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1、第七篇 内分泌系统疾病,第九章,甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism）,临沂市人民医院内分泌二科 王 斐,2009.12,熟悉甲状腺激素过多时的病理生理改变；了解甲亢的病因分类和发病机制。掌握：Graves病的临床表现（包括特殊临床表现）、诊断和鉴别诊断、药物治疗原则；甲状腺危象的诊断和处理原则。熟悉：浸润性突眼的治疗。了解：本病放射碘治疗和外科手术治疗的适应证；妊娠期甲亢的处理原则。,目的和要求,概述 病因 发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗,讲授主要内容,概 述,正常甲状腺：重量：约20-30g，H形 侧叶体积：长4-5cm，宽1-2cm，厚2
2、-3cm分泌的激素：滤泡上皮细胞甲状腺激素（thyroid hormone，TH）（T4、T3）主要调节体内的各种代谢并影响机体的生长和发育 滤泡旁细胞（C细胞）降钙素（Calcitonin，CT）主要调节机体的骨代谢,正常甲状腺解剖示意图,甲状腺,气管,甲状腺的位置,甲状旁腺附着在甲状腺的背面,甲状软骨,甲状腺毒症(thyrotoxicosis):组织暴露于过多的甲状腺激素条件下产生的高代谢综合征。机制：甲状腺合成、分泌的甲状腺激素过多(甲亢),或甲状腺因破坏而单纯释放甲状腺激素过多(甲状腺炎)或其他原因(如异位甲状腺组织的功能亢进或外源性甲状腺素的使用等)。甲状腺功能亢进症(hyperth
3、yroidism):狭义上指甲状腺本身合成并分泌过多的甲状腺激素,释放到血液,引起的甲状腺毒症。以Graves病（GD)最为常见。,甲状腺毒症,甲状腺毒症病因,一、甲状腺性甲亢 1.弥漫性毒性甲状腺肿（toxic diffuse goiter,Graves disease,Basedow disease）2.桥本甲状腺毒症(Hashitoxicosis)3.新生儿甲亢(neonatal hyperthyroidism)4.多结节性毒性甲状腺肿(toxic multinodular goiter)5.甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer disease,toxic adenoma）6.滤泡状甲状
4、腺癌(Follicular thyroid cancer)7.碘甲亢（IIH）8.HCG相关甲亢(绒毛膜癌、葡萄胎)9.垂体性甲亢(腺瘤或TSH细胞增生,甲状腺吸碘131率升高）,二、非甲状腺功能亢进型 1.亚急性肉芽肿性甲状腺炎 2.亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎，Silent thyroiditis)3.慢性淋巴细胞性甲状腺炎症 4.产后甲状腺炎(PPT)5.外源甲状腺激素替代 6.异位甲状腺激素产生(如卵巢畸胎瘤含异位甲状腺组织,甲状腺吸碘率降低）在各种原因引起的甲亢中以弥漫性甲状腺肿伴甲亢（Graves disease）最常见。占甲亢的80%85%。,我国总体患病率1.2%女
5、性多于男性（女:男=46：1）高发年龄2050岁主要临床特征：,Graves病,1.甲状腺毒症2.弥漫性甲状腺肿（toxic diffuse goiter）3.Graves眼病(Graves ophthalmopathy)4.胫前黏液性水肿（localised myxedema）,Graves病(GD)的发病机制,Graves病是一种器官特异性自身免疫性疾病。与自身免疫性甲状腺炎等统称为自身免疫性甲状腺病（Autoimmune thyroid diseases,AITD)主要发病机制：1.自身免疫 2.环境因素 3.遗传因素,（一）自身免疫 甲状腺内有TSH受体(TSHR)特异性的T细胞浸润，
