六章药品注册管理.ppt

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1、第六章 药品注册管理,Chapter 6 Administration of Drugs Registration,本章要点,药品注册的基本概念药品注册管理的机构、中心内容药物临床前研究和药物临床研究的内容和管理新药、已有国家标准药品、进口药品、药品补充申请的注册管理规定药品再注册的管理药品标准、药品注册检验的概念和管理,第一节 药品注册管理的历史发展,一、药品研究开发的类型和特点 二、药品注册管理的发展 三、我国药品注册管理的发展,一、药品研究开发的类型和特点,（一）药物研究开发的主要类型药物研究开发Research and Development,R&D1.研究开发新原料药新化学实体（Ne

2、w Chemical Entity,NCE）新分子实体（New Molecular Entity,NME)新活性实体（New Active Substances,NASs)2.已知化学物用作新药3.已上市药物结构改造me-too药4.已上市药物延伸性研究新剂型、新适应证5.新复方制剂 6.新中药7.新工艺、新辅料,(二)药物研究开发的特点1.需要多学科协同配合2创新药开发的费用、时间、风险日益增大 3创新药带来的巨额利润4新药研究开发竞争激烈5药品注册管理的重要性日益明显6药物研究开发与科研道德相互影响、相互促进,一、药物研究开发的类型和特点,新药开发：高风险成功率低一个处方药的研发费用约为8

3、.2亿美元(2000年)平均5000多种备选化合物中得到一个NCE药物进入期临床时还有4/5的淘汰率上市后盈利的品种仅为3/10药害事件不断，代价惨痛磺胺酏事件反应停事件斯蒙事件,一、药品研究开发的类型和特点,新药开发高利润2004年世界品牌药销售额,一、药品研究开发的类型和特点,新药开发竞争日益激烈近10年上市的NCE数量,一、药品研究开发的类型和特点,二、药品注册管理的发展,（一）20世纪上半叶美国开始注意新药安全性管理 1906年美国国会通过并颁布了第一部综合性药品管理法律联邦食品、药品、化妆品 未对药品注册提出要求,二、药品注册管理的发展,（一）20世纪上半叶美国开始注意新药安全性管理

4、1938年食品、药品和化妆品法 背景：1937年磺胺酏剂事件*增加了化妆品管理规定*要求药物必须经过充分安全性试验*明确药品必须贴标签，标签必须完善、明示、附说明书,二、药品注册管理的发展,（一）20世纪上半叶美国开始注意新药安全性管理1951年Durham-Humphrey修正案通过标示要求的不同，界定了处方药与非处方药：按照注册处方者的医嘱销售的，或者是在处方者的监督下给药的，可以免除标示，但必须在标签上注明：联邦法律禁止没有处方配方发药,（二）20世纪60年代开始将药品注册纳入法制化管理1震惊世界的“药害”反应停事件,二、药品注册管理的发展,（二）20世纪60年代开始将药品注册纳入法制化

5、管理1962年Kefauver-Harris修正案 背景：反应停事件。进一步强调药品的疗效和安全性。*新药上市前，生产商须提交充分的有效性和安全性证据。*生产商必须注册，并检查生产场地。药品生产必须符合GMP，否则即被认为是掺假药品。*FDA负责处方药广告的管理，联邦贸易委员会继续负责非处方药广告的管理。*规定了新药审批和研究中新药审批的程序,二、药品注册管理的发展,（二）20世纪60年代开始将药品注册纳入法制化管理1980年FDCA修正案明确新药审批程序，缩短新药审批时限凡制售的药品品种及药厂、批发商，都须报经登记审查批准规定药品质量标准制度、药政视察员制度、药品不良反应报告系统等,二、药品

