并通过病史询问、影像学、痰或支气管肺泡灌洗液检查，甚至肺组织活检病理检查等与肺部感染、肿瘤、心脏疾病、药物及过敏等其他病因引起的肺间质病变进行鉴别，最终确诊CTD相关ILDo1.CTD的诊断：CTD可参考各病种的分类标准明确诊断。SLEsSS.SSc.RA、PM/DM等均可采用相应的国际通用分类标准进行诊断。2.ILD的诊断：结合患者的症状如进行性呼吸困难、干咳，肺部体征如双肺底Velcro啰音，肺功能检查提示限制性通气障碍和弥散功能障碍，胸部高分辨率CT提示弥漫
11、性结节影、磨玻璃样变、肺泡实变、小叶间隔增厚、胸膜下线、网格影伴囊腔形成或蜂窝状改变、牵拉性支气管扩张或肺结构改变等做出ILD的诊断。3.具有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）的诊断：临床上能诊断为ILD亦具有潜在的自身免疫病特征但又不符合上述CTD的分类标准，可诊断为IPAFo目前采用2015年欧洲呼吸病学会（ERS）和美国胸科学会（ATS）提出的IPAF分类标准进行诊断3。2015年ERS/ATS提出的IPAF分类标准：存在ILD（胸部高分辨率CT或外科肺活检证实），并且（1）除外其他已知病因；（2）尚不能诊断某一确定的CTD;（3）至少具有如下3个特征中的2个：A.临床表现：（1）远端
12、手指皮肤裂纹（技工手）；（2）远端指尖皮肤溃疡；（3）炎性关节炎或多关节晨僵60min;（4）手掌或指腹的毛细血管扩张症；（5）雷诺现象;（6）不明原因的手指肿胀；（7）不明原因的手指伸侧的固定性皮疹（Gottron征）。B,血清学表现：（I）ANA滴度1:320,弥漫型、斑点型、均质型，或ANA核仁型（任意滴度），或ANA着丝点型（任意滴度）；（2）类风湿因子2倍正常参考值上限；（3）抗CCP抗体阳性；（4）抗双链DNA抗体阳性；（5）抗SSA（R。）抗体阳性；（6）抗SSB（La）抗体阳性；（7）抗核糖核蛋白抗体阳性；（8）抗Sm抗体阳性；（9）抗拓扑异构酶（Scl-70）抗体阳性；（10
13、）抗tRNA合成酶（如J。1PL-7、PL-12;其他包括EJ、OJsKS、ZostRS）抗体阳性；（11）抗PM-ScI抗体阳性；（12）抗黑色素瘤分化相关基因5（MDA5）抗体阳性。C.形态学表现：（1）胸部高分辨率CT提示：NSIP,或OP,或NSlP重叠OP,或LlP;（2）外科肺组织活检病理类型：NSIP,或OP,或NSlP重叠OP,或LlP,或间质淋巴细胞浸润伴生发中心形成，或弥漫性淋巴浆细胞浸润（伴或不伴淋巴滤泡形成）；（3）胸腔多部位受累（除间质性肺炎外）：原因不明的胸腔积液/胸膜增厚；原因不明的心包积液/心包增厚；原因不明的内源性气道疾病，包括气流受阻、细支气管炎或细支气管扩
14、张（经肺功能、影像或组织病理学证实）；原因不明的肺血管病变。四、病情评估确诊的CTD相关ILD患者应行病情的全面评估，包括CTD病情评估和ILD病情评估。1.CTD的病情评估：主要依据各个CTD公认的整体疾病活动性评估体系及针对主要受累器官的评分方法进行综合评估，如SSC的皮肤改良Rodnan评分，RA的28个关节疾病活动性评分（DAS28）,SLE疾病活动指数（SLEDAI）,不列颠群岛狼疮评估组评分（BILAG）,炎性肌病的病情活动度评分（MYOACT）,原发性干燥综合征的欧洲抗风湿病联盟疾病活动度指数（ESSDAI）等。2.ILD的病情评估：包括肺功能受损严重程度及ILD治疗可逆性的评估
