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1、1,体外诊断试剂注册管理办法 附件的说明,2,前言 对注册管理办法附件的说明 需重点关注的问题 小结,主要内容,3,培训目的 对申报资料技术要求进行解释和说明;提出在法规实施中，特别是在技术审评过程中需要重点 关注的共性问题，以及解决问题的途径或思路。希望 对于申报资料技术要求的理解提供参考和帮助；有益于对法规的理解；以便于法规的顺利实施。,前 言,4,注 册 管 理 办 法 附 件 附件1 首次注册申报资料要求 一.首次注册申报资料要求 二.申报资料说明 三.境外产品注册申报资料说明 附件2 变更申请申报资料要求 附件3 重新注册申报资料要求,对注册管理办法附件的说明,5,首次注册申报资料项
2、目 1.注册申请表 2.证明性文件 3.综述资料 4.产品说明书 5.拟订产品标准及编制说明 6.注册检测报告 7.主要原材料的研究资料 8.主要生产工艺及反应体系的研究资料 9.分析性能评估资料 10.参考值（参考范围）确定：11.稳定性研究资料 12.临床试验资料 13.生产及自检记录 14.包装、标签样稿 15.质量管理体系考核报告,附件1,6,对申报资料的说明,注意！不同类别产品的申报资料项目不同,根据产品类别按照法规要求提交申报资料。必须提供的资料。注册申请时不需提供，由申报单位保存，如技术审评需 要时再提供。注册申请时不需提供。,7,2.证明性文件 申请人营业执照副本及生产企业许可
3、证复印件 所申请产品应当在生产企业许可证核定的生产范围之内。3.综述资料 重点关注 产品的临床预期用途 产品描述 以避免分类错误的出现。对于新的检验项目而言，关注文献资料尤为重要,8,4.产品说明书,产品说明书由生产企业提出，审评机构根据申请人申报的资料予以核准；获得上市批准产品的说明书由（食品）药品监督管理部门核准。注册申请人应根据产品特点及临床使用目的编写说明书，技术审评部门应当根据产品特点及申报资料核准说明书，以便于临床使用者获取准确的信息。生产企业应当跟踪产品上市后的安全性、有效性等情况，必要时应当及时提出修改产品说明书的变更申请。,9,关于产品说明书 企业参考有关的指导原则撰写说明书
4、。企业提交说明书 审评中修订 批准 重点关注产品通用名称 产品预期用途 试验方法 对试验结果的解释 注意事项 注册申报资料,10,关于产品说明书中的产品名称 产品名称可同时包括通用名称、商品名称和英文名称，但必须分行。商品名称的文字不得大于通用名称文字的大小。商品名称中不得使用夸大、断言产品功效的绝对化用语。通用名称应当符合本办法中有关通用名称的命名原则,11,实例：甲胎蛋白（AFP）定量测定试剂盒（化学发光法）说 明 书,产品名称通用名：甲胎蛋白（AFP）定量测定试剂盒（化学发光法）商品名：AFP Lumiassay定量检测试剂盒英文名：Quantitative Determination
5、Kit for alpha-fetoprotein(AFP)with Chemiluminescent Immunoassay(CLIA),12,说明书中的常见问题,产品通用名称不符合命名原则对临床预期用途的描述不准确、不严谨 如用于各种肿瘤的早期诊断。对产品的描述过于夸大 如快速、高特异性、高灵敏度等。信息不完整 如缺乏样本要求、包装规格、注意事项等方面的信息。关于说明书内容和格式 注意：不同临床使用目的产品的说明书内容不尽完全相同，其格式亦不完 全相同。例如：校准品、质控品、参比液的说明书的内容和格式不同于定量测定试剂盒的 说明书。,13,技术审评部门应当根据产品特点及申报资料 核准说明书