6、注册管理的发展,（二）20世纪60年代开始将药品注册纳入法制化管理2加强药品注册管理立法定义新药，明确药品注册范围；明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门（或有关部门）专门机构负责审批注册；规定申请和审批程序；规定申请者必须提交的研究资料；制定各项试验研究指南；实行GLP和GCP,二、药品注册管理的发展,（三）20世纪90年代药品注册管理的进展1新药审评工作标准化、规范化发展 2将新药的经济学研究列入注册规定范围,二、药品注册管理的发展,三、我国药品注册管理的发展,1978年卫生部、国家医药管理局发布新药管理办法（试行）1985年卫生部发布新药审批办法1999年SDA修订发布新药审批办法、新生

7、物制品审批办法、新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批办法、进口药品管理办法1999年SDA发布药品非临床试验质量管理规范（试行）和药品临床试验管理规范（试行）,2002年SDA发布药品注册管理办法（试行）原新药审批办法、新生物制品审批办法、新药保护和技术转让的规定、仿制药品审批办法、进口药品管理办法废除依据TRIPS协定，将新药概念缩小为“未曾在中国境内上市销售的药品”，取消了与专利法不接轨的原行政保护。2003年SFDA修订药物非临床研究质量管理规范（GLP），药物临床试验质量管理规范（GCP）2005年SFDA发布药品注册管理办法,三、我国药品注册管理的发展,第二节 我国药品注册管理办法

8、,一、药品注册管理办法中的基本概念二、药品注册管理机构三、药品注册管理的中心内容和原则四、药品注册中知识产权问题的规定五、药品的注册分类,总 则药品注册的申请与基本要求药物的临床前研究药物的临床试验新药的申报与审批已有国家标准药品的申报与审批进口药品的申报与审批非处方药的注册药品补充申请与审批药品的再注册药品注册检验的管理,现行药品注册管理办法主要内容：,现行药品注册管理办法主要内容：,药品注册标准的管理药品注册的时限和一般规定复审法律责任 附则附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求 附件2：化学药品注册分类及申报资料要求 附件3：生物制品注册分类及申报资料资料要求 附件4：药品补充申请

9、注册事项及申报资料要求 附件5：药品再注册申报资料项目,一、药品注册管理办法中的基本概念,（一）药品注册registration of drugs SFDA根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。,（二）药品注册申请人 提出药品注册申请，承担相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药品批准证明文件的机构。,一、药品注册管理办法中的基本概念,（三）药品注册申请 药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请、进口药品申请和补充申请。,一、药品注册管理办法中的基本概念,（三）药品注册申请 1新药申请 未曾

10、在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径，增加新适应症的，按照新药申请程序申报。,一、药品注册管理办法中的基本概念,（三）药品注册申请2已有国家标准药品申请 即：仿制药品申请 生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。,一、药品注册管理办法中的基本概念,（三）药品注册申请 3进口药品的申请 在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。,一、药品注册管理办法中的基本概念,（三）药品注册申请 4补充申请 新药申请、已有国家标准药品的申请或者 进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或内容的注册申请。,一、药品注册管理办法中的基本概念,二、药品注

11、册管理机构,SFDA 主管全国药品注册管理工作，负责对药物临床 试验、药品生产和进口的审批。省FDA 依法对申报药物的研制情况及条件进行现场核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。,二、药品注册管理机构,SFDA在药品注册管理中的职责：1制定、发布药品注册管理相关规章、规范性文件；各种技术标准；药物临床研究指导原则等。2批准临床药理基地；认证GLP实验室。3接受进口药品注册申请、资料、样品；接受省级药监局报送的新药、已有国家标准药品、非处方药的申请、资料、样品。,二、药品注册管理机构 SFDA在药品注册管理中的职责：4组织药学、医学和其它学科技术人

12、员，对资料进行技术审评。5根据需要对研究情况进行核查，对样品的重复试验可组织对试验过程进行现场核查，也可委托省级药品监督管理部门进行现场核查。对临床试验进行监督检查。,SFDA在药品注册管理中的职责：6对临床试验中出现的严重不良反应，有权决定采取种种控制措施。可以责令修改临床试验方案，暂停或终止临床试验。7有权决定是否快速审批。,二、药品注册管理机构,二、药品注册管理机构 SFDA在药品注册管理中的职责8批准药物临床试验，发给药物临床试验批件；批准新药注册，发给药品批件和新药证书；批准进口药品注册，发给进口药品注册证或医药产品注册证；批准新药、已有国家标准药品生产，发给药品批准文号；批准药品说

