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1、2023/9/20,1,Chapter 6线粒体遗传病,Mitochondrial disorders,2023/9/20,2,复习相关知识,线粒体,2023/9/20,3,1894,found in animal cell.,发现及命名,2023/9/20,4,1897,Benda-mitochondrion,2023/9/20,5,两膜两空间,结 构,2023/9/20,6,功 能,2023/9/20,7,线粒体DNA(mitochondria DNA,mtDNA),Nass,鸡卵母细胞,剑桥序列,2023/9/20,8,线粒体蛋白质,两个来源,线粒体合成：mtDNA转录13种mRNA，翻
2、译成13种蛋白质，都是呼吸链或ATP酶复合物的亚单位。,核-质系统合成：线粒体内1000多种蛋白质绝大多数是核基因编码，在细胞质中的游离核糖体合成，输入到线粒体内。,怎么输入的呢？,2023/9/20,9,解折叠,跨 膜,再折叠,切导肽,2023/9/20,10,线粒体遗传病,2023/9/20,11,Outline,mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA突变与人类疾病,2023/9/20,12,第 一 节mtDNA的结构特点与遗传特征,mtDNA的结构特点mtDNA的遗传特征,2023/9/20,13,形态特点,复制特点,序列特点,结构特点,2023/9/20,14,形态特点,双链,环状,
3、闭合,裸露,2023/9/20,15,序列特点,16569,37,紧密,D环,2023/9/20,16,复制特点,back,自我复制,不同步复制,D环复制,2023/9/20,17,半自主性,突变率高,母系遗传,阈值效应,复制分离,遗传密码不相同,遗传特征,2023/9/20,18,自主性,不自主性,半 自 主 性,2023/9/20,19,密码子 核DNA mtDNA,UGA 终止 色氨酸 AGA,AGG 精氨酸 终止 AUA 异亮氨酸 甲硫氨酸 AAA 赖氨酸 天冬酰胺 CUU,CUC 亮氨酸 苏氨酸,遗传密码不相同,2023/9/20,20,maternal inheritance：受精
4、时精子只提供核DNA，受精卵中的线粒体全部来自卵子，即个体mtDNA来自母系。,线粒体病如何遗传？,母系遗传,2023/9/20,21,2023/9/20,22,mtDNA自主复制，不依赖于核染色体而将复制后的DNA随机分配到子细胞中去。,复制分离,2023/9/20,23,线粒体随机不均等分离,2023/9/20,24,遗传瓶颈,genetic bottleneck：在细胞成熟过程中，线粒体数目锐减的现象。,有何意义？,2023/9/20,25,%界限？,2023/9/20,26,纯质性细胞(homoplasmy)：细胞中所有线粒体带有相同的野生型或突变型mtDNA。,阈值效应,2023/9
5、/20,27,2023/9/20,28,杂质性个体是否发生线粒体病,细胞中突变型和野生型线粒体的比例。,能量,阈值(threshold)：影响细胞对能量需求的最小的突变型线粒体的比例。,2023/9/20,29,阈值效应,threshold effects:突变型DNA达到一定数量(阈值)才引起细胞的功能障碍。,在某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初不发病，到一定年龄才出现临床症状。,2023/9/20,30,mtDNA不与组蛋白结合线粒体内缺乏DNA修复系统处于高自由基环境无内含子，直接攻击基因,突变率约为核DNA的10倍以上。,个体间mtDNA 序列差异大，平均每1000bp 有4个不同
6、。,back,突变率高,2023/9/20,31,第二节 mtDNA突变与人类疾病,线粒体基因突变类型线粒体遗传病LHONMERRFMELASKSS,2023/9/20,32,线粒体基因突变类型,碱基突变,错义突变,蛋白质合成基因突变,2023/9/20,33,缺失、插入突变,缺失：多见，指mtDNA的部分丧失，常引起眼肌病。,插入：指多余的mtDNA以数以千计的核苷酸插入基因。,2023/9/20,34,mtDNA拷贝数目突变,该种突变不常见；mtDNA拷贝数目大大低于正常；见于一些致死性婴儿疾病中。,back,2023/9/20,35,Leber遗传性视神经病(MIM535000),Leb
