《白三烯受体拮抗剂：针对炎症控制症状文档资料.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《白三烯受体拮抗剂：针对炎症控制症状文档资料.ppt（57页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、常见慢性咳嗽的病因,（一）咳嗽变异性哮喘（CVA）（二）上气道咳嗽综合征（UACS，又称PNDS）（三）嗜酸细胞性支气管炎（EB）（四）胃食管反流性咳嗽（GERC）,中国咳嗽指南2009,慢性咳嗽总体病因分布（n=764）,白三烯在咳嗽中的作用,参与气道炎症的形成重要的炎症介质病毒感染后痰中的白三烯以及IFN-g的水平增高(van Schaik,1999)CVA、EB和UACS诱导痰中白三烯增多(Birring,2004)直接刺激咳嗽感受器损伤气道上皮(Mazzone,2004;Widdicomb,1995)调节气道感觉神经传入通路(Ishikawa,1996）参与气道结构重建平滑肌肥厚增生，
2、上皮下纤维化，使咳嗽持续(Nimi,2000;Birring,2004),咳嗽变异性哮喘（CVA）,定义：CVA是一种特殊的哮喘，咳嗽是其唯一或主要临床表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但有气道高反应性。临床表现：主要表现为刺激性干咳，通常咳嗽比较剧烈，夜间咳嗽为其重要特征，感冒、冷空气、灰尘、油烟等诱发或加重咳嗽。CVA可以发展成为典型的哮喘,白三烯浓度(ng/ml),p0.05,哮喘患者痰液中白三烯浓度显著高于正常人群,Brightling CE,et al.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:878 882,CVA患者痰白三烯水平显著升高,0.1,1.
3、0,10,100,1000,乙酰甲胆碱（mg/ml),AHR,气道阻力,哮喘,CVA,正常,哮喘发作阈值,激发试验（）,CVA的气道反应性曲线,CVA诊断及治疗,中国咳嗽指南2009,CVA诊断标准慢性咳嗽，常伴有夜间刺激性咳嗽支气管激发试验阳性或PEF变异率20支气管扩张剂治疗有效排除其它原因引起的慢性咳嗽,CVA诊断及治疗,中国咳嗽指南2009,CVA的治疗CVA治疗原则与支气管哮喘治疗相同。大多数患者吸入小剂量糖皮质激素加2激动剂即可，很少需要口服糖皮质激素治疗。治疗时间不少于68周。,第一步,哮喘教育 环境控制,第二步,第三步,第四步,第五步,白三烯调节剂在哮喘治疗中地位,常见慢性咳嗽
4、的病因,（一）咳嗽变异性哮喘（CVA）（二）上气道咳嗽综合征（UACS，又称PNDS）（三）嗜酸细胞性支气管炎（EB）（四）胃食管反流性咳嗽（GERC）,中国咳嗽指南2009,鼻后滴流综合征&上气道咳嗽综合征,鼻后滴流综合征：PNDS是指由于鼻部疾病引起分泌物倒流鼻后和咽喉部，甚至反流入声门或气管，导致以咳嗽为主要表现的综合征。上气道咳嗽综合征 由于无法明确上呼吸道相关的咳嗽是否由鼻后滴流刺激或炎症直接刺激咳嗽感受器引起，2006年美国咳嗽诊治指南建议用上气道咳嗽综合征（UACS）替代PNDS。,上气道咳嗽综合征(UACS),UACS是引起慢性咳嗽的常见症因之一。除了鼻部疾病外，上气道咳嗽综合
5、征（UACS）还常与咽、喉、扁桃体的疾病有关，如变应性或非变应性咽炎、慢性扁桃体炎、喉炎等。,中国咳嗽指南2009,UACS诊断标准及治疗,诊断标准以咳嗽为主要临床表现，伴或不伴有鼻后滴流感鼻部、咽喉基础疾病史针对鼻部、咽喉疾病治疗咳嗽缓解治疗非变应性鼻炎血管舒缩性鼻炎全年性鼻炎普通感冒 第一代抗组胺药及减充血剂,中国咳嗽指南2009,PNDS治疗,依据导致PNDS的基础疾病而定。变应性鼻炎鼻腔吸入糖皮质激素口服或吸入第二代抗组药可选用酮替芬等其它抗过敏药短期口服激素,EB定义与临床表现,一种以气道嗜酸细胞浸润为特征的非哮喘性支气管炎，气道高反应性阴性，是慢性咳嗽的重要原因,主要表现为慢性咳嗽