13、明书；批准药品注册标准。,三、药品注册管理的中心内容和原则,中心内容：“两报两批”药物临床研究的申报与审批药品生产上市的申报与审批原则：公平、公正、公开、便民信息公开保密,四、药品注册中知识产权问题的规定,（一）注册申报中专利状态说明的要求申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。,（二）药品注册批准后专利纠纷的处理当事人可以自行协商解决依照有关法律、法规的规定，通过管理专利工作的部门或者人民法院解决。SFDA根据有关判决和申请注销侵权人的药品批准证明文件。,四、

14、药品注册中知识产权问题的规定,（三）专利到期药品的申请与审批 对他人已获得中国专利权的药品，申请人可以在该药品专利期届满前2年内提出注册申请。SFDA予以审查，符合规定的，在专利期满后核发药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证。,四、药品注册中知识产权问题的规定,（四）对技术秘密的保护 对获得生产或者销售含有新型化学成份药品许可的生产者或者销售者提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，SFDA自批准该许可之日起6年内，对未经已获得许可的申请人同意，使用其未披露数据的申请不予批准。申请人提交自行取得数据的除外。,四、药品注册中知识产权问题的规定,五、药品的注册分类,中药、天然药物注册

15、分为9类化学药品注册分为6类生物制品注册分为15类,（一）中药、天然药物注册分类（1）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。（2）新发现的药材及其制剂未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用植物制成的制剂。（3）新的中药材的代用品。（4）药材新的药用部位及其制剂。,五、药品的注册分类,（一）中药、天然药物注册分类（5）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。（6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。包括：传统中药复方制剂，现代中药复方制剂，天然药物复方制剂，中药、天然药物和化学药物组织的复方制剂。（7）改变国内已上市销售中药、天然

16、药物给药途径的制剂。（8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。（9）已有国家标准的中药、天然药物。,五、药品的注册分类,（二）新化学药品注册分类（1）未在国内上市销售的药品：通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物；新的复方制剂。（2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的药品。,五、药品的注册分类,（二）新化学药品注册分类（3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂剂型，但

17、不改变给药途径的制剂；已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂剂型，但不改变给药途径的制剂；改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,五、药品的注册分类,（二）新化学药品注册分类（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。（5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。（6）已有国家标准的原料药或制剂。,五、药品的注册分类,第三节 药物的临床前研究和临床研究管理,一、药物临床前研究二、药物的临床研究三、GLP与GCP,一、药物临床前研究,（一）临床前研究内容1文献研究 包括药品名称和命

18、名依据，立题目的与依据。2药学研究 原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组份的试验，药品质量试验，药品标准起草及说明，样品检验，辅料，稳定性试验、包装材料和容器有关试验等。,（一）临床前研究内容,3药理毒理研究 一般药理试验，主要药效学试验、急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验，依赖性试验，动物药代动力学试验等。药物的安全性评价研究必须执行药物非临床研究质量管理规范（GLP）,（二）药品的命名1、药品名称的主要类型药品通用名称（generic name）药品法定名称（official name）药品商品名称（brand

19、 name）专利名（proprietary name）国际非专利名(International Nonproprietary Name for Pharmaceutical Substances,INN)。,一、药物临床前研究,（二）药品的命名2、药品名称包含的项目化学药品的名称包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音中药材的名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名中药制剂的名称包括中文名、汉语拼音、英文名生物制品的名称包括通用名、汉语拼音、英文名,一、药物临床前研究,（二）药品的命名3、药品命名原则科学化、系统化、简单化 药品名称读音应清晰易辨，全词不宜过长，且应避免与目前已经使用的药品相似；属于同一药

