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1、,第八章 细胞膜与细胞的信号转导cell membrane and signal transduction第一节 细胞膜的化学分子及其受体,几个容易混淆的概念:细胞通讯(cell communication)：是指细胞间或细胞内通过高度精确、高效地发送与接收信息的通讯机制，并且通过放大引起快速的细胞生理反应，或者引起基因活动，尔后发生一系列的细胞生理活动来协调各组织活动，使之成为生命的统一整体。信号传导(cell signalling)：强调信号的产生、分泌与传送，即信号分子从合成的细胞中释放出来，然后进行传递。信号转导(signal transduction)：强调信号的接收与接收后信号转换
2、的方式(途径)和结果。即信号的识别、转移与转换。,一、信号分子,细胞信号分子:成分：短肽、蛋白质、氨基酸、核苷酸、气体分子(NO、CO)、脂类、胆固醇衍生物；胞外信号分子：激素、神经递质、局部化学介质等；P68 第一信使(primary massenger)：水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，称第一信使。第二信使(secondary massenger)：第一信使与受体作用后在细胞内最早产生的信号分子。,二、受体,受体（receptor）：能够识别和有选择性地结合外来信号分子（配体），并与之结合从而发生继发信号，产生相应的细胞内生物学效应的结构
3、。信号分子/配体（signal molecule/ligand）：是指生物体内既非营养物，又非能源物质或结构物质，而且也不是酶；他们主要用于细胞间和细胞内传递信息，能够被受体所识别，并与之结合从而产生细胞内生物学效应的某些化学分子。,二、受体(一).细胞膜受体的化学成分和结构,1.膜受体的化学成分:糖蛋白：大多数均为膜上的功能性糖蛋白;糖脂：如霍乱毒素受体、百日咳毒素受体;糖脂蛋白：如促甲状腺素受体；2.膜受体的结构类型:单体型;复合体型;3.膜受体的结构:,膜受体的结构:,转换亚单位/转换部/传导部(transducer subunit/transducer/inducer)：是受体与效应部
4、之间的偶联部分。将受体所接受的信号，转变为蛋白质的构象变化，传给催化单位。,催化亚单位/效应部(catalytic subunit/effector)：受体蛋白向着细胞质部分，一般具有酶的活性，配体与受体结合前，它是无活性的，只有受体与配体结合后才被激活，引起一系列变化，产生相应的生物效应。,调节亚单位/识别部(regulatory subunit/discriminator):受体蛋白向着细胞外部分，多为糖蛋白，可识别不同的配体，狭义受体指此部位。,二、受体(二).细胞膜受体的类型,信号分子/配体(signaling molecule/ligand),膜受体(membrane recepto
5、r)：由胞外亲水性信号分子所激活；,受体(receptor),三、受体和信号分子结合的特点(一).受体的特异性及其非绝对性,膜受体的特性:特异性：配体与受体的结合是依靠二者之间的立体构象互补，有一定的专一性；专一的非绝对性：配体可与一种以上的受体结合。配体对细胞的作用取决于与什么受体结合；,平滑肌收缩,平滑肌松弛,肾上腺素+受体,肾上腺素+受体,三、受体和信号分子结合的特点(二).可饱和性,三、受体和信号分子结合的特点(三).高亲和力,三、受体和信号分子结合的特点(四).可逆性,三、受体和信号分子结合的特点(五).特定的作用模式,第八章 细胞膜与细胞的信号转导cell membrane and
6、 signal transduction第二节 G蛋白偶联受体信号传递途径,一、G蛋白的结构与活性变化,G蛋白(G-protein):三聚体GTP结合调节蛋白/鸟苷酸结合调节蛋白(trimeric GTP-binding regulatory protein/guanine nucleotide-binding regulatory protein，G-protein)；包括多种神经递质、肽类激素和局部介质的受体，味觉、嗅觉和视觉的光激活受体等；G蛋白的组成：G蛋白的组成：由、和三种不同的多肽链组成，而和属脂锚定蛋白。,G蛋白的结构:有单体蛋白和多亚基（多条多肽链），氨基末端位于细胞外表面（负
7、责与配体的结合），羧基末端在细胞膜内侧（细胞内的信号传递）;特点：1.系统由三部分组成：7次跨膜的受体、G蛋白和效应酶;2.产生第二信使；,G-protein linked receptor,单体型受体,Acetylcholine receptor,受体的结构示意图,G蛋白偶联系统的组成：1.表面受体；2.G蛋白；3.效应物(又称为膜结合机器)。,Robert J.LefkowitzBorn:1943,New York,NY,USAAffiliation at the time of the award:Howard Hughes Medical Institute,Duke Universi