6、，对糖皮质激素治疗反应良好。主要症状为慢性刺激性咳嗽，常是唯一的临床症状，干咳或咳少许白色粘液痰，可在白天或夜间咳嗽。部分患者对油烟、灰尘、异味或冷空气比较敏感，常为咳嗽的诱发因素。,中国咳嗽指南2009,EB的诊断,慢性咳嗽，表现为多为刺激性干咳，或伴少量粘痰；X线胸片正常；肺通气功能正常，AHR气道高反应性阴性，呼气峰流速PEF日间变异率正常；痰细胞学检查嗜酸细胞比例2.5%；排除其它嗜酸细胞增多性疾病；口服或吸入糖皮质激素有效。,中国咳嗽指南2009,EB的治疗,通常采用吸入糖皮质激素治疗，二丙酸倍氯米松(每次250500 g)或等效剂量的其它糖皮质激素，每天2次，持续应用4周以上。推荐
7、使用干粉吸入剂。初始治疗可联合应用泼尼松口服每天1020 mg，持续35 d。,常见慢性咳嗽的病因,（一）咳嗽变异性哮喘（CVA）（二）上气道咳嗽综合征（UACS，又称PNDS）（三）嗜酸细胞性支气管炎（EB）（四）胃食管反流性咳嗽（GERC）,中国咳嗽指南2009,其它慢性咳嗽的病因,变应性咳嗽慢性支气管炎支气管扩张支气管结核ACEI性咳嗽支气管肺癌心理性咳嗽,中国咳嗽指南2009,变应性咳嗽（AC）,定义：临床上某些慢性咳嗽患者，具有一些特应症的因素，抗组胺药物及糖皮质激素治疗有效，但不能诊断为哮喘、变应性鼻炎或EB，将此类咳嗽定义为变应性咳嗽（AC）。其与UACS、感染后咳嗽（PIC）的
8、关系、发病机制等有待进一步明确。临床表现：刺激性干咳，多为阵发性，白天或夜间均可咳嗽，油烟、灰尘、冷空气、讲话等容易诱发咳嗽，常伴有咽喉发痒。通气功能正常，诱导痰细胞学检查嗜酸性粒细胞比例不高。,AC诊断与治疗,诊断标准慢性咳嗽，多为刺激性干咳。肺通气功能正常，气道高反应性阴性。具有下列指征之一：有过敏性疾病史或过敏物质接触史。变应原皮试阳性。血清总IgE或特异性IgE增高。咳嗽敏感性增高。治疗抗组胺药物治疗有一定效果，必要时加用吸入或短期（35 d）口服糖皮质激素。,慢性咳嗽病因诊断程序,诊断原则：重视病史，包括耳鼻咽喉和消化系统疾病病史根据病史选择有关检查，由简单到复杂。先检查常见病，后少
9、见病。如条件不具备时，根据临床特征进行诊断性治疗，并根据治疗反应确定咳嗽病因，治疗无效时再选择有关检查。,2009版指南,慢性咳嗽的经验治疗,病因导向的诊断流程是慢性咳嗽诊断治疗的基础，可减少治 疗的盲目性，提高治疗成功率。但病因诊断需要一定的设备和条 件，当客观条件有限时，经验性治疗可以作为一种替代措施。,经验治疗原则,UACS、CVA、EB的经验性治疗常为12周，GERC至少24周。口服糖皮质激素一般不超过1周。经验治疗有效者，继续按相应病因进行治疗。经验性治疗无效者，应及时到有条件的医院进行相关检查明确病因。顺尔宁在经验性治疗 中的作用有待进一步临床研究。,白三烯受体拮抗剂 针对气道炎症
10、 控制咳嗽症状,白三烯受体拮抗剂：针对气道炎症白三烯受体拮抗剂：控制咳嗽症状,白三烯受体拮抗剂,白三烯调节剂,花生四烯酸,白三烯,白三烯受体,5-脂氧合酶（5-LO）,5-脂氧合酶抑制剂（齐留通）,白三烯受体拮抗剂 孟鲁司特普仑司特扎鲁司特,Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56,根据作用于白三烯代谢途径的不同环节，白三烯调节剂分为两种,抑制激素敏感炎症介质(如细胞因子),白三烯受体拮抗剂,糖皮质激素与白三烯受体拮抗剂联合共同影响气道的炎症过程,Sampson DZ.Clin Exp Allergy 1999;29:14491453Barnes PJ.Am
11、J Respir Crit Care Med 1996;154:S21S27Claesson H E,et al.J Intern Med 1999;245:205227 Price DB et al Thorax 2003;58:211216,吸入型糖皮质激素,阻断白三烯,半胱氨酰白三烯,激素敏感炎症介质(如细胞因子),Peters-goden M,et J Allergy Clin Immunol 2003;111:S37-48,糖皮质激素无法抑制白三烯的合成,细胞,肺泡巨噬细胞,肥大细胞,中性粒细胞,嗜酸粒细胞,嗜碱粒细胞,单核粒细胞,白三烯的合成,：减少,或,：增加,：无效,每天吸入糖