20、效类别的药物，其名称应力求用适当的方法使之显示这一关系；凡是易令病人从解剖学、生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称，一般不应采用。已经作为药品通用名称的，该名称不得作为药品商标使用。,一、药物临床前研究,（三）临床前研究的其它要求 1从事药物研究开发的机构的要求2研究用原料药的规定 研究用原料药必须具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证，该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证的，必须经国家食品药品监督管理局批准。3境外药物试验研究资料的处理,一、药物临床前研究,二、药物的临床研究,药物临床研究必须经SFDA批准后实施。药

21、物临床研究包括临床试验和生物等效性试验。临床研究必须执行药物临床试验质量管理规范（GCP）。,（一）临床试验的分期及最低病例数要求临床试验分为、期。期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。病例数：20-30例,二、药物的临床研究,（一）临床试验的分期及最低病例数要求 期临床试验 治疗作用初步评价阶段。初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。病例数：100例,二、药物的临床研究,（一）临床试验的分期及最低病例数要求 期临床试验 治疗作用确证阶段。进一步验证

22、药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。病例数：300例期临床试验结束可申请新药生产,二、药物的临床研究,（一）临床试验的分期及最低病例数要求 期临床试验 新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。病例数：2000例,二、药物的临床研究,（一）临床试验的分期及最低病例数要求 生物等效性试验 用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无

23、统计学差异的人体试验。病例数:18-24例,二、药物的临床研究,（二）药品注册中需要进行临床研究的情况1申请新药注册 必须进行临床试验 2申请已有国家标准的药品注册 一般不需要进行临床试验；需要进行临床试验的：化学药品一般进行生物等效性试验；需要用工艺和标准控制药品质量的药品，应当进行临床试验。3申请进口药品注册按照国内相应药品注册类别要求进行临床试验。4药品补充申请 已上市药品增加新的适应症或者生产工艺等有重大变化的，需要进行临床试验。,二、药物的临床研究,（三）药物临床试验场所 药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中，选择承担药物临床试验的机构，商定临床试验的负责单位

24、、主要研究者及临床试验参加单位。,二、药物的临床研究,（四）药物临床试验方案 申请人应当与选定的临床试验负责单位和参加单位签订临床试验合同，提供研究者手册，参照有关技术指导原则与研究者共同设计和完善临床试验方案。临床试验方案应当提请临床试验机构伦理委员会进行审查。,二、药物的临床研究,（五）临床研究用药制备和使用管理临床试验药物应当在符合GMP的车间制备，制备 过程应当严格执行GMP的要求。申请人对临床研究用药的质量负有全部责任。临床研究药物使用由临床研究者负责，必须保证 按研究方案使用于受试者；不得把药物交给任何非临床研究者。临床研究用药物不得销售。SFDA或者省FDA可以根据审查需要进行现

25、场核 查。,二、药物的临床研究,（六）临床研究的实施申请人完成每期临床试验后，应当向SFDA和有 关省FDA提交临床试验和统计分析报告。完成IV 期临床试验后，还应当向SFDA提交总结报告。临床试验时间超过1年的，申请人应当自批准之 日起每年向SFDA和有关省FDA提交临床试验进 展报告。药物临床研究被批准后应当在3年内实施，逾期 作废，应当重新申请。,二、药物的临床研究,（七）保障受试者安全临床研究机构和临床研究者有义务采取必要措施，保障受试者安全。密切注意药物不良反应，按照规定进行报告和处理。出现大范围、非预期的药物不良反应，或确证临床试验药物有严重质量问题，SFDA或省FDA，可以责令暂