6、。产品说明书的责任主体是申请人或者该产 品的合法生产企 业，生产企业应对产品说 明书的正确性与准确性负责。,关 于 产 品 说 明 书,14,5.拟订产品标准及起草说明 拟订产品标准：企业提交 起草说明：（1）对分析性能评价和产品质量标准制定工作的总结 对有关的研究数据和文献数据进行系统分析，说明产品标准项目和指标确定的依据。（2）对产品标准的注释 说明检测方法的原理、选择依据等。（3）执行和修订产品标准的重要参考资料。,15,关于拟订产品标准 第一类产品和第二类产品：应当符合医疗器械标准管理办法的相关规定。第三类产品：参照生物制品规程（2000版）编制。企业提交拟订产品标准 审评中修订 批准
7、 重点关注 质量标准项目 质量指标 申报资料中的分析性能评估 注册检测报告 同类产品的信息,16,关于产品标准 诊断试剂产品发展快、专业跨度大、临床使用目的差别大，所以产品标准的项目及标准指标不尽完全相同。注册申请人应当根据产品特点设置产品标准的项目及指标，技术审评部门应当结合注册检测报告结果及分析性能评估结 果综合考虑。,17,关于产品标准 药品监督管理部门批准给申请者特定的产品标准为“注册 产品标准”，生产企业必须执行“注册产品标准”。“注册产品标准”仅适用于特定的企业生产该诊断试剂，不 适用于其他企业的产品，既“注册产品标准”与产品是一一 对应的关系。“注册产品标准”的责任主体是申请人或
8、者该产品的合法生 产企业，即申请人或生产企业对“注册产品标准”的正确性 和准确性负责。,18,6.注册检测 同一注册申请包括不同包装规格时，可只进行一个包装规格产品的注册检测。,19,7.主要原材料的研究资料 抗原、抗体、质控品、标准品（校准品）等的选择、制备及其质量标准的研究资料,质控品、标准品(校准品)的定值试验资料等。8.主要生产工艺及反应体系的研究资料 主要组份的工艺研究、反应体系建立的基本原则（样本要求、试验条件、校准程序（如果需要）、质量控制程序、试验结果的计算等）对于II类产品而言，注册申请时不需提供，如技术审评需要，可以请注册申请人提供上述资料。上述资料有助于对产品的理解，尤其
9、对于新产品或采用新技术、新的反应原理的产品而言，上述资料亦有助于对产品的评价。,20,9.分析性能评估 基本原则：对于包括不同包装规格或适用不同机型产品的注册申请，需要采用每个包装规格产品，或在不同机型上进行分析性能评估。分析性能评估结果是拟定产品标准的重要基础。研发者应当采用多批产品进行性能评估。通过对多批产品性能评估结果进行统计分析制定拟订产品标准，以有效地控制产品生产工艺及产品质量的稳定。,21,关于分析性能评估 一般情况下，分析性能评估包括分析灵敏度、分析特异性、检测范围、测定准确性、精密度（批内、批间）等项目，但不同类型产品的分析性能评估项目不完全相同。注册申请人应当根据产品特点考虑
10、分析性能评估项目，提供多批产品性能研究的详细试验资料。技术审评部门应当结合根据产品特点、注册检测报告结果对分析性能评估结果进行综合考虑。,22,性能评估中的有关概念,分析灵敏度：能以一定的概率（通常为95%）检测出与空白读数不同的待测物的最小量。分析特异性：分析方法仅仅测定某种被分析物的能力。测定范围：能够直接对样本进行检测的浓度范围或其它被侧量范围。测定准确度：一系列重复测定结果的均值与真值之间的偏离程度。测定精密度：一系列重复测定结果之间的标准差或变异系数。,23,10.参考值（参考范围）确定 参考值（参考范围）系指绝大多数正常人的观察值在该范围内。对参考值（临界范围）合理性的评价，一方面
11、是对其试验设计方案、试验过程、统计分析方法进行评价，另一方面需要结合本品的使用目的、临床结果进行分析和评价。,24,参考值（参考范围）建立的一般原则,保证研究对象的同质性；控制检测误差；试验分组以及样本量的考虑。参考值的确定方法：一般分为两类：适用于正态分布或经变量转换为正态分布的数据，最常见的是正态分布法、对数正态分布法等。另一类为适用于各种分布型数据，最常见的是百分位数法、曲线拟合法、ROC曲线法等。,25,参考值（参考范围）建立的一般原则,在实际工作中，参考值的选择与很多因素有关，例如，要考虑假阳性和假阴性错误所带来的代价。在筛查试验中，要注意避免假阳性错误，而在确认试验中，要注意避免假