12、皮质激素的剂量:1444 g 933 g,Pavord ID et al.Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1905-1909,0,2,4,6,8,10,12,14,对照组,所有哮喘患者,持续哮喘患者,哮喘急性发作 48小时内,P0.02*,P0.05*,P0.02*,*与正常对照组比较,即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯,痰液中白三烯浓度（pg/ml),孟鲁司特,安慰剂,痰中嗜酸粒细胞（%）,白三烯受体拮抗剂和糖皮质激素均可减轻哮喘的气道炎症,Palmqvist M,et al.Allergy 2005:60:6570,氟替卡松,P=0.02,P=0
13、.03,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,痰中嗜酸粒细胞（%）,白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症,Pizzichini E,et al.Eur Respir J 1999;14:1218.,p=0.026,孟鲁司特,安慰剂,a),90,70,50,30,20,10,0,d),治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症,外周血嗜酸粒细胞自基线的改变（109/L）,p0.001,Theodore FR,et al.Arch intern med 1998,158(8):1213-1220,-0.12,-0.09,-0.06,-0.03,
14、0,3,6,12,15,研究观察时间（周）,安慰剂,孟鲁司特,0,白三烯受体拮抗剂可减少不同剂量抗原刺激下气道淋巴细胞数目,BAL淋巴细胞数目(k/mL),Calhoun WJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:13811389,白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症,0,20,40,60,80,生理盐水,低剂量抗原,中剂量抗原,高剂量抗原,白三烯受体拮抗剂,安慰剂,BAL：支气管灌洗液,p0.01,BALTNF-含量（pg/ml),Calhoun WJ,et al.Am J Respir Crit Care Med 1998;157:138113
15、89,白三烯受体拮抗剂可明显减少高剂量抗原刺激下气道TNF-含量,0,100,200,300,400,500,600,700,生理盐水,低剂量抗原,中剂量抗原,高剂量抗原,安慰剂,白三烯受体拮抗剂可减轻哮喘的气道炎症,BAL：支气管灌洗液TNF-：肿瘤坏死因子,白三烯受体拮抗剂,p0.01,白三烯受体拮抗剂可减轻过敏性鼻炎的气道炎症,外周血嗜酸粒细胞自基线的改变（%）,*与安慰剂组比较 p0.001,Theodore FR,et al.Arch intern med 1998,158(8):1213-1220,-20,-15,-10,-5,安慰剂组,孟鲁司特组,0,5,+1.1%,-16.9%
16、*,0,氯雷他定组,白三烯受体拮抗剂与白三烯受体结合，抑制白三烯的作用即使吸入高剂量糖皮质激素也不能抑制白三烯白三烯受体拮抗剂可以减少慢性咳嗽患者嗜酸粒细胞等气道炎性细胞的数量以及组胺等炎性介质的释放白三烯受体拮抗剂通过抑制气道炎症，达到控制相关症状，如慢性咳嗽的目的,小结,白三烯受体拮抗剂：针对气道炎症白三烯受体拮抗剂：控制咳嗽症状,白三烯受体拮抗剂：针对炎症 控制症状,孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘,Spector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93(3):232-6,随机、双盲、安慰剂对照研究 14例咳嗽变异性哮喘患者 8例接受孟鲁司特10
