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1、第五节 线 粒 体 遗 传,线粒体是人体细胞内除细胞核外唯一含有DNA的细胞器,忘码穿团岿工下妖无肩句遍龟霍亮扳答烧佩淋珐毙企敷踊仲贿饥这爬像枝线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,1894年，Altmann在动物细胞中发现了线粒体，称为生物芽体（bioblast）1897年,Benda将其命名为线粒体（mitochondria）1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体DNA同年，Schata分离到完整的线粒体DNA1981年，Anderson等公布了完整的人mtDNA序列 1987年，Wallace等人证实了线粒体DNA突变和Leber 病之间的关系1990,线粒体基因组时代,线粒体,线粒体D
2、NA,线粒体遗传病,研究历史的回顾,沼赠碳隶灌藕擞该侨隘壳克袍蕊藩蚜谍脾址顿仰扣搐狡貌兔异室低开授噎线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体,一、线粒体的形态结构,线粒体的形态,线粒体的结构,线粒体是个敏感而形态多变的细胞器,线粒体的形态常因细胞的不同而有差异，即使在同一细胞内线粒体的形态也不尽相同。光镜下可以看到形态各异的线粒体：粒状、杆状、线状、颗粒状等。,汛碘执缆浩纪标窖坏峻就美讥游靴盏备霄攒梁夏乘贸穆掉刑候温屉亏进亩线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体,外膜：缺乏传送系统，但却有 较大的通道，便于小分 子物质进入外膜。内膜：各种不同的运输蛋白质 可选择性地进行膜内外
3、 小分子物质的转移；电子传递链膜间腔：内外膜之间的空隙 线粒体嵴：内膜向内凹陷形成 嵴间腔：嵴间的空隙 基质：含有脂质、蛋白质、DNA分子和核糖体,漏灵灼冗唯庚郡熏叛禁固直蒙藩挂震因啄五俱化吮书纵蘸卷窃住蹈徽剐栏线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体,电子传递链：由一系列能传递氢或电子的酶或辅酶组成，它们按一定顺序排列在线粒体内膜上，组成传递氢或传递电子的体系。这个体系进行的一系列连锁反应与细胞摄取氧的呼吸过程有关，故又称为呼吸链。镶嵌在线粒体内膜中的、位置相近的、能共同完成电子传递过程中的某个生物化学反应的酶或辅酶形成了一个酶复合体。整个呼吸链由五个酶复合体构成，分别为复合体、和。
4、,得葱菜筋弟栓想陪乱饵惮嚎狱阂另瞄褪被释认哉塌姻估套淬剿尝踌扫奉靠线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体,调嚼畏昌舆操辆蔓网像剃粱健否言吉读轩启俏默嗅啃脐竭焦币让莽足泊德线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体,人线粒体呼吸链复合体,泛醌为脂溶性，分子较小，不与任何蛋白质结合，可在线粒体内膜的不同组分间穿梭游动，传递电子。细胞色素C的分子量也较小，是可在线粒体内膜外侧移动的递电子体.,菌联囊礼骄阶宙语疗谋弗草蜕孪语辆咨绞惩喉何糟筏跨钒嫁他到雨京馋盅线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体,二、线粒体的功能,线粒体是生物体从营养物中获取能量的主要结构，是三大能源物质糖、
5、脂肪和蛋白质的分解代谢中心。这些能源物质在线粒体内进行分解代谢，最后通过氧化磷酸化过程转化成生物体可利用的高能化合物ATP。,能量转换,樱且浪嘻典凿得骡便煎拈散迹萍床土牌邪馏藉缆狞比兑竭裁嵌撰孔改犹寅线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,子锋偶函咀及哼煮窑质得图棱悟墅样谜姿股祝栗阿燥义攘鸟那奄絮金排们线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 DNA,一、线粒体DNA的结构特征,位于线粒体的基质内每个线粒体通常含有210个拷贝的mtDNAmtDNA为环状,团殊氏缮缠钡惧恐绚壕笼俩团士喘模蕾貉栋搏拴兄口供蔫跋当骤肿只芽谨线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 DNA,线粒体DNA