6、活化后释放细胞因子,其中IL-10刺激B细胞分泌TSH受体抗体（TSH receptor antibody,TRAb），也叫TBII(TSH-binding inhibitory immunoglobulin）。TRAb有3种(classification by biologic effects)TSAb：thyroid-stimulating antibody(GD的致病性抗体）TSBAb：TSH-stimulating blocking antibody（是自身免疫性甲状腺炎导致甲减得原因之一）TGI：thyroid growth immunoglobulin,Graves病(GD)的发病
7、机制,GD 免疫异常发生机制：1.免疫耐受异常：自身反应的T细胞攻击甲状腺组织；2.甲状腺细胞表面的免疫相关蛋白（HLA-DR,B7,ICAM-1)异常表达，使其成为抗原呈递细胞(APC)，诱发加重针对甲状腺的自身免疫反应；3.遗传决定的抑制性T细胞功能缺陷，辅助性T细胞和B细胞功能增强。GD是Th2细胞介导的体液免疫反应。,Graves眼病(Graves ophthalmopathy,GO)的发病机制,眼眶后脂肪细胞表达 TSHR,T淋巴细胞,识别,浸润眼眶,细胞因子,球后软组织炎症,成纤维细胞,糖胺聚糖,球后眼外肌水肿,脂肪细胞,球后脂肪浸润,分泌,释放,刺激,转化,（二）环境因素（1）感
8、染：Yersinia enterocolitica（2）应激:诱发自身免疫反应（3）性激素:女性多见（4）碘摄入量：,（三）遗传因素 有显著的遗传倾向，是一种多基因的复杂遗传病，与HLA相关；单卵双生子的共显率30%76%。,病 理,甲状腺:甲状腺弥漫性肿大,淋巴细胞浸润（T细胞为主，伴少数B细胞和浆细胞）；甲状腺滤泡上皮细胞增生，呈高柱状或立方状；GO:淋巴细胞浸润,眼外肌肉肿胀,脂肪细胞浸润,纤维组织增生,糖胺聚糖（GAG）沉积；胫前黏液性水肿:纤维组织增生,糖胺聚糖沉积。,临床表现,（一）甲状腺毒症表现(甲状腺激素分泌过多)1.高代谢症状群：产热和散热增多，蛋白质、脂肪和碳水化合物分解加
9、速。2.神经精神系统兴奋表现：3.心血管系统：心动过速，房性心律失常，房颤，脉压增大，心脏病 4.消化系统：胃肠蠕动增快；肝功能异常5.肌肉骨骼系统:周期性麻痹，急慢性甲亢肌病，骨质疏松 6.其他(生殖、血液）,弥漫性甲状腺肿,（甲状腺左叶、右叶和峡部弥漫性肿大）,（二）甲状腺肿：弥漫性、对称性、质地不等、无压痛；可触及震颤，闻及血管杂音，是其特征性体征。,（三）突眼（25%50%）包括：1.非浸润性（单纯性、良性突眼）（1）上睑挛缩，睑裂增宽；（2）上睑迟滞（von Graefer征）；（3）瞬目减少（Stellwag征）；（4）双眼向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征）；（5）辐辏
10、不良（Mobius征）；（6）一般突眼度19-20mm。,单纯性突眼（1）,甲亢患者双侧眼球对称性突出，上睑挛缩,甲亢患者单纯性突眼，同时可见双侧甲状腺弥漫性肿大,单纯性突眼（2）,2.浸润性(恶性突眼):*是Graves病的自身免疫反应在眼眶的表现*可单侧突眼*和甲亢的发生不同步,也可见于其他自身免疫性甲状腺疾病*眼局部症状和体征明显*需要免疫抑制治疗,浸润性突眼（1）,眼球突出，球结膜充血水肿，眼睑肿胀,球结膜充血水肿，角膜溃疡,浸润性突眼（2）,美国甲状腺协会Graves眼病的分级(ATA,NOSPECS),分级 眼部症状和体征 0(N)无症状和体征(No signs or sympto
