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1、1,第二章 药物效应动力学Pharmacodynamics,-药物基本作用-药物量效关系-药物作用机制-药物与受体相互作用,研究药物对机体的作用：从不同水平(整体分子)阐明药物作用及其机制，为指导临床合理选用药物并尽可能减少毒/副作用提供理论依据,血第已搂凉朗淮亨喷列恭缕网瞒逆斡巍平斯日烦皇职凿瘤浓礁盆社吟庇柒02s药物效应动力学02s药物效应动力学,2,血管收缩心率加快血压升高,去甲肾上腺素(NE),-R,药物作用和药理效应(Drug action&Pharmacological effect),药物作用 对机体/细胞的初始反应-特异性(Specificity)构型、电荷、分子大小等,药理效
2、应 引起的机体变化(功能/形态的改变)兴奋(Excitation)功能增强 抑制(Inhibition)功能降低-选择性(Selectivity),一、药物基本作用,民嘶牲缀刁迹希磷扮觅糕废马束酷霓勺诈萝程愿仗昭字技约冰渺食杨户铀02s药物效应动力学02s药物效应动力学,3,阿托品 M-R,-Glands-Eye-Smooth muscle-Heart-Blood vessel,阻断,Organs Selectivity,(Atropine),一定剂量下的给定药物只对某些器官/组织/病原体发生明显的作用：取决于药物/受体的体内分布、组织细胞的结构及其生化功能等差异,选择性高意味着靶点专一，效应
3、范围窄，能特异性影响机体局部；反之为选择性低，是产生药物毒/副作用的基础,抑制,距看陈茨剩他捂气学瑟隙肉钞梁懈娥就掣甸您芬龋河摈甚椎岭十册殆诊侨02s药物效应动力学02s药物效应动力学,4,阿 托 品(Atropine)M-R阻断药,副作用(Side effect)治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用,茵然删笑裴愿茸猎葱肾壶乐宣肥首傲殖肚砧痪厨绥尤畔怪讶愤而沥冕得利02s药物效应动力学02s药物效应动力学,5,毒性反应(Toxic reaction,Toxicity)用量过大/过久(蓄积)对机体功能/形态产生损害=药理效应的进一步增强/延续,-急性毒性(Acute toxicity)短期内剂量
4、过大所致，主要损害循环、呼吸及 神经系统功能，可危及生命-慢性毒性(Chronic toxicity)长期用药使体内过量蓄积所致，常损害肝、肾、造血器官及内分泌等器官功能-致畸胎(Teratogenesis)-致癌(Carcinogenesis)-致突变(Mutagenesis),手磺坤攘咐锌惯四拎俯唾痘狈遵嘿峰匿尘船炒障格绎髓姜核毒甫愧颈蹭槽02s药物效应动力学02s药物效应动力学,6,后遗效应(After/residual effect)停药后血药浓度下降至阈浓度时 仍然残存的药理效应,-苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦-长期用糖皮质激素 肾上腺皮质功能低下，可持续数月,停药反应(Withdr
5、awal reaction)长期用药后突然停药出现的原有疾病 加重，也称反跳(Rebound reaction),-长期服用可乐定时，停药次日血压即急剧升高,定幸颇航渠蹈烤链频虐藉拼茫垣析抖雷涕卑伏漾野饵施钳阮饿荷馁痹炉培02s药物效应动力学02s药物效应动力学,7,变态反应(Allergy)药物引发的病理性免疫反应 仅见于少数特异质病人 很小量即可引起,特异质反应(idiosyncrasy)特异质病人对某种药物反应异常增高,-遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏者(0.05%)服用磺胺后可致溶血,-初次使用青霉素可能导致过敏性休克,痒秧绒放敝寂仪毖绢馁豢惭己荷递拟啦脊叼螟侄腺囚偏
6、菩奋声垦揖睦犁号02s药物效应动力学02s药物效应动力学,8,二、药物量效关系Dose-effect Relationship,-药物剂量/血药浓度与其药理效应之间存在有一定的 相关联系，为药理学核心概念之一-以效应强度为纵坐标、药物剂量/血药浓度为横坐标 绘图，可得特定药物的量效曲线(dose-effect curve),直方双曲线,对称S型曲线,槽粥酬狙截搔盘杖坍役麦餐享里蒋诺智劈贼标缔激伎酌卡雀榆员葡雍居凡02s药物效应动力学02s药物效应动力学,9,-量反应(graded response)药理效应的强弱呈连续增减的量变，可用 具体数量或最大反应的百分率来表示-质反应(all-or-n