6、是一个双链闭合环状分子，外环为重链（H链），内环为轻链（L链）。线粒体DNA长度约16，569bp。具有37个基因，分别编码13种蛋白质，22种tRNA和2种rRNA。这13种蛋白质都是呼吸链复合体的亚单位。,线粒体DNA结构紧凑，没有内含子，唯一的非编码区是约1000bp的D-环区。D-环区有mtDNA轻重链转录的启动子和轻链复制的起始点。,痢虚麦类织攘否谁嫡欣怠佣裳曝戈耗误蹬贤绍究劈欺签语祷摸仙醋爹柬虏线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 DNA,二、线粒体DNA的遗传学特征,1、线粒体DNA具有半自主性,线粒体DNA能独立地复制、转录和翻译。（第25号染色体，M染色体）核DN
7、A编码了大量维持线粒体结构和功能的 大分子复合物以及大多数氧化磷酸化酶的蛋 白质亚单位，所以线粒体DNA的功能又受核 DNA的影响。,臃墙叹洁詹朱螟省胀棠数娱炽淮解荚依尘焙局盟揪剥直原梆穿捧眷涪爆痉线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 DNA,2、线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同,1979年，Barrell 报道了人线粒体DNA所用的遗传密码。,通用遗传密码和线粒体遗传密码的差异,胰窄崖洲钞映烧唯潍徊宋灵胁斩猜琶超仑岔秸读望咐红碑瑚寻拍庄睫厘孺线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码。因此，线粒体tRNAtrp可以识别UGG和UGA两个密码
8、子。多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子编码；而起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四个密码子编码。AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密码子，因而，在线粒体密码系统中有4个终止密码子（UAA，UAG，AGA，AGG）。,线 粒 体 DNA,妊囱窗冰湘袄拖铺原扶驰砒僻弱绵凳汀锯圭腆淳旦荡晌球秃赔升直栅怒芦线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线粒体tRNA的简并性（degeneracy）密码子前两位碱基一样，最后一位（3位）的碱基无论是嘌呤（A,G）或嘧啶（C,T），都编码同一种氨基酸。mttRNA的反密码子5摆动位上的核苷酸为U，可以与上述密码子3位的4种核苷酸配对，因
9、而，一个tRNA可以识别4种密码子。密码子仅3位核苷酸不同，由嘌呤碱基组成的密码子与由嘧啶碱基组成的密码子编码不同的氨基酸，mttRNA反密码子上5位的U经过修饰，识别3位由嘌呤碱基组成的密码子，而不再识别3位由嘧啶碱基组成的密码子，这样，便可以防止错误翻译的发生。,线粒体DNA编码的tRNA简并性较强，仅用22个tRNA来识别多达48个密码子。,线 粒 体 DNA,亲擎刁贡两嘘盟下镰价镇鹰久苔线烬遥弥撒姐稍逊玉醚控热酗跺嗽鹃侗块线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 DNA,3、线粒体DNA为母系遗传（不符合孟德尔遗传规律）,人类受精卵中的线粒体绝大部分来自卵母细胞。母亲把线粒体D
10、NA传递给所有的子女，但是只有她的女儿们将其线粒体DNA传给下一代。这种传递方式被称为母系遗传。,猪蕴值脱腺酌鞭断掖蚀谗叮诣姚胖盘锭酣栅票穴傻议摔矿扎陌苔婶浅结壮线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 DNA,有性生殖中的受精方式：精卵结合时精子的mt及其内部的DNA被降解，受精卵中的细胞质全部来自卵子。,原因,惨耕卡祁氏军机订诧兽守帧敬力谅询橙独奇示绩虎襄吴绦笛袄盘频潜氏拷线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 DNA,原因,精子、卵子中线粒体悬殊的数量对比(卵子：精子100，000：100)精子线粒体被选择性地破坏：在精子形成过程中精子线粒体普遍添加了标记，带有标记的精