11、ms)1(O)仅有体征,无症状(Only signs,no symptoms)2(S)软组织受累(Soft tissue involvement)(既有体征又有症状,signs and symptoms）3(P)突眼(Proptosis,18mm)4(E)眼外肌受累 Extaocular muscle involvement 5(C）角膜受累(Corneal involvement)6(S)视力丧失Sight loss(optic nerve involvement）,（四）其他表现 1.局限性黏液性水肿（胫前黏液性水肿）见于Graves病，病因不明 好发于胫前区，亦可见于足背、趾、踝 局部皮
12、肤增厚，突出表面 无压痛，淡红色或淡紫色 毛孔粗，内陷明显，压之无凹陷切迹 2.指端粗厚(aropachy),胫前黏液性水肿(1),胫前黏液性水肿(2),胫前黏液性水肿(3),杵状指,Graves病有指端皮下组织增厚，还可有手指骨膜增生,特殊的临床表现和类型,1.甲状腺危象(thyroid crisis)是甲状腺毒症急性加重的一个综合征，病死率20%以上！机制（1）血液中甲状腺激素(FT3，FT4)急剧增高（2）应激因素使机体各系统对儿茶酚胺的敏感性急剧增高诱因 感染,手术,创伤,精神刺激，放射性碘治疗等,临床表现（1）高热，体温超过39，大汗（2）心动过速，心率超过140次/分，房颤，房扑（
13、3）神志障碍，躁动，昏迷（4）恶心，呕吐，腹泻，偶有黄疸（5）循环衰竭休克（6）心衰，肺水肿,2.甲状腺功能亢进性心脏病（thyrotoxic heart disease)由于甲亢长时间未控制所并发的心脏并发症,特点为:（1）心律失常：房颤最常见。10-15%甲亢发生房颤（2）心脏扩大：心房和心室均可扩大（3）心力衰竭：右心衰或者全心衰（4）甲亢治疗后心衰可明显好转,3.淡漠型甲亢(apathetic hyperthyroidism),（1）多见于老年患者（2）高代谢综合征、眼征和甲状腺肿均不明显（3）消瘦、心悸、乏力、腹泻、厌食等（4）房颤,易患甲亢心脏病（5）表情淡漠（6）可伴肌病,4.T
14、3和T4型甲亢(T3 or T4 toxicosis)T3型甲亢：T3升高，T4正常，TSH降低。见于缺碘地区和老年患者（病因可为GD，毒性结节和腺瘤）；T4型甲亢：T4升高，T3正常，TSH降低。见于碘甲亢和伴全身严重疾病患者。,5.亚临床型甲亢(subclinical hyperthyroidism),多见于疾病的早期和恢复期间，T4正常，T3正常，TSH降低患病率：男性2.8-4.4%；女性7.5-8.5%，60岁以上女性达15%可能的不良后果：（1）发展为临床甲亢；（2）对心血管系统的影响：心率快，房颤等（3）骨质疏松：易发骨折,6.妊娠期甲亢,（1）一过性妊娠剧吐甲状腺功能亢进(tr
15、ansient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum,THHG),仅发生于妊娠期间（2）甲亢合并妊娠（3）产后GD（4）产后甲状腺炎症（PPT）,因为甲状腺激素结合球蛋白增加,所以妊娠期甲状腺功能异常的诊断主要根据FT4和FT3以及TSH作出 病因,7.胫前黏液性水肿(pretibial myxedema),（1）为GD相关自身免疫性病变在皮肤部位的表现（2）皮肤增厚、粗，结节。汗毛增生，皮损融合，似橡皮腿（参见临床表现（四）其他表现）,8.Graves 眼病（GO,TAO)分级 眼部症状和体征 0(N)No signs or symptoms 1