26、停或终止临床研究。,二、药物的临床研究,（八）境外申请人在中国进行国际多中心药物临床研究的规定 1临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入期或III期临床试验的药物；不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的预防用疫苗类新药的国际多中心药物临床研究申请。2SFDA可根据需要，要求申请人在中国首先进行期临床试验。3在进行临床研究时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应或非预期不良反应，申请人应按照有关规定及时报告SFDA。4临床研究结束后，申请人应当将完整的临床研究报告报送SFDA。5国际多中心药物临床研究取得的数据，用于在中国进行药品注册申请，必须符合有关临床试验的规定，申请人必须提交

27、多中心临床研究的全部研究资料。,二、药物的临床研究,三、GLP与GCP,（一）药物非临床研究质量管理规范GLP：Good Laboratory Practice 2003年6月4日通过，自2003年9月1日起施行。,（一）药物非临床研究质量管理规范1GLP的目的与适用范围目的：为了提高药物非临床研究质量，确保试验资料的真实性、完整性和可靠性，保证人们用药安全。适用范围：GLP适用于申请药品注册而进行的非临床安全性研究。非临床研究：为评价药品安全性，在实验室条件下，用实验系统进行各种毒性试验，包括。,三、GLP与GCP,（一）药物非临床研究质量管理规范2、GLP的主要内容第一章 总则第二章 组织

28、机构和工作人员第三章 实验设施第四章 仪器设备和实验材料第五章 标准操作规程第六章 研究工作的实施第七章 资料档案第八章 监督检查第九章 附则,三、GLP与GCP,（一）药物非临床研究质量管理规范3GLP的实施与药物非临床安全性评价研究机构的认证2003年规定，逐步要求为药品申报注册而进行的药物非临床安全性评价研究必须在符合GLP要求的机构中进行。2006年11月规定，自2007年1月1日起，未在国内上市销售的化学原料药及其制剂、生物制品；未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂；中药注射剂的新药非临床安全性评价研究

29、必须在经过GLP认证，符合GLP要求的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。,三、GLP与GCP,（二）药物临床试验质量管理规范 GCP：Good Clinical Practice 2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，自2003年9月1日起施行。,三、GLP与GCP,（二）药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度

30、受益和尽可能避免伤害。,三、GLP与GCP,三、GLP与GCP,第一章总则 第二章临床试验前的准备与 必要条件 第三章受试者的权益保障 第四章试验方案 第五章研究者的职责第六章申办者的职责,第七章监查员的职责第八章记录与报告 第九章数据管理与统计分析 第十章试验用药品的管理 第十一章质量保证 第十二章多中心试验 第十三章附则,GCP的内容,（二）药物临床试验质量管理规范 临床试验（Clinical Trial），指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。,三、GLP与GCP

31、,（二）药物临床试验质量管理规范 知情同意（Informed Consent），指向受试者告知一项试验的各方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。,三、GLP与GCP,（二）药物临床试验质量管理规范 知情同意书（Informed Consent Form），是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。,三、GLP与GCP,（二）药物临床试验质量管理规范 伦理委员会（Ethics

32、Committee），由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。,三、GLP与GCP,第四节 新药、已有国家标准、进口药品、药品补充申请的注册与审批,一、新药的申报与审批二、已有国家标准药品的申报与审批三、进口药品注册管理四、非处方药的注册五、药品补充申请的申报与审批六、药品批准文号和进口药品注册证号,一、新药的申报与审批,（一）对新药报送资料的要求 申请新药注册所报送的资料应当完整、规范、数据必须真实、可靠；引用文献资

33、料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。,（二）审批程序,（三）新药审批有关规定1、快速审批对下列新药申请可实行快速审批1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；2、未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；3、用于治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等的新药；4、治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药；5、突发事件应急所必需的药品。,一、新药的申报与审批,（三）新药审批有关规定 2联合研制的新药申报多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，

34、其他的单位不得重复申请。需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人。除加快审批创新药物外，新药申请批准后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。,一、新药的申报与审批,（三）新药审批有关规定 3新药的药品说明书药品说明书由SFDA根据申请人申报的资料核准。药品生产企业应当对药品说明书的正确性与准确性负责，并应当跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，必要时应当及时提出修改药品说明书的申请。药品说明书必须按照SFDA的规定印制。,一、新药的申报与审批,（三）新药审批有关规定 4新药审批期间的注册分类和技术要求 在新药审批期间，新药的注册分类和技术要求不因相同活性成