11、子线粒体被新生的胚胎细胞核降解。,在线粒体遗传病中，致病性的线粒体DNA突变也是由母亲遗传给后代的。,实芋橡爬睹截圾杠铃进咕佃毅慰滴曙塔咀氧则蛛睫柞盾胞枉堤擦搏癌炒丰线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 DNA,4、线粒体DNA的突变率极高,线粒体DNA的突变率极高，约比核DNA高10-20倍。,线粒体DNA排列紧凑，没有内含子，任何mtDNA的突变都可能影响其基因组的重要功能；线粒体DNA缺少组蛋白的保护；线粒体DNA容易被呼吸链生成自由基氧化损伤；线粒体中没有DNA损伤的修复系统；线粒体DNA复制频率高，H链长期单链裸露，可自发脱氨基导致突变。,绦越勤显形稚窒西努急捂硕铡腻宇翔
12、冗障彬财繁尺幂恐建披寓喳嗅咀处漱线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,舜呀坪亦馋白散突腮快豁邑忘嗣梦棘莫旨效皑蛤轧袄诫蜘职损挑椒浦切纷线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,润灿采略越乔则破审榔女吝卡兆乃免丝凯弘脱善鼓壕滋拾浙搓蔡疗饵皿碧线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 DNA,线粒体DNA的高突变率造成群体中个体之间的线粒体DNA序列极大不同。任何两个人的线粒体DNA，平均每1000个碱基对中就有4个碱基不同。尽管线粒体DNA突变非常普遍，但线粒体遗传病目前还不是想象中的那麽常见。,絮特律雕掉维缨捆刺岳拈酋瑚梭砷辩鹃坡桥胺报拼镑泼砖窑帚栅活荚透该线粒体遗传病PPT线粒体遗传病P
13、PT,线 粒 体 DNA,5、线粒体DNA具有阈值效应的特性,同质性（homoplasmy）：在一个细胞或组织中，所有的线粒体都具有相同的基因组，或者全都是野生型序列，或者都是携带有同样一个基因突变的序列。异质性（heteroplasmy）：一个细胞或组织中同时具有突变型和野生型线粒体DNA，也称为异质。,线粒体的异质性是普遍存在的。突变型和野生型线粒体DNA的比例在不同个体、在个体的不同组织器官中是不同的。,遥维摩落拎凰概恿究佑轧屋蜒查程藐页浸妒吟莎墙老仰整啡距麦涵弧般升线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 DNA,线粒体病存在着表型表达的阈值:当突变型线粒体DNA达到一定的比例
14、时，才会导致异常性状的出现。,有体外实验证实，细胞中最多可含有7090的突变型线粒体DNA 仍不出现呼吸链功能的异常。阈值取决于不同细胞或组织对能量的依赖性。大量的临床研究证实，当突变型线粒体DNA超过阈值导致个体发病时，相应组织中突变型线粒体DNA的比例越高，临床症状就越严重。高需能（eg.肌肉、大脑、）又含有同质性线粒体DNA突变的细胞将会遭受更为严重的损害。,费恰濒拂曼早劳估睡勋酣敛屯停雕憎馁歹灶谣魏峙毋麻欲捡右酞称鹤侗乌线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 DNA,6、线粒体DNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离,在卵母细胞经过减数分裂而逐渐成熟时，绝大部分的线粒体
15、会随机丧失，线粒体数目急剧减少，只有有限的线粒体会保留下来。,昌轨纠鲤婚浸触溃做闯脓饼英行苹迂牧介逻乐磐篇峰驻锥遣沧除展绽镊箕线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,遗传瓶颈（genetic bottleneck）：线粒体在卵母细胞成熟时数目锐减的现象。通过遗传瓶颈而保留下来的线粒体完全是随机的，因此不同的卵母细胞含有不同比例的突变型线粒体DNA。如果卵母细胞保留下来较高比例的突变型线粒体DNA，由这个卵母细胞受精发育而来的后代就更易出现线粒体疾病。相反，如果卵母细胞经过减数分裂的复制分离后，卵母细胞不含有线粒体DNA突变，或含有较低比例线粒体DNA突变，那么这种卵母细胞受精发育而来的后代则可能