16、(O)Only signs,no symptoms 2(S)Soft tissue involvement(signs and symptoms）3(P)Proptosis(18mm)4(E)Extaocular muscle involvement 5(C)Corneal involvement6(S)Sight loss(optic nerve involvement）（参见临床表现（三）突眼）,Graves 眼病病情分级标准（EUGOGO，2006),级别 突眼度（mm)复视 视神经受累轻度 19-20 间歇性发作 视神经诱发电位异常，视力9/10中度 21-23 非持续性存在 视力 8
17、/10 5/10重度 23 持续性存在 视力 5/10一般所占百分率：轻度占40%，中度占33%，重度占27%,以下7项表现各为1分：自发性球后疼痛；眼球运动时疼痛；结膜充血；结膜水肿；肉阜肿胀；眼睑水肿；眼睑红斑。CAS积分达到3分判断为疾病活动；积分越高，活动度越高！,判断GO 活动的评分方法（CAS）（美国甲状腺学会),实验室和其他检查,一、甲状腺激素二、自身抗体三、影像学,T4,T3和rT3的分子结构,一、甲状腺激素,直接反映甲状腺毒症的指标：1.TT4、FT4 2.TT3、FT3 综合反映甲状腺合成和分泌甲状腺激素的指标：1.131I摄取率2.甲状腺SPECT,反映垂体-甲状腺轴负反
18、馈调节的指标,TSH测定TRH兴奋试验T3抑制试验,下丘脑-垂体-甲状腺轴调节图,TRH:thyrotropin releasing hormone 促甲状腺素释放激素TSH:thyroid stimulating hormone,促甲状腺素:刺激:抑制,下丘脑,垂体,甲状腺,甲状腺激素,1.TRH兴奋实验：鉴别甲亢,TSH(mU/L),时间,30,60,90,120min,正常,甲亢,静脉推注人工合成的TRH500g前、后15、30、60、90和120分钟分别测定TSH，血中TSH在30min可达高峰，常比基础值升高2倍（较注射前约增加29.512.2mU/L）。注射TRH24小时后，血清T
19、SH水平恢复至基础水平,2.131I摄取率,24小时,3小时,吸碘率(%),正常,甲亢,测定甲状腺基础吸碘率：试验当日空腹以及口服131INa l74185kBq（25uCi）后3、24小时用同位素计数器测定其甲状腺的放射性脉冲数，与标准源比较，求出相对百分比（吸碘率）甲状腺吸131I率：正常值为3小时5%25%，24小时为1545，高峰在24小时出现。甲亢患者：各时相值均大于正常上限，摄131速度加快，部分患者高峰可前移至3小时。此方法诊断甲亢的符合率可达90，但没有观察疗效的意义。,3.T3抑制试验,口服甲状腺素片60mg，tid14d 或 T3 20g,tid 6d，前后分别测定一次甲状
20、腺吸碘率，计算抑制率：抑制率（）=（第一次24h摄131I率-第二次24h摄131I率）/第一次24h摄131I率）100%,也叫TBII(TSH-binding inhibitory immunoglobulin）阳性率75%96%,平均30%40%检测原理:抗原-抗体反应,不反映生物活性,因此包括了TSAb(thyroid-stimulating antibody)和TSBAb(TSH-stimulating blocking antibody),二、自身抗体,1.TRAb,TSAb采用转染了人类TSH受体的中国仓鼠卵巢细胞为效应细胞,测定cAMP水平阳性率85%100%,三、影像学,核素