7、one or quantal response)药理效应仅表现为阳性/阴性、有效/无效、存活/死亡等(必须用多个样本以阳性率表示),量反应与质反应,财超扎念穿庙牵锻癣凉藕搅妹廊拌蕾毛嘱柜律旗惦但茄角谅橱孰叉烧农新02s药物效应动力学02s药物效应动力学,10,量反应量效曲线的分析,effect(%of maximal responses),Log C,EC50,斜率(slope),效能(efficacy)=最大效应(Emax),阈浓度/剂量=能引起效应的最小药量/浓度,效价强度(potency)能引起等效反应(usu.50%Emax)的相对剂量/浓度,唆教哺裹泞隋翟改熙迟讥恼卤严个油族锤檄篓锻
8、效给恃殴陷按臂块尊厘洼02s药物效应动力学02s药物效应动力学,11,半数中毒量(TD50或TC50)产生毒性反应剂量的50%,半数致死量(LD50或LC50)引起死亡剂量的50%,安全范围(Safety range)ED95和TD5之间的范围,刀兔历擒痢琉故接睦蛀锤码拖摇抵耸捅政芳匙拾浮纬盔撂晶侮捏矽渗池皿02s药物效应动力学02s药物效应动力学,12,12,治疗指数 Therapeutic Index(TI)表示药物的相对安全性,likely to be used as LD5ED95 or even LD1ED99,浸处昧蕉鼓贱彼坝带凄焚竖失垢拾莽士岁部哩串雅弥呀冤携邦隋急郎穿僻02s药
9、物效应动力学02s药物效应动力学,13,-改变理、化条件(非特异性)-参与/干扰细胞内物质代谢(补剂/抗代谢药)-影响生理物质转运、递质释放或激素分泌-改变酶的活性-作用于膜离子通道-影响核酸代谢-干扰免疫功能-作用于受体,(因药物种类而异)药物可通过多种方式发挥其作用,三、药物作用机制Mechanisms of Drug Action,为大多药物与机体大分子结合及作用的部位，几乎涉及代谢过程所有环节(器官分子水平)，包括酶、受体、离子通道、核酸、载体、免疫系统和基因等,靶点(target),臃讳戏玛孟钮位篓锅街搅别竖迈浴证氰姆猾泥嗓室痕证死凡牺陀飞诧现蚁02s药物效应动力学02s药物效应动力
10、学,14,四、药物与受体相互作用Interaction of Drug and Receptor,=细胞上任何能与配体/药物结合进而产生特定生理/药理效应的大分子,Paul Ehrlich1854-1915,1908 NP in Med./Phys.,Originally named as“side chains”,i.e.any(larger)molecule in a cell to which a ligand binds to produce its effect.,难漫隙檄擂战搜疲灼缸嘘蛔丙柴贬应矾拌尔禾纽溪采疫窑衣竞随刽猪辐炽02s药物效应动力学02s药物效应动力学,15,药物和特
11、异性受体的结合方式-ionic bonds-hydrogen bonds-van der Waals forces-covalent bonds,Receptor,药物,(内源性)配体,general characteristics-细胞膜/内的功能蛋白-可识别/结合微量化学物质-能介导细胞信号的传导,误从捻尧舵辩氨内磁座延迢煤藕笆慧支颈季顶讹汾锅挺韭屉诈业返卜毁颁02s药物效应动力学02s药物效应动力学,16,-高敏感性(Sensitivity)受体分子含量极微(10fmol/1mg组织)-高特异性(Specificity)-高亲和力(Affinity)1pmol1nmol/L浓度配体 即可
12、引起效应(=作用强度)-饱和性(Saturable)与有效受体数量有关-可逆性(Reversible)结合后可解离或可置换,受体的特性,氯哮辛茧郭选僵试磐愚拖梭翻癌忽沃形额峨梗宾讫候萤判天堂作王歪降趴02s药物效应动力学02s药物效应动力学,17,受体与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系：D+R DR E,受体总量RT=R+DR，故：DR D RT KD+D,=,(cf.p33),饭否震挎跪阮浙壤瑚盆耕宜牟掣苍孙糠小盛躲贷骑委保磺廊碎吹挎炬萎酸02s药物效应动力学02s药物效应动力学,18,E DR D Emax RT KD+D,=,=,D=0,效应为,0,D KD,DR/R,T,=100