17、mg治疗，6例接受安慰剂 7 10天导入期，4周治疗期 评价指标：咳嗽频率,咳嗽频率自基线降低,Spector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6,-20.70%,-75.70%,-80%,-70%,-60%,-50%,-40%,-30%,-20%,-10%,0%,安慰剂,孟鲁司特,p0.05,（%）,孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘,Spector SL,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 2004 Sep;93(3):232-6,孟鲁司特治疗咳嗽变异性哮喘,80,60,40,20,0,孟鲁
18、司特,安慰剂,咳嗽频率自基线改变（%）,基线,治疗1周,治疗2周,治疗3周,治疗4周,白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘,随机、双盲、安慰剂交叉研究 13例咳嗽变异性哮喘患者，其中8例为吸入受体 激动剂难治性和5例吸入皮质激素难治性患者接受白三烯受体拮抗剂治疗14天评价指标：咳嗽分数、咳嗽反射敏感性结果：白三烯受体拮抗剂对所有患者的咳嗽敏感性均有抑制作用，并显著减轻咳嗽症状,Dicpinigaitis PV,et al.J Asthma.2002 Jun;39(4):291-7,咳嗽积分,p=0.0006,白三烯受体拮抗剂可显著降低CVA患者咳嗽症状积分，8例吸入受体阻断剂难治性患者7例疗效良
19、好,Dicpinigaitis PV,et al.J Asthma.2002 Jun;39(4):291-7,白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘,7.75,3.25,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,治疗前,治疗后,白三烯受体拮抗剂治疗咳嗽变异性哮喘,咳嗽变异性哮喘的阶梯式治疗,Dicpinigaitis PV.Thorax 2004;59:7172,步骤1、吸入支气管扩张剂（受体激动剂）*,步骤2、吸入糖皮质激素,步骤3、白三烯受体拮抗剂（LTRAs）,步骤4、全身给予糖皮质激素（口服）,*:尽管受体激动剂可以在1周内改善症状，但为完全消除咳嗽，仍需应用糖皮质激素:LTRAs是否
20、应该取代，或仅作为吸入糖皮质激素治疗的补充，目前尚未完全清楚。应进行 更多旨在评估LTRAs对气道炎症及气道重塑作用的临床研究,白三烯受体拮抗剂预防哮喘患者的感冒样症状,回顾性群组研究，旨在评价白三烯受体拮抗剂对感冒样症状预防的可能性279例哮喘患者分为两组，白三烯受体拮抗剂治疗组（LTRA+）与白三烯受体拮抗剂未治疗组（LTRA）评价两组患者的感染次数、哮喘急性发作次数为期1年,Horiguchi1 T,et al.Allergology International.2007;56:1-5,对于无论是否吸入糖皮质激素，白三烯受体拮抗剂可以显著减少哮喘患者感染的发生频率,1年内的感染次数,p0
21、.05,p0.05,p0.05,Horiguchi1 T,et al.Allergology International.2007;56:1-5,0.3,0.3,0.3,1.6,1.3,2.3,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,合计,吸入糖皮质激素,未吸入糖皮质激素,LTRA+,LTRA,白三烯受体拮抗剂预防哮喘患者的感冒样症状,白三烯受体拮抗剂的疗效与uLTE4水平相关,选取48例轻-中度哮喘患者给予孟鲁司特治疗4周疗效判定标准有效：症状积分下降值 20%；2 受体激动剂用量下降值 20%；1秒量（FEV1）提高值 10%无效：其它均为无效治疗后25例明显临床改善（反应者）；23例无明