35、分的制剂在国外获准上市而发生变化，不因国内药品生产企业申报的相同活性成分的制剂在我国获准上市而发生变化。,一、新药的申报与审批,（三）新药审批有关规定 5.样品管理 新药申请所需的连续3个生产批号的样品，应当在取得GMP认证证书的车间生产；新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，其样品的生产过程必须符合GMP的要求。,一、新药的申报与审批,（四）新药的监测期1.新药的监测期 根据保护公众健康的要求，可以对批准生产的新药设立监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产和进口。新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超

36、过5年。,一、新药的申报与审批,（四）新药的监测期 2.监测期新药的管理药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省级FDA报告。有关药品生产、经营、使用、检验或者监督的单位发现新药存在严重质量问题、严重或者非预期的不良反应时，必须及时向省级FDA报告。省级FDA对存在严重质量问题、严重或者非预期的不良反应的新药，应当立即组织调查，并报告SFDA。药品生产企业不按规定履行新药监测期责任的，省级FDA应当责令其改正。,一、新药的申报与审批,（四）新药的监测期3、涉及监测期新药其它药物的申请审批设立监测期的新药从批准之日起2年内没有生产

37、的，SFDA可以批准其他药品生产企业生产该新药的申请，并继续进行监测。新药进入监测期时，已经批准其他申请人进行药物临床试验的，该申请可以按照药品注册申报与审批程序继续办理；符合规定的，SFDA可以批准生产或进口，并对境内药品生产企业生产的该新药一并进行监测。新药进入监测期后，SFDA不再受理其他申请人同品种的新药申请。省、自治区、直辖市药品监督管理局应当将已经收到的申请退回申请人。SFDA已经受理但尚未批准其他申请人药物临床试验的，该项申请应当退回申请人；该新药监测期满后，申请人可以提出已有国家标准的药品注册申请或者进口药品申请。,一、新药的申报与审批,（五）新药的技术转让1、新药技术转让的含

38、义 指新药证书的持有者，将新药生产技术转让给药品生产企业，并由该药品生产企业申请生产该新药的行为。,一、新药的申报与审批,2、新药技术的转让方条件 持有新药证书且尚未取得药品批准文号的机构；已取得药品批准文号的，申请新药技术转让时，应当提出注销原药品批准文号的申请 3、新药技术受让方条件 必须取得药品生产许可证和GMP认证证书。受转让的新药应与受让方证书中载明的生产范围一致。,（五）新药的技术转让,4、新药技术转让规定1）一次性完全转让 新药技术转让应当一次性转让给一个药品生产企业。接受新药技术转让的企业不得对该技术进行再次转让2）保证转让技术内容的完善性 新药证书持有者转让新药生产技术时，应

39、当与受让方签定转让合同，并将技术及资料全部转让给受让方，指导受让方试制出质量合格的连续3批产品3）新药进入监测期以后，不再受理该新药技术转让的申请。新药监测期满后，申请人可以按照已有国家标准药品的要求提出注册申请。,（五）新药的技术转让,5、新药技术转让程序 转、受让双方填写药品补充申请表，报送有关资料并附转让合同受让方所在地省DA：检查受让方试制现场、生产条件、记录等，抽样省药检所：样品检验SFDA：全面审评（发给临床研究批件 临床研究）SFDA发药品补充申请批件 发给药品批准文号，同时注销转让方药品批准文号。,（五）新药的技术转让,二、已有国家标准药品的申报与审批,（一）申请人条件药品生产

