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1、药品注册现场核查,药学研究部分2011年7月 广州,一、药品注册核查管理二、药学核查 1、工艺及处方研究 2、样品试制 3、质量、稳定性研究及样品检验 4、委托研究三、常见问题,一、药品注册核查管理,法律依据：药品注册管理办法 药品注册核查管理规定药品注册核查的目的：确保研究数据真实可信，为科学评价打下坚实基础；打击研究造假行为，提高研究机构诚信意识。,一、药品注册核查管理,药品注册监管理念变革药品的全程监管理念。加强药品注册真实性核查，从源头上强化药品的安全性要求。药品注册审批“三合一”监管模式：核查结论（基础）、审评结论、药检报告三者符合要求审批,一、药品注册核查管理,药品注册核查的重点：
2、是否进行了申报材料所述的研制或试制工作研制或试制结果与申报资料是否一致，申报资料是否存在真实性问题。药品注册核查的特点：滞后性一般是申报后核查溯源性从申报资料到原始数据、现场记录,二、药学研究核查,1.工艺及处方研究2.样品试制3.质量、稳定性研究及样品检验4.委托研究,三、药学核查,新药临床前药学研究：处方和工艺研究 样品试制 质量研究 稳定性研究临床研究用样品制备申报生产药学研究：长期稳定性研究、申报生产样品制备。,三、药学核查,仿制药：处方和工艺研究 样品试制 质量研究 稳定性研究补充申请：技术转让，工艺变更 样品试制（处方和工艺研究）质量研究 稳定性研究提示：目前仿制药省局一般委托市局
3、对申报单位进行核查，补充申请委托省药审中心进行核查。,1.工艺及处方研究,1.1研制人员是否从事过该项研制工作，并与申报资料的记载一致。通过与申报资料上签名的研制人员交流获取信息，如询问研制条件、研究记录从而获取是否参与研制。根据实验记录签名、仪器使用签名等信息，如检查中根据仪器使用记录来对检验人员进行询问，从而获取数据是否可靠、真实。注：工艺核查关键是核查注册申报的工艺与生产是否一致。申报工艺应如实申报，不应怕泄露工艺而将工艺的关键控制参数不真实申报或省去。,1.工艺及处方研究,1.2工艺及处方研究是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。场所研究所或企业的研发部门有无相应的实验室；设备处
4、方筛选时需要的设备，如固体口服制剂混料设备，压片机，小型灌装机等；冻干制剂的小型冻干机；水针的灭菌设备，制备型色谱装置等；仪器固体口服制剂在考核不同配方的体外释放特性需用溶出度仪，相应检测用UV,HPLC等。静脉注射剂考核不溶性微粒用微粒仪等。,1.工艺及处方研究,原始记录、仪器设备的使用记录。（此项要求与GMP要求一致）对于同时进行多品种研制的单位，其设备与检测仪器是否有在同一时间重叠使用的情况，人员是否同意时间出现在多个品种的试验中（注意有检验人员交叉试验情况）；如果仪器很新，应核查设备与仪器的购入、调试与研制时间是否有出入。查仪器购入发票，安装、保养与维护记录。,1.工艺及处方研究,1.