12、阴性错误。患病率越低，参考值不能太低，否则将大大增加不必要的假阳性数。总之，确定参考值是一个复杂的问题，必须全衡利弊，全面考虑。,26,11.稳定性研究 稳定性是体外诊断试剂必须具有的基本属性、是确保产品在使用过程中安全有效的重要指标。稳定性研究是根据产品的理化性质，设计合理的稳定性研究试验项目，以考察不同条件下产品的主要质量指标随时间的变化情况，为产品的保存条件和有效期的确定提供依据。,27,关于稳定性研究试验基本原则：采用至少三批样品进行稳定性研究试验；样品在实际储存条件下保存至成品有效期后；必要时应当提供加速破坏性试验资料。项目设置：根据产品特点、性能研究的项目和结果、成品检定项目，选择
13、即能够灵敏地反映产品质量的变化情况，又具有可操作性的项目作为稳定性研究试验项目，如不稳定的物理、生物或化学指标、分析灵敏度、准确度等。,28,关于稳定性研究试验,常见的问题：稳定性研究内容不完整；研究项目和指标设置不合理；考查时间不足；对稳定性研究试验结果的描述不明确。,29,有效期的确定 根据长期稳定性研究试验的时间和结果确定。加速稳定性研究试验结果、已上市产品的有效期可作为确定有效期的参考。注意！不可以仅根据加速稳定性研究试验结果确定产品的有效期。,30,12.临床试验资料 企业参考有关的指导原则进行临床试验，撰写临床试验报告。有关临床试验方案、样本量、报告的撰写等方面内容将在有关临床试验
14、指导原则中详述。注意：同一注册申请包括不同包装规格时，可只采用一个包装规格的样品进行临床试验。对于特殊使用目的产品，可以在符合要求的市级以上的疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等机构开展临床试验。校准品、质控品、参比液等不需提供临床试验资料。,31,13.生产及自检记录 提供连续三批产品生产及自检记录的复印件。14.包装、标签样稿 应当符合医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定的要求。可同时标注产品的通用名称、商品名称和英文名，但必须分行。商品名称的文字不得大于通用名称文字的大小。商品名称中不得使用夸大、断言产品功效的绝对化用语。,32,15.质量管理体系考核报告 对于第三类和第二类
15、产品，提供药品监督管理部门出具的质量管理体系考核报告。对于第一类产品，提供生产企业的质量管理体系自查报告。有关质量管理体系考核方面内容将在有关的培训中详述。,33,注意！境内产品的注册申报资料中，如部分试验资料是由境外研究机构提供，则必须附有境外研究机构出具的有关资料项目、页码等情况的说明和证明该机构已在境外合法登记并经公证的证明文件。分析性能评估资料 稳定性研究资料 临床试验资料 生产及自检记录 必须是采用境内企业生产的产品所进行试验的资料,34,变 更 申 请 变更是指与批准注册产品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。“Change is the
16、only constant”“变化是唯一的永恒”,4,附件2,35,登记事项变更-自发生变化之日起30日内提出变更申请。变更生产企业名称；变更生产企业注册地址；变更注册代理机构；变更代理人。许可事项变更-申请人提交变更研究资料，批准后实施。变更生产过程中所用抗原、抗体等主要材料；变更检测条件及参考值（或参考范围）等；变更注册产品标准中所设定的项目、指标、试验方法等；变更产品说明书中的内容，如变更或增加包装规格、增加适用机型等；变更产品贮存条件和/或产品有效期的；增加临床适用范围，如增加临床适应症、增加临床测定用样本类型等；变更生产地址（生产场所的实质性变更）；其他可能影响产品安全性、有效性的变