15、。肺功能评估指标包括FVC.DLCO、肺总量等水平和变化趋势；胸部高分辨率CT评估是对不同病变性质和范围进行评估；动脉血气分析包括动脉血氧分压、动脉血氧饱和度和肺泡-动脉血氧分压差HA-a）O2等。通过临床表现和前述检查对ILD的严重程度及可逆性做出整体判断，包括预测肺纤维化病变的进展。五.治疗（-）治疗目标CTD相关ILD治疗的短期目标是控制CTD和ILD的病情延缓进展，远期目标是最大程度地延长患者生存期，提高患者生活质量。因此，CTD相关ILD的治疗目标是CTD和ILD同时达到病情缓解，即双重达标。判断CTD病情达标主要依据各CTD公认的整体疾病活动性评估体系，达到完全缓解或低疾病活动度。
16、ILD病情达标尚无公认的标准，中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病学组拟定的标准为：根据胸部高分辨率CT特征及治疗反应，判断ILD的主要病变是否可逆，如为可逆性病变，则达标标准为临床无干咳、活动后呼吸困难等症状，胸部高分辨率CT提示活动性病变完全消失或仅遗留少许纤维化病灶，肺功能提示FVC占预计值百分比恢复至70%;如为不可逆病变，则达标标准为原有ILD相关症状无恶化、加重，胸部高分辨率CT提示原有不可逆病变范围无扩大,肺功能提示FVC占预计值百分比恶化10%/年。（二）治疗原则CTD相关ILD的治疗原则为早期、规范、个体化治疗。CTD相关ILD治疗方案应综合考虑CTD病情活
17、动度、ILD的严重程度和进展倾向，决定免疫抑制治疗和抗纤维化治疗的权重及主次关系。（三）CTD的治疗【4】1 .糖皮质激素（以下简称激素）：是CTD相关ILD治疗的主要药物。胸部高分辨率CT表现为磨玻璃样或实变性阴影时，对激素治疗更敏感，而以纤维化改变为主的表现则对激素的治疗改善可能性小。对SSc相关ILD患者，由于使用激素剂量较大（超过相当泼尼松15mg/d）可能增加发生肾危象的风险，若必须服用激素应密切监测以防发生肾危象。2 .环磷酰胺：是CTD相关ILD治疗的重要免疫抑制剂。早期应用环磷酰胺可能会有更好的疗效，但由于其毒副作用，包括卵巢衰竭等，不建议长期应用。3 .霉酚酸酯：是一种有效的
18、淋巴细胞增殖抑制剂，SSc相关ILD的研究表明，霉酚酸酯疗效非劣效于环磷酰胺5。霉酚酸酯剂量维持在2g/d左右通常耐受性良好，可长期应用，但需注意淋巴细胞抑制和肝肾毒性。4 .其他免疫抑制剂：硫嘤瞟吟、环抱素A/他克莫司、利妥昔单抗等目前仅有小样本观察性研究，主要用于对前述免疫抑制剂治疗无效或无法耐受的CTD相关ILD患者。5 .静脉用免疫球蛋白（IVIG）:IVIG亦可用于CTD相关ILD的治疗，但IVIG价格昂贵，主要用于难治性CTD相关ILD的辅助治疗。（四）抗纤维化治疗目前对进入纤维化阶段的CTD相关ILD尚缺乏确切有效的抗纤维化药物。口比非尼酮是一种新型小分子抗纤维化药物，多项特发性
19、肺纤维化（IPF）的国际多中心随机双盲对照研究表明，毗非尼酮可以延缓肺功能恶化，延长无疾病进展生存时间。对CTD相关ILD,口比非尼酮能改善SSc相关ILD患者的肺功能,延长无肌病皮肌炎伴亚急性间质性肺炎的生存期等。尼达尼布是另一种抗肺纤维化的药物，尼达尼布治疗SSc相关ILDsPF-ILD的研究显示,尼达尼布组FVC年下降率低于安慰剂组，目前已获我国国家药监局批准用于SSc相关ILD和PF-ILD的治疗。在应用激素和免疫抑制剂治疗CTD相关ILD的同时，适时联合抗纤维化治疗，可最大程度地保持肺功能稳定。（五）不同CTD相关ILD的管理6不同CTD有各自不同的临床特点，并发的ILD类型亦有所不
20、同，其治疗方案存在一定差异。LSSC相关ILD:严重或进行性SSc相关ILD的危险因素包括胸部高分辨率CT上ILD范围更大、肺功能指标下降、抗Scl-70抗体阳性等。已证明霉酚酸酯能维持SSc相关ILD稳定，可作为首选的初始治疗药物。激素的使用存在争议，如果必须使用，应尽量小剂量使用以减少副作用，尤其是SSC肾危象的风险。已证实尼达尼布能减缓SSc相关ILD患者的肺功能下降，可用于SSc相关ILD的治疗。造血干细胞移植（HSCT）可改善难治性SSc相关ILD的生存率。2 .RA相关ILD:在RA相关ILD中，UIPs基线肺功能降低和肺功能进行性下降与较差的预后相关。多种免疫抑制剂（包括环磷酰胺