5、3工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。处方和/工艺研究过程的记录：有无；齐全与否记录的原始性、真实性工艺确定时间与药品质量研究时间的关系,2.样品试制,2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求。临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合药品生产质量管理规范的要求。申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。注：仿制药申报生产所需样品的试制应在符合GMP要求的车间进行。,2.样品试制,临床样品的试制 研发单位在符合GMP要求的中试车间，样品不在申报单位进行，应予以说明，被
6、委托单位应具备相应的条件。生产样品的试制 有试制该品种的设备，根据申报的工艺流程，核查生产线各个环节主要设备是否具备，实际生产规模是否与申报资料一致。同时生产多品种的企业，其设备的购入、调试与试制时间关系是否合理。,2.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。药品注册管理办法第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证，该原料药必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证的，必须经国家食品药品监督管理局
7、批准。注：原料未取得文号，原料、制剂可以同时进行但原料药必须先取得受理文号。,2.样品试制,2.样品试制,药品注册管理办法附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。,2.样品试制,2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对应，购入量是否满足样品试制的需求。原料购入量与投料量的关系；投入与产出的关系 物料是否平衡2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。注：1.新药
8、、仿制药取得生产批件后第一批产品生产的原辅料必须与申报生产时的供应商一致；2.新药、仿制药申报企业应与关键原辅料供应商签订质量协议，供应商应许诺如原辅料有工艺变更应告知。,2.样品试制,2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品试制记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。注：此项要求与GMP要求一致。,2.样品试制,批生产原始记录 时间、内容 时间 相应空调送风系统记录 制药用水系统记录 取水点 大型设备的使用记录 如制剂使用的压片机、胶囊灌装机、液体灌装机、冻干机等。时间顺序合理性：如制剂，投料制剂过程 清场包装,2.样品试制,设备的匹配性
9、如：原料药合成反应装置，发酵罐体积，纯化柱处理能力等。制药用水电导、PH等检验记录，多点记录；物料平衡；过程中检验如片重、装量；相应的消耗如辅料、囊料、安、西林瓶、胶塞、铝塑包装等。,2.样品试验,2.6 样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。样品试制量是否能满足临床前、后研究用质量研究、样品检验（生产过程中的检验和终产品的检验）和稳定性试验的要求。,2.样品试验,2.7 尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报材料一致。2.8 申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.1 研究人员是否从事过该项
10、研究工作，并与申报资料的记载一致。人员交流沟通 实验记录、仪器记录签名等等。,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.2 质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。恒温恒湿箱：HPLC、UV等 仪器购置时间与安装调试时间,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.3研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。3.4用于质量、稳定性的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.5对照研究所用对照药品是否具有来源证明。（赠送样品也需有赠送证明）。3.6所用的对照品、标准品
11、是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记录。购货发票工作对照品的制备、标化工作对照品的制备时间与用于质量研究和检验时间,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.7质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配。质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。,3.质量、稳定性研究及样品检验,核对申报资料与原始记录方法学考察内容 申报资料中的研究数据是否可溯源 原始记录是否有实验失败的记录 数据格式是否合理（与仪器是否匹配）与分析人员交流，了解实验的情况。,3.质量、稳定性研究及样品检验
12、,3.8质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。,3.质量、稳定性研究及样品检验,实验图谱的一般信息1.实验信息：包括图谱文件名称、采集方法名称、数据采集时间、实验人、进样体积、报告时间等原始信息。2.图谱部分 3.报告部分：包括保留时间、峰面积、峰高、理论塔板数、分离度、面积百分数等信息。,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.9质量研究及稳定性研究原始
13、实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间），一图多用等现象。,3.质量、稳定性研究及样品检验,关于印发化学药品技术标准等5个药品审评技术标准的通知 国食药监注【2008】271号 附件5：化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准 非常详细全面，囊括了几乎所有图谱真实性方面可能出现的问题,3.质量、稳定性研究及样品检验,3.10 稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。降解产物和含量的对应关系 原料含量时是否考虑了水分的问题 稳定性结果是否不符合常理,4.委托研究,委托研究（3要点）各项研制工作的时间整体应顺接（1）委托其他部门或单位进行的研
14、究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。（2）委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报材料记载一致。（3）被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。,三、常见问题,药物研究记录不规范、无法溯源现象，仍是目前药品注册核查中主要问题对我省去年178份新注册品种研制现场核查报告进行统计分析，发现问题均为研究规范性问题。,药品研制现场核查问题总体情况表,图谱常见问题,“一图多用”只进一针，然后通过改变积分参数、图谱坐标等手段打印出多张色谱图，用于不同的实验。没用经过任何修改，完全一模一样的色谱图在不同的测定项目
15、下出现。如稳定性考察、影响因素试验、工艺研究中间体测定等项目下。经过细微的调整后的图谱（改变积分参数）,图谱常见问题,“图谱的实验时间不真实”采集时间与原始记录时间不一样采集时间与仪器使用记录有冲突运行时间与报告时间不合理，比如说实验运行需要3天，但在第2天已经出完了报告。这种情形大部分发现在稳定性考察期间。在短时间内采集了很多图谱，然后分别用于各时间点。这类图谱一般保留时间和峰形都比较接近，而且图谱上一般不留采集时间。,图谱常见问题,一般情况下，在实验结束后再修改实验时间的话，国外软件如安捷伦和waters等会有痕迹。但某些国产软件如浙大的N2000系列却能修改，不应使用。,图谱常见问题,实验时间不真实举例报告时间早于采样时间,图谱常见问题,实验时间不真实举例与实际记录时间格式不符如：10/28/2005 16:35:19 AM连续进样两针之间的时间间隔与图谱运行时间不合理,研究机构是药物研究质量的第一责任人科学责任诚信,