8、ty Medical Center,Durham,NC,USA,Brian K.KobilkaBorn:1955,Little Falls,MN,USAAffiliation at the time of the award:Stanford University School of Medicine,Stanford,CA,USA,The Nobel Prize in Chemistry 2012 to them:“for studies of G-protein-coupled receptors”,一种常见的生物学现象：,1970s初，E.W.Sutherland提出第二信使假说（the
9、ory of second messenger）：胞外信号（第一信使）不能进入细胞内，仅作用于细胞表面受体，通过膜的信号转换，产生胞内的信号分子（第二信使），从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应。第二信使的降解使其信号作用终止。,Earl W.Sutherland,Jr.Born:19 November 1915,Burlingame,KS,USADied:9 March 1974,Miami,FL,USAAffiliation at the time of the award:Vanderbilt University,Nashville,TN,USA,The Nobel Priz
10、e in Physiology or Medicine 1971 to him:“for his discoveries concerning the mechanisms of the action of hormones”,G蛋白的作用:分子开关（molecular switch）：亚基结合GDP失活，结合GTP活化；也是GTP酶，催化结合的ATP水解，恢复无活性状态。其GTP酶活性可被GTPase促进(激活)蛋白(GTPase accelerating/activating protein,GAP)增强。分子开关的类型：1).GTPase开关蛋白:三聚体G蛋白和单体G蛋白;2).靶蛋白磷
11、酸化和去磷酸化的调节机制;,G蛋白分子开关,Afred G GilmanBorn:1 July 1941,New Haven,CT,USAAffiliation at the time of the award:University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas,Dallas,TX,USA,Martin RodbellBorn:1 December 1925,Baltimore,MD,USADied:7 December 1998,Chapel Hill,NC,USAAffiliation at the time of the a
12、ward:National Institute of Environ-mental Health Sciences,Research Triangle Park,NC,USA,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994 to them:“for their discovery of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells”,Edmond H.FischerBorn:6 April 1920,Shanghai,ChinaAffiliatio
13、n at the time of the award:University of Washington,Seattle,WA,USA,Edwin G.KrebsBorn:6 June 1918,Lansing,IA,USADied:21 December 2009,Seattle,WA,USAAffiliation at the time of the award:University of Washington,Seattle,WA,USA,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1992 to them:“for their discoverie
14、s con-cerning reversible protein phosphorylation as a biolo-gical regulatory mechanism”,G蛋白的类型:刺激型G蛋白（stimulatory G protein,Gs）：受体通过Gs能激活cAMPase，cAMP;抑制型G蛋白（inhibitory G protein,Gi）：受体通过Gi能抑制cAMPase，cAMP;Gq型G蛋白：主要作用于磷酸酶C，参与对IP3、DAG的调节；G蛋白的效应器:P72（表8-2）,二、胞内信号传递第二信使,二、胞内信号传递第二信使(一).cAMP信号途径,cAMP信号途径的
15、组成:受体：刺激型受体（stimulatory receptor,Rs）和抑制型受体（inhibitory receptor,Ri）；G蛋白：Gs、Gi和Gq;腺苷酸环化酶（cAMPase）：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP；第二信使：cAMP；蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）：由两个催化亚基和两个调节亚基组成；起激活磷酸化激酶的作用；环腺苷酸（cAMP）磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDE）：降解cAMP生成5-AMP，终止信号。,the activation of protein kinase A by cyclic