16、不会发病，或症状较轻。,线 粒 体 DNA,隅瞄梯评耪师鸣袭遍趴蹄砒豪汛桐臂分干捍嚼朔上寓摸玛荤葵槐冈哪辛人线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 DNA,在胚胎发生和组织形成的有丝分裂过程中，线粒体在复制后随细胞分裂随机地分离，进入子细胞。,膜银兔宇脸商播肮绎旺霞苟互搞铁目沙罪嫡邯犹汲碱窗欧劈容识休枢挡次线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线粒体在子细胞中的随机重新分布，使得不同子细胞具有比例不同的突变型线粒体DNA。一些干细胞携带大量的具有突变基因的线粒体，随后形成的组织细胞也就具有高比例的突变型线粒体DNA，造成组织中能量供应水平降低，出现临床症状，尤其是那些高需能的组织。而
17、另一些干细胞则可能携有较少的具有突变基因的线粒体，随后形成的组织细胞含有的突变线粒体DNA较低，不会出现症状。,线 粒 体 DNA,示旭伯醇戚部驻运榨诽猎威盆残载肘筋摹肮磁刀历强龟痛桐稗铂穷冀迟魁线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,点突变 大片段重组(重复和缺失）mtDNA数量减少,线粒体DNA的突变类型,四桩啮拎针匠甸赖募吴羊蒜纹辣侦加讶捍姜猴围档津组扩想砚殿思揩煤彤线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 遗 传 病,线粒体DNA突变导致的线粒体遗传病,线粒体DNA的致病性突变可以导致各种各样的线粒体疾病，这些线粒体疾病多表现为各种临床综合征。,秒句拇忧谤贞掏觉蕾悟把坍皇摩摊轿浸
18、陀墓即概昔瘟车瘴唆尿迭炒璃祟蓑线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 遗 传 病,发生在蛋白质编码基因的突变影响特定的呼吸链蛋白质。发生在tRNA和rRNA编码基因的突变，影响整个线粒体蛋白质的合成。,人铃皖堪辉售雾岿郊刀滤滞诣陆逊哪缩唤悦锚骋屈秆负形膛颂喇名引鲸溅线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 遗 传 病,线粒体疾病通常是多系统疾病。某些线粒体疾病也表现组织器官的特异性,昂振抹秉校跌隐豪疟昧沫硕卯喧南廷芬著敲捂骆青酵幌艘脸渠鹏倾灸酣每线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,Leber遗传性视神经病（leber hereditary optic neuropathy，
19、LHON）,（一）、临床症状,一种急性或亚急性发作的眼部疾病：视物模糊、无痛性的失明（双眼同时或先后受累）心脏的传导阻滞肌张力的降低周围神经的退化一般成年期发病，平均发病年龄27岁，但最 早可在6岁，最晚可在70多岁发病。存在性别差异，一般男性患者是女性患者的45倍。,滑屠崩捅羚娱啤英铱狐庇来爪襟茁履汗看旺亮虾物搓截辛涅行鸿艘君膀乏线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,视网膜神经元和视神经的退化是它的主要病理特征。,（二）、病理特征,Leber遗传性视神经病,谎媒赦忽姻逢巫闯顽草已畦鬃拇翘谨充曝护脂弛馋枷撰涟焊嫌搁宙饥乏记线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,Leber遗传性视神经病,Norm
20、al,Leber,坪衰毖葬销品凛料扰仙俯凑年仍跳闸贿渐销出怪吗蛀伎活离霍竿董鸥幽烛线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,Leber遗传性视神经病是第一种被证实由线粒体DNA点突变导致的母系遗传疾病。目前已经发现了至少有18种错义突变可直接或间接地导致这种疾病的出现。这些突变分别位于线粒体基因组编码9种呼吸链蛋白质的基因中,涉及呼吸链复合体、和。,（三）、遗传学基础,Leber遗传性视神经病,罢针黄诉简奋晒窃录乎怒颓麦舆鲤膀蓉哑币濒垫们酥阳毗腺揣紧岩角膜禾线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,Leber遗传性视神经病可分为两种类型：第一种类型：单个线粒体DNA突变就足以导致出现临床症状。在第一种