17、更。,关 于变更申请,36,许可事项变更申请 引导申请人在产品批准注册后仍对产品的安全性、有效性等方面进行深入的研究;加强注册申请人的质量责任意识;促进批准注册后的产品质量不断改进和提高;为变更申请提供更有效的注册程序;,37,许可事项变更申请 是完善产品注册工作的重要内容。变更申请申报量不断增加。,相关注册法规的出台,产品放大生产中发现问题,提升产品质量,38,变更申请申报资料的说明,证明性文件 原医疗器械注册证以及体外诊断试剂变更申请批件复印件；申请人营业执照副本及生产企业许可证(复印件)；,39,许可事项变更（4-12项）申请人：按照附件2 中关于各种变更情况的要求，提交相应的变更研究资
18、料。涉及多项变更时，提交分别对各种变更进行的变更研究资料。变更研究是申请人针对拟进行的变化所开展的研究工作。分评估、验证变更可能对产品质量、安全性和有效性产生的影响，以证明变更后产品达到变更前产品的质量水平。在变更研究中，遵循有关性能评估、稳定性研究的基本原则。参考有关的指导原则开展临床试验。,40,许可事项变更审评重点：全面分析、评估变更对产品质量、安全性及有效性方面的影响，变更后产品达到变更前产品 的质量水平。,41,需要注意的问题,重要！,变更申请的前提条件 批准上市后的产品 基本反应原理改变；分析灵敏度指标改变，并具有新的临床诊断意义。不属于变更申请范畴,按照首次注册申请办理,42,实
19、例,人绒毛膜促性腺激素（HCG）诊断试剂(胶体金法)人绒毛膜促性腺激素（HCG）定量测定试剂盒(化学发光法)促甲状腺激素（TSH）定量测定试剂盒（联免疫法）促甲状腺激素（TSH）测定试剂盒（化学发光法）上述情况不可以采用变更申请的方式。,43,重新注册申请,不再要求进行注册检测；不再重复要求提交有关的技术资料。减轻企业的负担，避免不必要的重复性审批。,附件3,44,1.重新注册申请表;2.证明性文件;3.有关注册证有效期内产品质量、临床应用情况、不良事件情况的总结报告；4.重新注册产品与原注册产品有无变化的声明；5.质量管理体系考核报告。,重新注册申请申报资料项目,45,对于重新注册申请时合并
20、提出变更申请事项的，应予以说明并按照变更申请的有关要求提交相应申报资料。第三类、第二类和第一类产品申请重新注册的申报资料要求相同。,重新注册申请申报资料的说明,46,需要注意的问题,重要！,对同时提出变更申请的，申请人应当同时提交有关的变更研究资料。审评机构同时对变更研究进行评价，涉及说明书或产品标准的，其说明书或产品标准进行相应的变更。对于未按要求提出重新注册申请的，申请人应当按首次注册申请提交申报资料，审评机构按首次注册申请进行技术审评。,47,关于产品的分类 关于产品通用名称 关于批准证明文件,需要重点关注的问题,48,其他国家对IVD产品的分类情况:本办法中有关产品的分类情况:,关于I
21、VD产品的分类情况,49,美国、欧盟、澳大利亚基于“分类规则和 风险性”将产品分为三类 日本基于“分类规则和风险性”将产品分 为三类及新产品 GHTF建议基于“风险性”将IVD产品分为 四类,其 他 国 家 分 类 原 则,50,IV 类对社会公共卫生有高风险性,类对公众健康有中度风险或对个体有高度风险性,I 类最小风险性,类对公众健康有低风险性或对个体有中等风险性。,GHTF 分 类 建 议,用于血源筛查或对某种可能导致生命危险的传染性病原体的检测,用于性传播疾病、先天性疾病、遗传病等的检测,微生物和细胞培养试剂、实验室通用试剂(缓冲液)等,用于生理、生化或免疫功能 指标检测的试剂,51,现
