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1、生化工程 Biochemical Engineering,第一章 绪论Chapter 1 Introduction to Biochemical Engineering,一、生化反应工程二、生化工程的任务和内容三、生化工程学诞生的背景,生化反应系统模型,Air heat Raw materials Bioreactor Downstream process Biocatalyst process control Product,一、生化反应工程,将生物技术的实验室成果经工艺及工程开发，成为可供工业生产的工艺过程，称为生化工程。其实质是利用生物催化剂从事生物技术产品的生产过程。,生化工程全称是生
2、物化学工程是为生物技术服务的化学工程。它是利用化学工程原理和方法对实验室所取得的生物技术成果加以开发，使之成为生物反应过程的一门学科，是生物化学与工程学相互渗透所形成的一门新学科。它应用工程学这一实践技术，以生物体细胞（包括微生物细胞、动物细胞、植物细胞）作为研究的主角、生物化学作为理论基础，从动态、定量、微观的角度，广泛而深刻地揭示了生物工业的过程。,所以可以把生化工程看成是化学工程的一个分支，也可以认为是生物工程的一个重要组成部分。生化工程的任务就是要处理与生物学有关的工艺过程中的特殊性工程技术问题。在工业规模生产中，如何以较少的原料和能量，高效率地获得产物，以及如何将实验室中新发现的物质
3、和过程迅速而经济地推向工业生产。,一般的生化反应工程由四个部分组成:1、原材料的预处理 2、生物催化剂的制备 3、生化反应器及反应条件的选择和监控、产物的分离纯化（包括初提纯和精提纯）,、原材料的预处理 包括原材料的选择，必要的物理化学方法加工，培养基的配制和灭菌。,、生物催化剂的制备 包括菌种的选择，扩大培养和接种，酶催化反应中酶的选择，固定化。当过程采用游离的整体微生物活细胞为生物催化剂时，一般称此为发酵工程。当生物催化剂为酶（游离固定化）时，此过程称为酶反应工程。另外还有动植物细胞培养工程。常常也把污水处理和从天然生物物质中提取有效成分也归入生物反应工程范围。,、生化反应器及反应条件的选
4、择和监控,生化反应器是进行生化反应的核心设备。它应为细胞或酶提供适宜的反应环境，以达到细胞生长和进行反应的目的。反应器的结构、操作方式和操作条件对反应、原料的转化率、产品的质量和生产成本有密切的关系。同时反应参数的检测与控制对生化反应过程的顺利进行也至关重要。,这部分工序也常称为下游加工过程（down stream processing）包括用适当的方法和手段将含量较低的产物从反应液（胞外产物）或细胞中（胞内产物）初步提取出来，然后再用进一步的方法和手段加工精制，使之达到最好的产品的质量要求。下游提取的有关方法和手段包括：物理方法：研磨、高压匀浆、过滤、离心、蒸发、干燥。物理化学方法：冻溶、反
5、渗透、絮凝、萃取、吸附、透析、层析、蒸馏、电泳、等电点沉淀、盐析、结晶。化学方法：离子交换、化学沉淀。生物方法：亲和层析、免疫层析。,、产物的分离纯化（包括初提纯和精提纯）,二、生化工程的任务和内容,生化工程是生物化学工程的简称。生化工程是运用化学工程的原理与方法将生物技术的实验室成果进行工业开发的一门学科。学习、讨论、掌握生化反应工程中带有共性的工程技术原理。,生化工程的研究进展,20世纪40年代初抗生素工业的兴起，标志着发酵工业进入了一个新阶段40年代末一门反映生物和化工相交叉的学科生化工程诞生1954年,Hasting指出,生化工程要解决的十大问题是深层培养、通气、空气除菌、搅拌、结构材
6、料、容器、冷却方式、设备及培养基除菌、过滤、公害1964年Aiba等人认为通气搅拌与放大是生化工程学科的核心，其中放大是生化工程的焦点20世纪60年代中期，建立了无菌操作的一整套技术,1973年Aiba等人进一步指出，在大规模研究方面，仅仅把重点放在无菌操作、通气搅拌等过程的物理现象解析和设备的开发上是不够的，应当进一步开展对微生物反应本质的研究1979年，日本学者山根恒夫编著了生物反应工程一书，认为生物反应工程是一门以速度为基础，研究酶反应、微生物反应及废水处理过程的合理设计、操作和控制的工程学1985年，德国学者卡尔许格尔提出生物反应工程的研究应当包括两个方面的内容一是宏观动力学，它涉及生
7、物、化学、物理之间的相互关系；二是生物反应器工程，它主要涉及反应器本身，特别是不同的反应器对生物化学和物理过程的影响,目前一般认为生物反应工程是一门以生物反应动力学为基础，研究生物反应过程优化和控制以及生物反应器的设计、放大与操作的学科生物反应工程的研究主要采用化学动力学、传递过程原理、设备工程学、过程动态学及最优化原理等化学工程学原理，也涉及到生物化学、微生物学、微生物生理学和遗传学等许多学科领域，因此是一门综合性很强的边缘学科生化反应工程的核心是生物反应过程的数量化处理和动力学模型的建立，实现发酵过程优化则是生物反应工程的研究目标,生化工程课程内容,.培养基灭菌、空气除菌、通气搅拌、反应器