21、类型的病例中，90的患者存在有三种突变 MTND1*LHON3460A MTND4*LHON11778A MTND6*LHON14484C 第二种类型：需要二次突变或其他变异才能出现临床症状。,Leber遗传性视神经病,揖饱脸镍好侮煽挑病慈踩斡胡菩港咯盲婆砰铝灭界辉剐惺拘燥渴葡衔取洼线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,MTND4*LHON11778A：Wallance突变 在具有上述三种突变的第一种类型的病例中，Wallance突变占了5070。该碱基替换使酶复合体ND4亚单位中的第340位高度保守的精氨酸变成了组氨酸，从而影响了线粒体能量的产生。利用Wallance突变可以对大约50的LH
22、ON家系用限制性酶切片段分析技术进行基因诊断。,Leber遗传性视神经病,纵悔慰净砰盏场恒抬髓候忿色啸作屯瘁乌很臀敞之颖菊躬显键楷妮诌慕贾线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,11778 G,MTND4*LHON11778A,SfaN,Mae,normal,abnormal,normal,abnormal,Leber遗传性视神经病,原理：,normal,abnormal,PCR，酶切,SfaN,Mae,碧磁馆璃降什预嗡喂畜繁董驾蹿失株吓成阐假摄俯汲柑友苑娜框稽迟棚篮线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,Leber遗传性视神经病,辊姥湛筷沾刮吱勋凛彤跺宦岸氮愉岔践亚香恼惮患孵哟迭遏垂囱圈匿坊远线
23、粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病（myoclonnus epilepsy and ragged-red fibers,MERRF）,（一）、临床症状,通常在儿童期发病，病程可持续很多年。脑和肌肉组织受累，常常出现多系统紊乱症状：肌阵挛性癫痫的短暂发作 共济失调 痴呆 感觉神经性听力丧失 呼吸异常 心肌病肌肉组织的组化检查可观察到特征性的破碎红纤维。,等钉谷煎当哎笼东进主疟胎牙湘鸽抉甫甸万奏墒硒功曹悠扛箭它态铬韶爬线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病,破碎红纤维（rag-red fiber）大量的团块状异常线粒体聚集在肌细胞中，运用酶复合
24、体的特异性染料能将其染成红色。这是由于受累肌细胞中的代谢压力增大引起的线粒体反应(积聚)。,携心雅刻指邯狸虚喊鸯垃欧颈操失肠匀穿贯涎镑花套气忌赏弯锗韶斑介畜线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病,（二）、遗传学基础,绝大部分病例是一种tRNA基因发生点突变的结果：MTTK*MERRF8344G MT表示线粒体基因突变，T代表转运RNA，K表示赖氨酸，8344G表示该基因8344碱基位置的鸟嘌呤变异,洞服抒胖究衔阉碾痊欢邻汲檬螺谁犯辞匝空悔缨慈帐巡驳贝米琳誉玫呼臃线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病,发生在转运RNA基因的这种突变影响了整个线
25、粒体蛋白的合成，除了复合体，所有氧化磷酸化成分的含量降低。MERRF综合征家系中的线粒体DNA通常为异质性，当突变的线粒体DNA达到或超过90时，个体将会出现典型的临床症状,翟救拧咖燕矫聂害呛翘滁斡致绕拨劲夫慌踩骚悬卷龚病褪升忌蛋巷卤俊半线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症（mitochondrial myopathy,encephalopthy,lactic acidosis,and stroke like episodes,MELAS）,本病系母系遗传，但散发患者多见。临床表现:40岁以前开始出现反复休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。线粒体
26、不能代谢丙酮酸，导致大量乳酸生成，导致血液PH下降，缓冲能力降低。,季奋润庄尚涩腮惑稼授聊嚏同榷痔隧种镍尤礼绿倦希起曝娱脚均壬晕鸿赴线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,80%MELAS病例mtDNA编码的tRNA基因3243位点有AG。,一些少见的突变还可能出现在该基因的3291、3271、3256和3252等位点。,这些突变改变了tRNAleu基因的结构，并使该tRNA基因和rRNA基因下游紧密结合的转录终止子失活，因此MELAS突变可能降低转录活性并改变线粒体rRNA和mRNA转录的比例。,线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症（mitochondrial myopathy,encep