22、 状 不同国家对IVD产品的分类不同分类原则 基于“风险性和分类规则”或仅基于“风险性”本办法的分类原则：基于产品风险性 充分考虑了我国注册管理的历史背景、现状 借鉴国际有关体外诊断试剂的分类原则,关 于 分 类 原 则,52,类,对社会公共卫生有高风险性对公众健康有中度风险或对个体有高度风险性,I 类最小风险性,类对公众健康有低风险性或对个体有中等风险性。,本 办 法 分 类 原 则,用于血源筛查用于对某种可能导致生命危险的 传染性疾病原体的检测用于性传播疾病、先天性疾病、遗传性疾病等的检测,微生物培养基样本处理用产品，如溶血 剂、稀释液、染色液等,用于生理、生化或免疫功能 指标检测的试剂,
23、53,第三类产品：1.与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂；2.与血型、组织配型相关的试剂；3.与人类基因检测相关的试剂；4.与遗传性疾病相关的试剂；5.与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的试剂；6.与治疗药物作用靶点检测相关的试剂;7.与肿瘤标志物检测相关的试剂;8.与变态反应(过敏原)相关的试剂。,54,需要注意的问题,临床预期用途,类产品,类产品,重要！,肿瘤、遗传性疾病,其 他,55,举 例尿液苯丙氨酸测定试剂盒 临床预期用途：用于新生儿先天代谢缺陷性疾病苯丙酮尿症(PKU)的筛查。,类 产品,56,需要注意的问题,用于药物及药物代谢物检测,类产品,类产品,重要！
24、,麻醉、精神或医疗用毒性药品范围,其 他,SFDA,57,举 例,安非他明定量测定试剂盒（酶联免疫法）用于戒毒治疗监测 安非他明属于麻醉、精神或医疗用毒性药品范围 他克莫司定量测定试剂盒（酶联免疫法）用于免疫抑制药物监测，但他克莫司不属于麻醉、精神或医疗用毒性药品范围,类产品,类产品,58,需要注意的问题,校准品、质控品,单独注册,不能单独注册,重要！,不单独销售,单独销售,59,举 例,多项质量控制血清项目：总蛋白、白蛋白、葡萄糖、肌肝等。用于上述项目测定过程中的质量控制。单独销售 单独注册乙型肝炎表面抗原诊断试剂盒（酶联免疫方法）阳性质控物、阴性质控物仅与该批产品配套使用 不能单独销售 不
25、能单独注册,60,需要注意的问题,重要！,注意！产品说明书“仅供研究、不用于临床诊断”,不 需 注 册 申 请,61,同一被测物（检测方法不同）按药品或按器械管理 校准品或质控品（可否单独销售）是否可单独注册 用于药物及药物代谢物检测的产品（根据是否属于麻醉、精神或医疗用毒性药品范围）按不同的类别管理 根据分类原则尚无法界定？,产品分类中可能出现的问题,62,解 决 方 法,产 品 说 明 书,临床预期用途,校准品或质控品 可否单独销售,产品类别,可否单独注册,63,解 决 方 法,SFDA 国家食品药品监督管理局,公布批准注册产品目录及分类界定的信息,企业提交分类界定报告,64,产品分类是法
26、规的基础；理想的方式，公布具体产品的分类目录；目前尚不具有分类目录的条件；对分类原则认识的趋同；各级监管部门的交流和沟通；注册产品信息的丰富；注册管理信息化的完善。,关 于 分 类,注册产品分类目录,65,现 状:按医疗器械批准注册的IVD产品 没有产品通用名称方面的规定 批准注册的产品名称不规范 同一产品多种名称 产品注册信息化管理困难 按药品批准注册的IVD产品 采用按命名原则命名的通用名称,关 于 通 用 名 称,66,通用名称命名原则,67,举 例,乙型肝炎表面抗体诊断试剂盒（酶联免疫方法）人绒毛膜促性腺激素诊断试剂盒（胶体金方法）破伤风抗体诊断血清多项质量控制血清唐氏综合征产前筛查系