40、许可证药品生产质量管理规范认证证书 药品与载明的生产范围一致。,（二）临床研究一般不需要进行临床研究需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品，应当进行临床试验化学药品可仅进行生物等效性试验已上市药品增加新适应症或者生产工艺等有重大变化的，需要进行临床研究,二、已有国家标准药品的申报与审批,（三）申报与审批程序,二、已有国家标准药品的申报与审批,（四）其它规定 SFDA和省级FDA不受理依据试行标准提出的已有国家标准的药品注册申请。省级FDA不受理依据试行标准提出的已有国家标准的药品注册申请。对需要进一步评价药品疗效和安全性的已有国家标准药品的注册申请，SFDA可以作出暂停受理或者审批的决

41、定。为申请药品批准文号所生产的连续3个生产批号的样品，在持有药品生产许可证和GMP认证证书的车间生产的，经确定的药品检验所检验合格并取得药品批准文号后，可以在药品的有效期内上市销售。,二、已有国家标准药品的申报与审批,三、进口药品注册管理,（一）申请进口条件1、获得上市许可或经SFDA批准 申请进口的药品，必须获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，但经SFDA确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口2、符合GMP 申请进口的药品应当符合所在国家或者地区GMP及中国GMP的要求。3、药包材、原辅料来源合法 原料药和辅料尚未取得国家食品药品监督管

42、理局的批准的，应当报送有关生产工艺、质量指标和检验方法等的研究资料。,（二）申请审批程序,三、进口药品注册管理,（三）进口药品分包装的申报与审批 1、定义 指药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等。,三、进口药品注册管理,（三）进口药品分包装的申报与审批2、进口药品分包装有关要求（1）申请进行分包装的药品已经取得了进口药品注册证或者医药产品注册证；（2）该药品应当是中国境内尚未生产的品种，或者虽有生产但是不能满足临床需要的品种；（3）同一制药厂商的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，分包装的期限不得超过进

43、口药品注册证或者医药产品注册证的有效期；,2、进口药品分包装有关要求（4）除片剂、胶囊外，分包装的其他剂型应当已在境外完成内包装；（5）接受分包装的药品生产企业，应当持有药品生产许可证。进口裸片、胶囊申请在国内分包装的，接受分包装的药品生产企业还应当持有与分包装的剂型相一致的药品生产质量管理规范认证证书；（6）申请进口药品分包装，应当在该药品进口药品注册证或者医药产品注册证的有效期届满前1年以前提出。,（三）进口药品分包装的申报与审批,（三）进口药品分包装的申报与审批 3进口药品分包装的申请与审批程序（1）境外制药厂商应当与境内的药品生产企业签订合同后，向境内药厂所在地省级药监部门提出申请；（

44、2）省级药品监督管理部门在规定时限内完成审核，报送国家食品药品监督管理局；（3）国家食品药品监督管理局对资料进行审查，符合规定的发给药品批准文号；,三、进口药品注册管理,（三）进口药品分包装的申报与审批4对分包装药品的有关规定（1）进口分包装的药品应当执行进口药品注册标准。（2）进口分包装药品的说明书和包装标签必须与进口药品的说明书和包装标签一致，并且应当同时标注分包装药品的批准文号和分包装药品生产企业的名称。（3）境外大包装制剂的进口检验按照国家食品药品监督管理局的有关规定执行。包装后产品的检验与进口检验执行同一药品标准。（4）提供药品的境外制药厂商应对分包装后药品的质量负责。分包装后的药品

45、出现质量问题的，国家食品药品监督管理局可以撤销分包装药品的批准文号，必要时可以依照药品管理法有关规定，撤销该药品的进口药品注册证或者医药产品注册证。,三、进口药品注册管理,（三）进口药品分包装的申报与审批 5分包装药品不在境内销售使用 由受托药品生产企业所在地省级药品监督管理部门审批，批准后向国家食品药品监督管理局备案，不发给药品批准文号。,三、进口药品注册管理,四、非处方药的注册,（一）申报范围及申请程序申请注册的同时提出按照非处方药管理的申请：1已有国家药品标准的非处方药的生产或者进口：申请人应当在药品注册申请表的“附加申请事项”中标注非处方药项，SFDA批准药品注册的同时，将该药品确定为