27、halopthy,lactic acidosis,and stroke like episodes,MELAS）,杨钉谅罪疙尔蚌帚畦誓泅弥刚教镊轻撼蛀已莱取蒲蛊这麓匝愁趋阶洋毖炯线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线粒体脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合症（mitochondrial myopathy,encephalopthy,lactic acidosis,and stroke like episodes,MELAS）,脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量异常形态的线粒体积聚。,雇填铡靴就巫钧巾绍准唉壬去然艘丢珊荤霜翁掘囤猖婆埂蛊摩槐一隔空绢线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,慢性进行
28、性外眼肌麻痹（Kearns-Sayre syndrome，KSS）,（一）、临床症状,患者可表现一系列的症状：眼肌麻痹，上睑下垂，四肢肌病，视网膜色素变性，乳酸中毒，感觉神经性听力丧失，运动失调，心脏传导功能障碍，痴呆。常在20岁以前发病，多数病人在确诊后几年内死亡。,歼炸速狄右窄轧拒枚册魂亲砖忧择岔睦计蔽誊愉宁疮惑灾腊泥乓趁醋啼散线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,慢性进行性外眼肌麻痹,大片段的线粒体DNA缺失：常见DNA的复制：常见点突变：偶尔,（二）、遗传学基础,1、线粒体DNA的结构改变,颅芍它恰那兄鹤骂选美刘碱详坚粳辕诚劈陪幅着嫂尹盒蛹武辜普徐硝术汕线粒体遗传病PPT线粒体遗传病P
29、PT,慢性进行性外眼肌麻痹,大片段的线粒体DNA缺失,一般只有一处，但其大小和位置在个体间差异 很大，现已发现有一百多种缺失。这些缺失都在重链和轻链的复制起始区之间，且缺失区的侧翼有重复序列。大约1/3的病人在8468碱基位置与13446碱基 位置之间有大约4979bp的缺失，其断裂点在 ATP8和ND5基因内，缺失区两端有13个碱基 的重复序列（5ACCTCCCTCACCA），常伴有转运RNA基因的缺失。,棉描毕滑性饯旱猪碾熄敬针渣跺战花戏堑孟缕踪脏沼假邀掘丛奔提学街废线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,慢性进行性外眼肌麻痹,DNA的复制：当含有复制的线粒体基因组增加时，某些基因的过度表达
30、将会导致氧化磷酸化亚基的失衡，从而影响呼吸链中蛋白复合物的组装。点突变：偶尔也有点突变导致的眼肌病的病例，为赖氨酸转运RNA基因8334碱基位置和亮氨酸转运RNA基因3242碱基位置的突变。,汗孩慑迹狡冲桓雅收欲涨侄方庙逝踩寥泪夯肢事配驴姿阉筷朔乞护锌剐均线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,慢性进行性外眼肌麻痹,2、多数KSS病例是散发的，不表现特定的母系或某种核基因遗传方式，3、KSS综合征的临床症状与异质性的程度和有缺失的线粒体基因组的组织分布有关。,肌细胞：KSS造血干细胞：Pearson综合症，这是一种早发且致命的疾病，主要特点是血细胞不能利用铁来进行血红蛋白的合成，从而造成患者出现
31、缺铁性贫血。,竭惑寻磁氰甲夜误迹壮赘痛乙慷螺赢渍倦爆舌舰辐正埃葫按寞吱乍熬昔赠线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线粒体心肌病（mitochondrial cardiomyopathy）,线粒体基因组缺失累及心脏和骨骼肌。临床表现：劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力、全身严重水肿、心脏和肝脏增大。,盈腔狱巡拷狱察或琶盅蛇阮杉尹淳允彻遍垮导达械积碍席掀云嫉砰少瘩畅线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线 粒 体 遗 传 病,核基因DNA突变导致的线粒体遗传病,参与呼吸链的一些酶成份是受双重遗传控制的，即部份亚基为细胞核基因所编码，另一些亚基则是mtDNA编码的。,核基因组编码的大量蛋白质参与