27、统（包括AFP、CEA定量测定试剂盒及风险系数计算软件）,68,需要注意的问题,重要！,用 途 诊断定量测定测定质控校准标准品等,临床预期用途#肿瘤早期诊断#疾病预测等,69,被测物的名称不统一 对用途过于夸大 将临床预期用途纳入产品的通用名称 如：抗抑郁药个体化治疗基因预测试剂盒 检测方法或原理的描述不统一 如：酶免法 准确的描述：酶联免疫方法 根据命名原则无法命名,命名中可能出现的问题,70,解 决 方 法,71,医疗器械产品的批准证明文件为医疗器械注册证书，附件为医疗器械注册登记表。医疗器械注册登记表中概括性地说明了产品主要组成成份、产品预期用途等技术信息，列出了标准编号和名称，但没有包
28、含更详细的产品技术指标、使用方法、禁忌症、注意事项等详细内容。由此产生对获准注册的产品发生技术变化时监管不便的问题。,关于批准证明文件,器械,72,本办法批准证明文件为医疗器械注册证书，附件为说明书和产品标准。用说明书和产品标准对批准注册产品的技术内涵进行了严格的限定。一方面更加科学、有效地指导临床使用；同时也利于药品监督管理部门对已上市产品的日常监管工作。,关于批准证明文件,本办法,73,说明书和产品标准,说明书是指导使用者正确的操作、临床医生准确的理解、合理的应用试验结果的重要技术性文件。产品标准是为保证产品生产质量所制订的质量指标、检验方法以及生产工艺等的技术要求，是用于产品质量控制的技
29、术性文件。产品标准承载了安全性、有效性等方面的重要信息，对于保证不同批产品质量的一致性有着重要的意义。,附件,74,产品标准、说明书存在的主要问题,责任主体不清 注册申请人没有认识到对起草产品标准、说明书应承担的责任。没有认识到对产品标准、说明书内容的正确性和准确性应承担的责任。起草修订工作质量不高 研发工作基础相对薄弱，掌握信息不够全面、深入。,75,影响了审评质量和效率；影响了产品注册工作的质量与效率。,76,说明书、产品标准修订工作基本原则,说明书、产品标准的责任主体是申请人，逐步提 高申请人的责任意识认识；提高说明书、产品标准的起草质量；审批部门与申请人充分沟通，达成一致意见；对产品说
30、明书的审核终点是审评机构和注册申请 人达成一 致的意见。,77,批 准 证 明 文 件,注册证书、说明书、产品标准的质量体现了批准注册产品的质量；注册证书、说明书、产品标准的质量影响对上市后产品的监管；确保批准注册产品的注册证书、产品标准、说明书的质量是保证技术审评质量的关键环节。注册证书、说明书、产品标准的质量在一定程度上体现了注册审批工作的质量。,78,批准证明文件中的常见问题,产品名称不统一；生产企业名称、地址不统一；非技术性问题，如错行、错字、整段落丢 失等现象；技术性问题；编号错误；纠 错 工 作！,79,体外诊断试剂品种具有多样性和复杂性的鲜明特征：品种和种类繁多。（方法学/检测水
31、平/临床应用/技术分类）多数品种没有相对应的参考方法和标准品难以获得的问题。影响体外诊断试剂质量的因素复杂。（原材料的选择/生产工艺/临界值的确定/标准品和质控品的建立和标定/试验技术/检测样本种类繁多）,小 结,80,产品的合理性和可控性，可直接反映在成品性能和临床考核的验证上。重点考核项其他技术要求。一般考核项 一般考核项是重点考核项的基础，两者缺一不可。,小 结,81,有关对法规附件的说明，主要是在审评的角度，对申报资料要求进行说明，提出在审评中需要重点关注的问题，同时提供了解决问题的途径或思路。对于尚有没有关注到的问题，希望在法规的实施过程中，通过及时的交流、沟通等多种方式予以解决，同时更需要法规的不断完善、补充。虽然本办法在形成的过程中充分考虑了技术要求的科学性、普遍性、包容性及其前瞻性，同时为技术的发展、监管措施的完善流出了空间，但是这个注册管理办法还存在着很多缺陷和不足，有其局限性，需要今后不断的完善。法规的顺利实施需要各级监管部门的共同努力和合作，而对申报资料的理解和技术审评要求的趋同，更需要各级审评机构在今后工作中交流、沟通和相互的学习。,小 结,82,希望我们的交流能为体外诊断试剂注册管理办法的顺利实施提供借鉴和帮助！希望加强彼此 的沟通和交流！,