46、非处方药；未在药品注册申请表中标注非处方药项的，申请人应当在SFDA批准药品注册后，按照处方药与非处方药分类管理及非处方药审核登记的有关规定进行登记。,（一）申报范围及申请程序2 经国家食品药品监督管理局确定的非处方药改变剂型，但不改变适应症或者功能主治、给药剂量以及给药途径的药品；3 使用国家食品药品监督管理局确定的非处方药活性成份组成的新的复方制剂。申请人可以在药品注册申请表的“附加申请事项”中标注非处方药项，SFDA认为符合非处方药有关规定的，可以在批准药品注册时，将该药品确定为非处方药；认为不符合非处方药有关规定的，按照处方药审批和管理。,四、非处方药的注册,（二）临床研究的要求 已有

47、国家标准的非处方药化学药品的生产或进口，以及经国家食品药品监督管理局确定改变非处方给药剂型但不改变其它事项的化学药品，一般不需要进行临床试验，但口服固体制剂应当进行生物等效性试验。中成药应当按照有关要求进行临床试验。由非处方药活性成分组织新的复方制剂的药品，应当说明其处方依据，必要时应当进行临床试验。,四、非处方药的注册,（三）非处方药审批和管理要点1 非处方药的注册申请，药品说明书和包装标签应当符合非处方药的有关规定，其他申报资料应当符合处方药的有关规定。2 作为非处方药的进口药品申请，适用进口药品的申报和审批程序，其技术要求与境内生产的非处方药的技术要求一致。3 作为非处方药的进口药品申请

48、再注册时，国家食品药品监督管理局按照进口药品再注册和非处方药管理的有关规定予以审批。进口药品作为非处方药申请再注册的，申请人无需向省级药品监督管理部门进行非处方药品审核登记。4 经国家食品药品监督管理局批准的非处方药，在使用中发现不适合继续作为非处方药管理的，国家食品药品监督管理局可以将其转换为处方药。,四、非处方药的注册,五、药品补充申请的申报与审批,（一）申报 药品的补充申请，向企业所在地省级药品监督管理部门申报，提交药品补充申请表，报送有关资料和说明。进口药品补充申请向国家食品药品监督管理局申报，在报送有关资料和说明的同时，应提交生产国家或者地区药品管理机构批准变更的文件。,（二）审批

49、改变企业名称、按规定变更药品包装标签、根据SFDA的要求修改说明书等的补充申请，由省级FDA审批，发给药品补充申请批件，报送SFDA备案，并通知申请人。修改药品注册标准、变更辅料、中药增加功能主治等的补充申请，由省级FDA受理并提出审核意见，报送SFDA审批，并通知申请人。进口药品补充申请，由SFDA审批。,五、药品补充申请的申报与审批,五、药品补充申请的申报与审批,（三）其他规定1 对改变药品生产场地、持有新药证书申请药品批准文号等的补充申请，省级FDA应当组织对试制现场进行核查，抽取检验用样品，并通知药品检验所进行样品检验。2 修改药品注册标准的补充申请，药品检验所在必要时应当进行标准复核

50、。3 需要换发药品批准证明文件的，原药品批准证明文件由SFDA予以注销；需要增发药品批准证明文件的，原药品批准证明文件继续有效。4 药品补充申请批准证明文件的有效期与原批准证明文件相同，有效期满应一并再申请。,六、药品批准文号和进口药品注册证号,药品批准文号 国药准字H（Z、S、J）4位年号4位顺序号例：国药准字Z20060011其中：H-化学药品，Z-中药，S-生物制品，J-进口药品分包装。新药证书号：国药证字H（Z、S）4位年号4位顺序号,六、药品批准文号和进口药品注册证号,进口药品注册证号H（Z、S）4位年号4位顺序号如H20040797,第五节 药品注册的其他规定和法律责任 一、复审与