21、扫描（SPECT）甲状腺超声甲状腺CT眼部CT/MRI,甲亢患者SPECT，双侧甲状腺呈热结节显像,甲状腺核素扫描,二维超声图像显示肿大的甲状腺,甲状腺超声（1）,甲状腺超声（2）,CDFI显示甲状腺内血流呈“火海征”,甲状腺CT,气管两侧较高密度的软组织影为甲状腺,Graves眼病眼外肌增粗,双侧内直肌梭形肿胀,诊断标准,（一）功能诊断 1.确定甲状腺毒症(thyrotoxicosis)（1）高代谢临床表现（2）甲状腺激素水平增高的依据 TT4，FT4(或TT3、FT3)增高及TSH降低（必须测定）2.反映垂体甲状腺轴调节异常（多用于病因鉴别诊断）（）TRH兴奋试验,已经被高敏感的TSH测定
22、所替代（）T3抑制试验,(二)病因诊断 GD的诊断：.甲状腺弥漫性肿大.浸润性突眼/胫前黏液性水肿/指端粗厚.TRAb/TSAb,鉴别诊断,1.是否为甲亢（单纯性甲状腺肿、神经症）2.甲亢病因的鉴别诊断 1)甲状腺炎症和hyperthyroidism的鉴别：病史、体检和I131摄 取率和甲状腺SPECT 2)hyperthyroidism病因的鉴别：GD/结节性毒性甲状腺肿/甲状腺自主高功能腺瘤,GD 毒结节 腺瘤.1 生率 80%10%5%2 PECT 均匀性增强 灶状分布 仅肿瘤部位增强3 超声波 弥漫性肿大 多个结节 单个肿瘤,有包 膜4 GD的其他 表现 有 无 无,GD与结节性毒性甲
23、状腺肿、腺瘤的鉴别要点,治 疗,治疗的理论基础：Graves病是一种自身免疫性疾病，有发作与自发缓解的倾向（规律）；在疾病发作期间将甲状腺功能维持在正常范围，等待自身免疫反应消退；除非存在严重的有可能威胁到视力的Graves眼病，一般不用免疫抑制剂；Graves病的治疗主要牵涉到甲亢和Graves眼病两方面的治疗。,（一）一般治疗：饮食、营养、休息，禁用高碘食物或药物（二）甲亢的治疗:药物、放射性碘和手术治疗 1.抗甲状腺药物治疗 1 硫脲类和咪唑类 药理：通过抑制过氧化物酶抑制甲状腺素合成 用途：主要治疗/辅助治疗 主要药物:甲巯咪唑(methimazole,MM)丙基硫氧嘧啶(PTU)疗程
24、：12年,适应证：病情轻、甲状腺轻中度肿大年龄在20岁以下，孕妇、年迈体弱或合并严重心、肝、肾等病而不宜手术者术前准备，或手术后复发不宜用131I治疗作为放射性131I治疗前后的辅助治疗,评价：应用最广，疗效肯定，一般不会引起永久性的甲状腺功能减退。但仅能获得40%60%治愈率，且疗程较长，需12年或更长，停药后复发率较高。药物的副作用时有发生。,给药方式：逐渐减量方式（back-titration regimen）控制期-减量期-维持期不良反应(前3月多见)：严重的(必须停药）粒细胞缺乏症 剥脱性皮炎 中毒性肝炎（黄疸）一般的（对症处理）皮疹 白细胞减少 转氨酶轻度升高,停药与复发问题复发系
25、指甲亢完全缓解，停药半年以后再度发生甲亢者。主要在第1年，3年后则明显减少 停药前除临床表现及T3、T4、rT3和TSH正常外，如T3抑制试验和TRH兴奋试验正常，血TSAb浓度明显下降或阴转者复发的可能性较小。,2 碘剂：作用机制 抑制T4的释放 抑制T4的合成（Wolff-Chaikoff effect)抑制T4向T3的转化 适应证 甲状腺危象 手术前准备 甲亢患者应低碘饮食,否则甲亢不易控制,3受体阻滞剂改善交感神经兴奋性增高的症状 与碘剂等合用于术前准备131I治疗前后，及甲状腺危象 哮喘、喘息型支气管炎患者禁用，心衰患者慎用,2.放射性131I治疗 原理：适应证：(1)中度甲亢、年龄
26、在25岁以上的患者；(2)对抗甲状腺药有过敏等反应而不能继续使用，或长期治疗无效，或治疗后复发者；(3)不宜手术，或术后复发或不愿手术者。,禁忌证：（1）妊娠、哺乳期妇女(131I可进入胎盘和乳汁)；（2）年龄在25岁以下者；（3）有严重心、肝、肾等功能衰竭或活动性肺结核者；（4）白细胞在3109/L以下或中性粒细胞低于1.5109/L者；（5）重症浸润性突眼症；（6）甲状腺摄碘率明显降低者；（7）甲状腺危象。,剂量及疗效：剂量根据甲状腺估计重量及最高摄131I率推算。病情较重者特别是合并甲亢性心脏病伴心衰者先用抗甲状腺药物治疗3个月，待症状减轻后，停药35d，然后服131I。治疗后24周症状