7、er Hereditary Optic Neuropathy,LHON:为一种罕见的眼部线粒体疾病，是被证实的第一种母系遗传疾病。,常见线粒体遗传病,2023/9/20,36,发病年龄多在20-30岁。发病率男:女=5:1，原因不详。患者首先中央视力丧失，周围视力仍存在；随后发生两眼同时或相继出现无痛性失明。视乳头盘和全部血管膨胀、颜色苍白、视乳头水肿，中心暗点消失。,临床症状,2023/9/20,37,发病机理,呼吸链酶复合物基因错义突变致呼吸链功能受阻。,2023/9/20,38,MT ND4*LHON 11778A,2023/9/20,39,MTND4*LHON11778A：占50-70
8、%。编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的精氨酸变为组氨酸，降低其关联底物的氧化作用效率，影响产能。,2023/9/20,40,突变多为同质性。杂质性家族中个体细胞中突变mtDNA超过70时发病。,遗传特性,back,2023/9/20,41,MERRF综合征(MIM545000),肌阵挛癫痫和破碎红纤维病：一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状。,Myoclonnus Epilepsy and Ragged-Red Fibers,肌阵挛性癫痫的短暂发作，共济失调，感觉神经性听力丧失，耳聋，轻度痴呆，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等。,2023/9/20,4
9、2,典型为8344bp突变，即MTTK*MERRF8344G，导致tRNALys改变，减少了线粒体蛋白质的整体合成水平，使氧化磷酸化成分含量降低。,发病机理,2023/9/20,43,MT T K*MERRF 8344 G,2023/9/20,44,Ragged Red Fibers,细胞学表现,2023/9/20,45,是否出现症状与两个因素相关,遗传特性,2023/9/20,46,年龄越大，线粒体功能越差，较低的突变型线粒体比率便达不到组织的需能阈值。,back,2023/9/20,47,MELAS综合征(MIM540000),2023/9/20,48,临床症状,线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及
10、中风样发作综合征,复发性休克，共济失调，痴呆；,肌肉组织病变，肌阵挛，眼外肌无力或麻痹；,乳酸中毒；,中风；,2023/9/20,49,该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转录活性，并改变了线粒体rRNA和mRNA转录的比例。,发病机理,MTTL1*MELAS3243G,2023/9/20,50,大量形态异常的线粒体聚集：位于脑和肌肉的小动脉和毛细血管壁中。乳酸中毒：异常线粒体丙酮酸代谢障碍致乳酸生成并在血液和体液中累积，pH。大脑皮层和脊髓白质损伤：中风。,细胞学表现,back,2023/9/20,51,KSS 综 合 征,进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变性。心肌电传导异常，共济失调，
11、耳聋，痴呆和糖尿病。,Kearns-Sayre Syndrome,慢性进行性外眼肌麻痹：20岁发病，几年内死亡。,2023/9/20,52,最常见的是4977bp的缺失，缺失造成部分mtDNA包括tRNA基因的丧失，导致能量产生急剧下降。,发病机理,临床症状与缺失片段大小有关吗？,2023/9/20,53,KSS临床症状不取决于mtDNA缺失的大小和部位，而取决于组织类型和异质性程度。,肌细胞：带有mtDNA缺失的线粒体85%时表现KSS所有临床特征，较少线粒体存在缺失时，主要表现为进行性眼外肌麻痹。,造血干细胞：当大量线粒体存在缺失表现一种更为严重的疾病，即早发的致命性疾病Pearson综合
12、征(PS)。,2023/9/20,54,第6章 复习题,1.纯质性、杂质性、阈值、遗传瓶颈(genetic bottle neck)与线粒体遗传病发生的关系。2.掌握mtDNA的结构特点和遗传特征。3.Leber、MERRF、MELAS遗传命名的含义。,Next,2023/9/20,55,Mendelian Inheritance in Man,由Victor A McKusick主编的一套有关人类基因的百科全书，于1966年出版，至1998年出版至第十二版。分为四类:Autosomal,X-linked,Y-linked及Mitochondrial，各类型再细分款目，每一款目都有唯一的MIM号码，并以MIM号码排列。,各种疾病的MIM编号,back,