16、AMPs,cAMP信号途径:,(二).cAMP信号途径1.cAMP调节细胞中的糖原分解,(二).cAMP信号途径2.cAMP对真核细胞基因表达的调控,cAMP activate protein kinase A,which phos-phorylate CREB(CRE binding protein)protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA with a motif 5TGACGTCA3,二、胞内信号传递第二信使(二).cGMP信号途径,NO：NO作用于邻近细胞；NO在血管内皮细胞和
17、神经细胞中生成，由一氧化氮合酶（NOS）催化，以NADPH为电子供体,L精氨酸为底物，生成NO和L瓜氨酸；NO的作用机理:乙酰胆碱 血管内皮细胞 Ca2+浓度升高 一氧化氮合酶 NO 平滑肌细胞 鸟苷酸环化酶 cGMP 血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度下降 平滑肌舒张 血管扩张、血流通畅;,Robert F.FurchgottBorn:4 June 1916,Charleston,SC,USADied:19 May 2009,Seattle,WA,USAAffiliation at the time of the award:SUNY Health Science Center,Brookly
18、n,NY,USA,Louis J.IgnarroBorn:31 May 1941,Brooklyn,NY,USAAffiliation at the time of the award:University of California School of Medicine,Los Angeles,CA,USA,Ferid MuradBorn:14 September 1936,Whiting,IN,USAAffiliation at the time of the award:University of Texas Medical School at Houston,Houston,TX,US
19、A,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998 to them:“for their discoveries concerning nitric oxide as a signaling molecule in the cardiovascular system”,二、胞内信号传递第二信使(三).磷脂酰肌醇信号途径,磷脂酰肌醇信号通路,“双信使系统”反应链：,信号的终止:IP3信号的解除：去磷酸化为IP2；磷酸化为IP4；DAG信号的解除：被DAG磷酸激酶磷酸化为磷脂酸-PI;DAG被DAG酯酶水解成单酯酰甘油；Ca2+信号的解除：被钙泵和Na
20、+-Ca2+交换器抽出细胞，或被泵回内质网；,二、胞内信号传递第二信使(四).离子通道的信号跨膜途径,离子通道偶联受体：为多亚基组成的受体/离子通道复合体，四次/六次跨膜蛋白；突触前膜释放的神经递质结合并开启突触后细胞膜上的递质门离子通道，结果导致突触后细胞膜离子流改变，从而将化学信号转换成电信号；受体本身为离子通道，即配体门通道。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，信号分子为神经递质。分为：阳离子通道，如乙酰胆碱受体;阴离子通道，如氨基丁酸受体;,N-型乙酰胆碱受体(260KDa);外周型组成：5个亚基(2);调节主要为亚基变化;通道开启：Na+内流，K+外流;膜去极化。,乙酰胆碱受体的三种构
21、象,神经肌肉接点处的离子通道型受体,离子通道偶联受体与信号传导:动作电位到达突触末端，引起暂时性的去极化;去极化作用打开了电位门控钙离子通道，导致钙离子进入突触球;Ca2+浓度提高诱导分离的含神经递质分泌泡的分泌，释放神经递质;Ca2+引起储存小泡分泌释放神经递质;分泌的神经递质分子经扩散到达突触后细胞的表面受体;神经递质与受体的结合，改变受体的性质;离子通道开放，离子得以进入突触后细胞;突触后细胞中产生动作电位。,二、胞内信号传递第二信使(五).嗅觉感受器中信号途径,两位美国科学家的研究阐释了我们的嗅觉系统是如何运作的。他们发现了一个大型的基因家族（由1000种不同的基因组成，占我们基因总数
22、的3%），这些基因构成了相当数量的嗅觉受体种类。这些受体位于嗅觉受体细胞之内，这些细胞在鼻上皮的上端，可以探测到吸入的气味分子；气味分子与受体结合，激活腺苷酸环化酶，产生cAMP，开启cAMP门控阳离子通道，引起Na+离子内流，膜去极化，产生神经冲动，形成嗅觉或味觉;,Richard AxelBorn:2 July 1946,New York,NY,USAAffiliation at the time of the award:Columbia University,New York,NY,USA,Linda B.BuckBorn:29 January 1947,Seattle,WA,USAA