22、显改变（无反应者）比较基线有反应者和无反应者的尿白三烯E4（uLTE4）水平,白三烯受体拮抗剂的疗效与基线uLTE4水平相关,uLTE4（ng/L肌酐）,p0.05,224.50,175.30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,270,300,有反应者,无反应者,白三烯受体拮抗剂治疗有效者的uLTE4水平显著高于治疗无效者,白三烯受体拮抗剂的疗效与uLTE4水平相关,60,80,100,0,1,2,3,4,FEV1/预计值（%）,Lg uLTE4,22例慢性咳嗽患者（男性13例，女性9例）接受孟鲁司特（5mg/日）治疗4周旨在了解孟鲁司特的临床疗效与患者基线血清嗜酸
23、粒细 胞阳离子（S-ECP）含量、嗜酸粒细胞计数及IgE水平的 关系在治疗的第3周，有14例患者（68%）的咳嗽停止对孟鲁司特治疗有反应的患者的基线S-ECP水平及嗜酸 粒细胞计数均显著高于无反应者,Kopriva F,et al.J Asthma.2004 Oct;41(7):715-20.,白三烯受体拮抗剂的疗效与基线S-ECP水平相关,慢性咳嗽患者，如果检测血清S-ECP水平或嗜酸粒细胞计数升高，应用孟鲁司特治疗可临床获益,S-ECP（g/ml）,Kopriva F,et al.J Asthma.2004 Oct;41(7):715-20.,白三烯受体拮抗剂的疗效与基线S-ECP水平相关
24、,14.88,6.62,10.55,6.13,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,有疗效,无疗效,有反应者,无反应者,p0.05,p0.01,2009哮喘指南（三）白三烯调节剂,包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5脂氧化酶抑制剂。目前在国内应用主要是半胱氨酰白三烯受体拮抗剂。半胱氨酰白三烯受体拮抗剂通过对气道平滑肌和其它细胞表面白三烯(CysLT1)受体的拮抗,抑制肥大细胞和嗜酸性粒细胞释放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用,产生轻度支气管舒张和减轻变应原、运动和SO2诱发的支气管痉挛等作用,并具有一定程度的抗炎作用。,本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。但其作用不如IC
25、S,也不能取代糖皮质激素。作为联合治疗中的一种药物,本品可减少中重度哮喘患者每天吸入糖皮质激素的剂量,并可提高吸入糖皮质激素治疗的临床疗效，本品与ICS的联用的疗效比吸入LABA与ICS联用的疗效稍差。但本品服用方便。,尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘患者的治疗。本品使用较为安全。虽然有文献报道接受这类药物治疗的患者可出现Churg-Strauss 综合征,但其与白三烯调节剂的因果关系尚未肯定,可能与全身应用糖皮质激素剂量的减少有关。5-脂氧化酶抑制剂可能引起肝脏损害,需监测肝功能。通常口服给药。扎鲁司特20mg,每天2次；孟鲁司特10mg,每天1次;异丁司特10mg,每天2次。,小结,慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状临床研究显示，白三烯受体拮抗剂可用于治疗咳嗽变异 性哮喘相关的慢性咳嗽，预防哮喘患者的感冒样症状如果慢性咳嗽患者的基线uLTE4、S-ECP水平升高，嗜 酸性粒细胞数量增加，给予白三烯受体拮抗剂治疗可 临床获益,总结,白三烯受体拮抗剂与白三烯受体结合，抑制白三烯的作用，减轻气道炎症慢性咳嗽患者，应用白三烯受体拮抗剂可以减轻症状如果慢性咳嗽患者的基线uLTE4、S-ECP水平升高，嗜酸性粒细胞数量增加，给予白三烯受体拮抗剂治疗可临床获益,