27、减轻，甲状腺缩小，体重增加，34个月后60%以上可治愈。如半年后仍末缓解可进行第2次治疗。,并发症：（1）放射性甲状腺炎：见于治后7l0d，个别可诱发危象。（2）突眼的变化：不同的患者结果不一致。（3）甲减：暂时和永久性。,适应证：（1）中、重度甲亢，长期服药无效，停药后复发，或不愿长期服药者（2）甲状腺巨大，有压迫症状者（3）胸骨后甲状腺肿伴甲亢者；结节性甲状腺肿伴甲亢者,3.手术治疗,（1）较重或发展较快的浸润性突眼（2）有较重心、肝、肾、肺等合并症，全身状况差而不能耐受手术者（3）妊娠早期(前3月)及晚期(第6月以后),手术的禁忌证：,术前准备：术前必需用抗甲状腺药物充分治疗至症状控制、
28、心率80次分，T3、T4在正常范围；于术前2周开始加服复方碘溶液，每次35滴，每日13次，以减少术中出血。手术的并发症：出血、感染、喉返神经损伤；甲减、甲旁减、突眼恶化、甲状腺危象。,防治感染和充分的术前准备是防治危象发生的关键。一旦发生则急需抢救：(1)抑制TH合成：首选PTU，首剂600mg，后200mg，tid(2)抑制TH释放：服PTU后12h再加用复方碘溶液，首剂3060滴，后510滴，q68h 或碘化钠静脉点滴，3-7天 碘过敏者用碳酸锂(3)普奈洛尔：可抑制组织T4转化为T3。,（三）甲状腺危象的治疗,(4)糖皮质激素：拮抗应激(5)对症、支持治疗：*降温,避免用水杨酸类*监护心
29、、肾功能、微循环功能*防治感染及各种并发症*迅速纠正水电解质和酸碱平衡紊乱，补充葡萄糖、热量和多种维生素(6)必要时透析。,(四)浸润性突眼的治疗 一般治疗与护理 抑制自身免疫：首选糖皮质激素，持续3月 球后放射治疗，持续2周 眶减压术 修复性手术（眼肌、眼睑）调整垂体-甲状腺轴功能，控制甲亢首选药物疗法，可以合用甲状腺素。,(五)妊娠期甲亢的治疗患甲亢的育龄女性可以怀孕,但甲亢必须治疗：首选药物治疗(PTU)，用最小有效剂量,维持FT4和FT3在正常上限,不以TSH降至正常为目的禁止使用阻断-替代疗法（block-replace regimen)方法妊娠的49月由于母亲的自身免疫抑制现象，药
30、物可减量甚至可停药 妊娠期间不用碘（胎儿的Wolff-Chaikoff效应敏感，容易发生甲减）,绝对禁止用放射性碘,甲亢合并妊娠者甲状腺手术最后安排在36月（2nd.trimester）很少采用手术授乳者服PTU在150300毫克/天以下对新生儿是安全的禁止长期使用受体阻滞剂(引起小胎盘，胎儿宫内生长迟缓)新生儿甲亢的处理：轻者不需处理，重者给予PTU。,(六)甲亢性心脏病的治疗首先控制甲状腺毒症，首选放射性131I受体阻滞剂，剂量较大，普奈洛尔2060mg,q68h心衰者给予洋地黄和利尿剂,病例分析,患者女，35岁，心慌、消瘦、乏力3个月，烦躁，夜间睡眠差，大便2-3次/日。查体：甲状腺大，质韧，无压痛，双侧上极可闻及血管杂音。你作为首诊医师，认为该患者最可能的诊断是什么？,在问病史方面，还需要注重问哪些内容？,在查体方面，还需要注重哪些体征？,你认为应该给病人做哪些化验检查和辅助检查？,你认为应该与哪些疾病鉴别？,如果该病人选择ATD治疗，请你写出给病人的初治方案？,复习思考题,1.Graves病的诊断标准？和哪些疾病鉴别？2.ATD治疗常见的不良反应有哪些？2.Graves病的病因和发病机制？3.有哪些特殊临床表现的甲亢？4.甲状腺危象的诊断和治疗？,