23、ffiliation at the time of the award:Fred Hutchinson Cancer Research Center,Seattle,WA,USA,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2004 to them:“for their discoveries of odorant receptors and the organization of the olfactory system”,二、胞内信号传递第二信使(六).视觉感受器中信号途径,黑暗时视杆细胞中cGMP浓度较高，cGMP门控Na+通道开放，Na+内流，膜
24、去极化，突触持续向次级神经元释放递质；有光时视紫红质作用于G蛋白，激活磷酸二酯酶，cGMP浓度下降，形成光感受;,人视杆细胞模式图及其透射电镜下的一部分,视杆细胞中Gt蛋白耦联的光受体（视紫红质）诱导的阳离子通道的关闭,第八章 细胞膜与细胞的信号转导cell membrane and signal transduction第三节 酶联受体信号传递途径,酶偶联受体（enzyme linked receptor）定义：本身具有激酶活性；或者可以连接非受体酪氨酸激酶。类型：受体酪氨酸激酶；受体丝氨酸/苏氨酸激酶；受体酪氨酸磷酸脂酶；受体鸟苷酸环化酶；酪氨酸蛋白激酶连接的受体；组氨酸激酶连接的受体(与
25、细菌的趋化性有关)；,一、酪氨酸激酶受体的性质和作用,受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)又称为酪氨酸蛋白激酶受体;一大类细胞表面受体家族，50余种，包括6个亚族;特点：单次跨膜蛋白；接受配体后发生二聚化和自磷酸化，启动下游信号转导；酪氨酸激酶的类型：胞质酪氨酸激酶：如Src、JAK；核内酪氨酸激酶：如：Abl、Wee；受体酪氨酸激酶：如：EGF受体。途径：RAS、PI3K和磷脂酰肌醇途径。,Receptor tyrosine kinases and its activation,信号分子间的识别结构域：SH2结构域：是“Src同源结构域”（Src h
26、omology region）的简称（Src,an oncogene from Rous sarcoma virus,RSV）；介导信号分子与含磷酸酪氨酸的蛋白结合；SH3结构域：介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白结合；PH结构域：与PIP2、PIP3、IP3等结合;GRB2（growth factor receptor binding protein 2）：生长因子受体结合蛋白2;,配体结合所诱导的酪氨酸激酶（RTK）二聚化与自磷酸化,活化的RTK激活Ras蛋白：接头蛋白连接活化的RTK与Ras激活蛋白（如GRF），活化的Ras蛋白诱发信号通路的“下游事件”。,二、酪氨酸激酶受体与Ras蛋白,三
27、、酶联受体的直达式信号传递途径,活化的Ras蛋白激活MAPK磷酸化级联反应,甾类激素：受体是胞内激素激活的基因调控蛋白；受体与配体（如皮质醇）结合，使抑制性蛋白与受体分离，暴露与DNA的结合位点；受体结合的序列是受体依赖的转录增强子；受体具有3个结构域:C端的激素结合位点;中部具有锌指结构的DNA或Hsp90结合位点，富含Cys（半胱）;N端的转录激活结构域;激素直接激活的基因产物属于转录因子，而后引起更多的基因表达。,第九章 细胞膜与细胞识别 cell membrane and cell recognition第一节 细胞识别的现象,细胞识别（cell recognization）:是指细胞
28、间相互的辨认和鉴别，以及对自己和异己物质分子的认识现象。细胞识别的特性：具有种属、组织、细胞特异性；细胞识别的系统：抗原-抗体之间的识别；酶-底物之间的识别；细胞-细胞之间的识别；,细胞识别的现象:同种异类生物间的精卵受精；烧伤病人的植皮；巨噬细胞对外来异物的吞噬作用；免疫系统识别入侵的病原体；生物固氮；甲状腺细胞对I2的吸引力；,第九章 细胞膜与细胞识别 cell membrane and cell recognition第二节 细胞识别分子基础,细胞识别的分子基础:细胞表面特异膜分子间或受体与大分子间互补的相互作用；细胞识别的方式：P79 相同受体的相互作用；受体与细胞表面大分子间的相互作
29、用；相同受体与游离大分子间的相互作用；,第九章 细胞膜与细胞识别 cell membrane and cell recognition第三节 细胞识别所引起的反应,细胞识别所引起的反应类型：由识别导致配体进入细胞内；例如：LDL颗粒的内吞；由识别导致细胞的粘着；例如：生殖细胞的结合；由识别导致信息传入细胞引起细胞生理、生化性质和行为的改变；例如：激素和神经递质的信息传递；,第十章 细胞膜与医药学cell membrane and medicine第一节 膜转运系统异常与疾病,第十章 细胞膜与医药学cell membrane and medicine第二节 膜受体异常与疾病,一、遗传性受体病,二、自身免疫性受体病,三、继发性受体病,第十章 细胞膜与医药学cell membrane and medicine第三节 细胞膜与肿瘤,第十章 细胞膜与医药学cell membrane and medicine第四节 膜生物工程与医药学,