8、及比拟放大。这几章的内容是生化工程学研究的焦点之一。它涉及生物产品开发过程中的小试放大到工业化生产以及保持发酵体系必须的无杂菌状态的系统理论和技术。理所应当是生物工程专业人员应当具备的最基本的生化工程学知识。,2、微生物的连续培养,Continuous operation（连续操作）,Batch operation（间歇反应）,Semi-continuous or fed-batch operation（半连续操作）,微生物的连续培养是50年代以来发展起来的培养技术。连续培养最突出的优点:能长时间保持菌体较高的代谢活力状态。目前由于一些技术问题没有得到很好的解决，所以近代发酵工业中应用连续培养
9、的例子不多，然而在某些特殊的情况下，如使用高的生产速率的菌株以及培养环境条件不易造成杂菌污染的情况下，连续培养技术则充分显示其对于分批培养的明显优势而获得大规模的应用。,Example：SCP（single cell protein）,连续培养的单只反应器容积超过1500m3；乙醇发酵单只罐2000m3，10个罐串联；废水的好氧和厌氧生物处理，最完整的实践了连续培养的恒化器理论及部分细胞浓缩反馈的理论。70年代末期开发的上流式厌氧颗粒污泥床反应器的单只容量超过5500m3。连续培养技术具有广阔的应用前景，该内容纳入生化工程课程之内。,3、生物反应动力学,生物反应动力学是研究在特定的环境条件下，
10、微生物的生长、产物的生成、底物的消耗之间的动态关系及规律，以及环境因子对这些关系的影响。培养过程的优化控制，生产强度的提高均离不开动力学的研究，这涉及提高生产过程经济效益的一个重要方面。,Bioprocess engineering,(单位面积或体积内)生物的数量,4、固定化酶技术及应用,70年代初，第一次酶工程学术会议召开。酶工程的目的在于有效的利用酶。固定化酶技术就在这时出现了。固定化酶技术有很多优势，例如：酶可重复利用 产物分离容易 易于实现自控和连续化,固定化酶的实际应用,1.用固定化酰化氨基酸水解酶光学拆分D-、L-氨基酸，2.用固定化葡萄糖异构酶将Glucose异构为果糖（1973
11、），3.固定化微生物死细胞中的延胡羧酸酶将延胡羧酸转化成L-苹果酸相继投入工业化生产（1974），4.分解毒性化合物。,由于生物反应过程的本质是酶促反应，因而作为更有效地利用酶的固定化酶技术，必将为传统的生物工程技术提供改革和创新机会。所以固定化酶技术亦纳入生化工程学内容。,三、生化工程学诞生的背景,生化工程学诞生于上世纪40年代。早期的发酵工业只有较少种类的产品，其中厌氧发酵产品居多。如酒类、乳酸。厌氧发酵由于不大量供应氧气，染杂菌导致生产失败的机会较少，故而深层液体厌氧发酵早就具有相当大的规模。那时只有少数的好氧发酵产品采用了深层液体发酵生产法，如面包酵母，醋酸。前者因为酵母的比生长速率较
12、高，后者因为醋酸的生成导致发酵液中pH降低，不易污染杂菌。,Discovery of Penicillin,Alexander Fleming(亚历山大弗莱明1881-1955)1902-1906，在伦敦大学所属的圣玛丽医学院学习1914年开始，欧洲各国卷入为期4年的第一次世界大战，弗莱明在整个大战期间都在军队的医疗队中服役（英国皇家陆军医疗队）。许多士兵因为简单的肌肉外伤而死亡，因为医生没有办法阻止细菌感染向全身扩散，引起像败血症这类更严重的感染。战争结束后，弗莱明返回到伦敦圣玛丽医院工作。,化学疗法,德国细菌学家埃利希（1854-1915）是医学上化学疗法的创始人。使用有毒的化学制剂来攻击
13、疾病病源的方法。埃利希和他的研究小组曾准备了近1000种化合物，逐个进行实验。1909年，他们发现606号砷化合物对梅毒细菌特别有效，1910年以洒尔佛散为药名推出了这种治疗梅毒的药物。实际上，后来发现洒尔佛散有严重的副作用，1912年经过改良以后的洒尔佛散问世，但仍然有缺点。,1908年，埃利希和俄裔法国细菌学家梅契尼科夫（1845-1916）分享诺贝尔生理医学奖。尽管洒尔佛散有这样那样的问题，但埃利希已经开启了一种创新的医疗的方法，是第一位有意识地设计和制造新药的科学家。这种药是一种化合物，它对人的身体和细菌产生不同的作用。他发明了“化学疗法”，,像弗莱明这样的细菌学家在研究治疗传染疾病的