21、、硫嘤|票呛、霉酚酸酯或利妥昔单抗）可有效改善RA相关ILD的进展。在RA相关ILD持续进展下，应考虑到治疗药物导致ILD恶化的可能性，应尽量避免使用来氟米特和肿瘤坏死因子（TNFa）抑制剂。尼达尼布和口比非尼酮治疗RA相关ILD的临床试验正在进行中。3 .特发性炎症性肌病（IIM）相关ILD:ILD是IIM患者死亡的主要因素，需尽早评估和治疗。进展性的IIM相关ILD通常需要大剂量激素、环磷酰胺或利妥昔单抗的初始强化治疗才能控制。IVIG和血浆置换可用于急性加重期的HM相关ILD的治疗。在初始的强化治疗后，需继续激素和免疫抑制剂（包括霉酚酸酯，硫嘤瞟岭和钙调神经磷酸酶抑制剂）进行维持治疗。抗
22、MDA5抗体阳性的DM相关ILD通常进展迅速、病死率极高，近年来逐渐受到重视，但其治疗极具挑战。目前其治疗仍是经验性，免疫抑制治疗策略包括三联疗法（大剂量激素、他克莫司和静脉注射环磷酰胺）和基于Janus激酶（JAK）抑制剂的疗法（激素联合托法替布等），是目前常用的疗法。4 .其他CTD相关ILD:如SLE相关ILD.SS相关ILDx未分化CTD相关ILD、混合性CTD相关ILD等的治疗循证依据有限，通常是借鉴其他证据较多的CTD相关ILD治疗方案。对严重或进展性ILD,需大剂量激素联合免疫抑制剂（环磷酰胺、霉酚酸酯或硫嘤瞟畛）治疗。5.IPAF:IPAF代表了一组异质性的ILD患者，患者具有
23、某些CTD的特征但不符合特定CTD的分类标准。目前对符合IPAF标准的患者的管理无统一意见，治疗上仍参照其他CTD相关ILD的治疗。（六）其他治疗1 .氧疗：氧疗可以改善患者的缺氧状况。来自慢性阻塞性肺疾病氧疗的证据表明，长程氧疗对患者预后有显著的改善作用。参照慢性阻塞性肺疾病氧疗指征，推荐静息状态低氧血症动脉血氧分压55mmHg（1mmHg=0.133kPa）,或动脉血氧饱和度88%的CTD相关ILD患者应接受长期氧疗，氧疗时间每天15ho2 .肺康复：肺康复有助于稳定或延缓疾病发展，改善CTD相关ILD患者的肺功能和生活质量，降低医疗花费。肺康复包括呼吸生理治疗、肌肉训练（全身性运动和呼吸
24、肌锻炼）、营养支持、精神治疗和教育。3 .机械通气：对进行性肺功能恶化的患者行机械通气支持治疗在CTD相关ILD中的作用，证据十分有限，应根据引起呼吸衰竭的原因是否可逆决定是否应用。对CTD病情活动导致的ILD恶化而引起的呼吸衰竭，呼吸支持可为免疫抑制治疗和抗纤维化治疗起效赢得时间，从而挽救患者生命。此外，机械通气可作为准备接受肺移植的ILD患者在移植前的过渡性治疗。无创正压通气可能改善部分ILD患者的缺氧，延长生存时间。4 .肺移植：肺移植可改善IPF患者的生活质量，将5年生存率提高至50%56%o国内已有多家医疗机构开展肺移植，推荐符合肺移植适应证的CTD相关ILD患者纳入肺移植等待名单，进行移植前评估。六.预后不同CTD相关ILD的预后有所差异，但总体来讲，预后较差，病死率高，是威胁患者生命的主要病因之一。因此，临床实践中尽早识别CTD相关ILD,及时治疗，延缓疾病进展。治疗要点1.ILD是CTD常见的并发症，目前仍然是一个具有挑战性的诊断和治疗领域。2 .由于临床表现的异质性及肺部疾病的复杂性，建议多学科包括风湿免疫科、呼吸科、放射科、病理科和康复护理等进行诊断、评估和治疗。3 .尽管少有高质量循证医学证据，但激素和免疫抑制剂治疗仍是主要的治疗手段，建议适时加用抗纤维化治疗。