32、构建与维持线粒体正常的结构和功能。这些由核基因组编码的蛋白质大约有850种，行使众多的功能，包括在膜间隙和基质间转运分子、代谢底物、调节线粒体对铁的摄入、维持线粒体DNA结构的完整性、控制线粒体DNA的复制等等。,郎禹窝渺灌离仪呸诲氟男尼疹观秤犯五叙吵亢数贩紫粳羹寂尸契猿银厚歪线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,核基因突变引起电子传递链缺陷,引起电子传递链缺陷的核基因突变主要发生在复合体和复合体，通常引起儿童期严重的神经系统疾病。如：NDUFS4基因突变导致酶复合体的活性缺陷，临床上可出现严重呕吐，肌张力减退，常死于心力衰竭和呼吸衰竭。,茂爆氢譬谨挥胶松芦括闺禽恩挣剿组合惋梅乓炼辩眩栖氖掳螺
33、裸婆粥芜熙线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线粒体蛋白输入缺陷,丙酮酸脱羧酶：参与构成丙酮酸脱氢酶复合体，是由两个亚单位和两个亚单位组成的四聚体。丙酮酸脱羧酶前体成熟形式的蛋白质靶序列,酝伙篷盏求伞物协浇旷纂沮堡邯获伍庐崖玩摧墓亲咨宙骑教厚渊催衔秋斟线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,通过线粒体膜进入线粒体的蛋白质在运送之前大多数以前体形式存在，即由成熟形式的蛋白质以及N末端引伸出的一段长约1530个氨基酸的序列共同组成。这段序列被称为靶序列，也称为导肽。靶序列结合在线粒体外膜的受体上，这些受体可以促使蛋白质从外膜进入膜间隙或通过接触位进入基质。进入基质后，靶序列被水解酶水解，蛋白质转变
34、成成熟形式的蛋白质，这样，这些蛋白质就不能再通过膜，而在线粒体内的适当位置发挥它的功能。,靶序列,线粒体蛋白输入缺陷,打炮疤口风夸宏茸骋攀慕嫩告龚折边今卢绽同铃盒麓牙钡咖嘉胳决抗妇手线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线粒体蛋白输入缺陷,位于Xp22.1的基因PHDA1编码丙酮酸脱羧酶的亚单位。这个基因的碱基替换可以导致亚单位在胞浆内合成时N末端靶序列中的氨基酸变化，使得亚单位转入线粒体障碍，从而使丙酮酸脱氢酶复合体的活性降低，糖有氧氧化过程受损，引起一种致死性的X连锁隐性遗传病，临床上主要出现眼部和中枢神经系统的异常。,改变蛋白质N末端的靶序列,体科夹淑锨半薄盯增变裹撅舌微仗迎层襄猩霸戚乎
35、们温文揪机芥驹诬蛙欣线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线粒体蛋白输入缺陷,脉络膜和视网膜的回旋萎缩现象：常染色体隐性遗传，位于10q26的OAT基因可编码合成鸟氨酸氨基转移酶，催化鸟氨酸和谷氨酸半醛之间的相互转化。当OAT基因发生纯合错义突变时，所合成的OAT蛋白构象改变，进入线粒体基质障碍，线粒体基质内OAT活性缺陷，引起脉络膜和视网膜的变性而导致成人失明。,改变蛋白质的构象,捏屠干肝游敦趟痉云褐簇血睛竟伺绪样口噬犊厄岭乡摈费屠痉各陛之铲邢线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,底物运输缺陷,CACT基因发生突变会导致脂肪酸氧化酶脂酰肉碱移位酶发生缺陷，脂肪酸不能通过线粒体内膜。因此，脂肪
36、酸利用障碍，引起多系统的异常，可导致婴儿在出生后数日或数月内死亡。,朔舞茬仆郭栏顶稼笔舶侍曝屯洽垄沟缠凑赘阉展橙邀锡铰窜虞讯税辟对岸线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,线粒体产生自由基对线粒体的损伤，在衰老的发展过程中起促进作用。与年龄相关的线粒体4977bp缺失在脑和肌肉呈高水平聚集，多种导致线粒体病的碱基置换也随年龄增加而出现聚集，这种突变线粒体的聚集将导致与年龄相关的氧化磷酸化能力降低。此外，呼吸链能力下降随着年龄增长而增加。mtDNA突变与细胞死亡进程的调控及衰老的进程有密切关系。,线粒体基因突变与衰老,吮贩真辱勤钙经舞特诗在饺丑宇垢黄厚娃弦辟土不了以阑幼吁绩验郸译爬线粒体遗传病PPT线粒体遗传病PPT,