14、工作方面，都受到埃利希研究工作的重大影响。,Discovery of Penicillin,1928年，弗莱明（圣玛丽医学院细菌学教授）作出了他最著名的发现。,Sir Alexander Fleming,Discovery of Penicillin,他将一些标本堆放在水槽中，没加盖。过几天后他才回来清洗盘子。这时他注意到琼脂凝胶上长出了绿色的霉菌斑点，其四周有一圈无菌区：这里的细菌都已被消灭。弗莱明断定这种霉菌肯定是分泌出一种对细菌来说是致命的物质，他把它叫做Penicillin“青霉素”,40年代前期，正好是第二次世界大战期间，战场上有成千上万的伤员需要救治，急需药物防止伤口感染。早在19
15、28年英国的学者Fleming发现了青霉素，1940年分离出纯品，19411942年在临床上应用，证明有非常好的疗效，这时急待将青霉素投入工业化生产。这就给传统的发酵工业提出了一个巨大的难题。为什么说是巨大的难题呢？,Fleming at his usual work,Zone of Inhibition,Around the fungal（真菌）colony菌落 is a clear zone where no bacteria are growingZone of inhibition due to the diffusion扩散 of a substance with antibioti
16、c properties性能 from the fungus,Penicillium（青霉属）,The name Penicillium comes from penicillus埽状分生孢子梗=brush,and this is based on the brush-like appearance of the fruiting structures,实际上，其他科学家也已经注意到了这种特异青霉菌的作用，但是弗莱明看到了它的意义。然而，他不是一个高明的化学家，他没有能够从霉菌中提炼出青霉素。1929年，他在“英国实验病理学杂志”上发表了论文，同时保存了他所创造的那株神奇的霉菌菌株。,1935
17、年，在牛津大学的病理学家弗洛里(Howard Florey)和生物化学家钱恩(Ernst Chain)开始研究控制伤口感染的抗菌药物。1938年，钱恩偶然看到了弗莱明的论文，他和弗洛里决定想办法分离出这种物质。18个月后，他们得到了100毫克纯品。先在老鼠，后在人体证明了它的神奇效力。1941年，美国卷入第二次世界大战。对青霉素的需求量急剧增加。,Research continues,1928 Fleming发现了青霉素 In 1939,-Oxford University Howard Florey（弗洛里）and Ernst Chain（钱恩）1940年分离出纯品 1941 first h
18、uman tests1941 research moved to the US1945 Nobel Prize 这时急待将青霉素投入工业化生产。这就给传统的发酵工业提出了一个巨大的难题。,1.青霉素生产菌种的比生长速率很低.2.是严格的好氧菌.3.青霉素是次级代谢产物，前期生长及后期合成青霉素周期长达100h，要想发酵成功，必须解决长达100h不间断供氧，保持无杂菌状态；另外随发酵时间的延续，菌丝体的繁殖，发酵液的流变特性明显变化，溶氧速率本来就慢，这时更慢，为此必须增大通气速率，使无杂菌的状态更难保持。,在这种状态下，许多化学工程学者介入了这一难题的攻克。在诸多的研究工作中，最重要的首次突破
19、是在美国哥伦比亚大学化学工程系系主任指导下于19461948年完成的关于“通风搅拌传质问题的博士论文”。人们普遍认为这篇文章是关于通气搅拌发酵罐设计的第一次理性尝试，也标志着生化工程学的诞生。我国1958年在华北制药厂开始工业生产青霉素，摆脱了大量进口青霉素的困扰。,Penicillin Today,Still the most widely used antibioticStill the drug of choice to treat many bacterial infectionsScientists have continued to improve the yield of the
20、 drugPresent day strains of P.chrysogenum（橄榄青霉，黄青霉）are biochemical mutants（突变体）that produce 10,000 times more penicillin than Flemings original isolate.,生化工程学首次会议于1949年举行。生化工程学的诞生开创了发酵工业的新纪元。好氧发酵产品得以迅速开发和工业化。、一方面，它开辟了微生物次级代谢产物生产的先河。、另一方面，对原有和新的初级代谢产物的生产方式有了新的启示。1945年弗莱明、弗洛里（病理学家）和钱恩（生化学家）因发现青霉素被授予诺贝尔Nobel Prize医学奖。,参考书目：,生化工程（伦世仪）生化生产工艺学（梅乐和）生物工艺学（俞俊棠，华东理工大学出版社）,