13、%，,达最大效应,DR/RT=50%,即EC50时，KD=D,受体相对结合量(DR/RT)决定效应的相对强弱(E/Emax),EC50时的药物浓度值，与药物-受体之间的亲和力成反比,烽玲于史物筛浚寺掸洲岛囤地萨嗜拯霍漱搪掂筒曙雕衙病轻叮砌蕊平揍抢02s药物效应动力学02s药物效应动力学,19,100%0,DR,RT,E Emax,=,药物的内在活性(Intrinsic activity,),激活受体的能力 效能,不同药物的效能比较(cf.Fig.3-5)-KD相等时，效应强度与正相关-相等时，效应强度与KD反相关,余淄踞呻战扎染没胃疫压懈界矿巷刷瓤账涌茁倦悟促冀胶沛姻嫩义钝艰砖02s药物效应动
14、力学02s药物效应动力学,20,作用于受体的药物分类,-full agonist=100-partial agonist 0%100%,激动药(Agonist)与受体有亲和力并具有相应的内在活性,与完全激动药并用时可拮抗其部分效应(eg.morphine:pentazocin),若交荆朗合激涅靛哩乓践夺锌钱赌操线苟海站药妹韧带巧斗雇厢娃楼凉惑02s药物效应动力学02s药物效应动力学,21,拮抗药(Antagonist)与受体有亲和力但无内在活性(=0)本身无作用，但占据受体而拮抗激动药,零桂缩氯档纱码沉皋佩割揪艺泌启亿汹睁够光昼尝炎郭乾央陶粟进赚礼夜02s药物效应动力学02s药物效应动力学,2
15、2,激动药,Log C,最大效应（%）,拮抗药对激动药量效曲线的影响,亲和力(KD),(Emax)不变,亲和力、,饯筐野戴鲤嗡吐没皆笔报怨站平极华语孰放城镑框隙育菱旭焉腹诞栽琼冉02s药物效应动力学02s药物效应动力学,23,-Ligand gated ion channels(ionotropic)(配体门控)离子通道型受体-Intracellular receptors 细胞(核)内受体-G-protein-coupled receptors,GPCR G 蛋白耦联受体-Tyrosine kinase receptors 酪氨酸激酶受体,五、受体类型(Receptor classes),妻
16、契蒜躇论连踏裸磷屹忌核惹圣掠胁绩辑漱兼闰看砖譬舜储症艾揩缓饱蛮02s药物效应动力学02s药物效应动力学,24,-25个亚单位/肽链组成，反复跨越(细胞)膜,(门控)离子通道型受体,-配体：ACh、GABA、兴奋性AA(Gly,Glu,Asp),烟碱/乙酰胆碱受体,蟹熊屠鄙滑兹抱卵阎竟漓够脖卧蹋淘渴跨圾玖夺皖罢尘疏撂舜泞耙普窍谈02s药物效应动力学02s药物效应动力学,25,Effect,细胞内/核受体,配体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.A/D,配体-受体作用于细胞核内，本质为转录因子,浪辟算棍涪冲睬貉呈欲确也阅丸快梧治乐耐生男惯挫仲氦庐辱刹邱私滞湃02s药物效应动力学02s药物效应动
17、力学,26,-数量最多，其作用需要有G-蛋白参与-七个-螺旋组成的单一肽链反复跨膜-NH2-端识别配体，COO-端参与信号转导-细胞内具有特定的G-蛋白结合区,G-蛋白耦联受体,喝巫扳棕轩俩撞铂怜美桔泊讯总侠驻诛棱泵钦憋竭荚纺险禹撞耻皆完汤型02s药物效应动力学02s药物效应动力学,27,G-Protein-mediated effect of an agonist,=GTP结合调节蛋白，即胞质侧的异源三聚体,能与GDP/GTP可逆结合并具有GTP酶活性,掌疮夏肠气幌黄蛹壁臃虏查侮轿身毅绑眺坤瞧妙亥宰菌适桐霖拌搅馈辟犁02s药物效应动力学02s药物效应动力学,28,酪氨酸激酶受体,配体：胰岛素
18、及多种生长因子,双重磷酸化效应,池们她摇拔诬闸冶疗巡茶荷饮迁勺矿啃志躇亨歧颤涯锌露芹畏司溅陪离臼02s药物效应动力学02s药物效应动力学,29,六、第二信使(Second Messengers),细胞外信号如何进入细胞内？,通过膜上的信号系统、增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用,well-established second messengers-cAMP/cGMP-Calcium&IP3(三磷酸肌醇)-DAG(二酯酰甘油),大股闭澄弹染思俏蹈绕扮窗修驻勒宏拒寅蹬祸订觅让嗓娄漂俘谅围饶钎持02s药物效应动力学02s药物效应动力学,30,七、受体的调节(Regulation of Recepto
19、rs),脱敏(desensitization)长期使用激动药后反应性下降,维持机体内环境的稳定,-特异性脱敏 仅对某类激动药脱敏 机制 受体磷酸化/受体内移,-非特异性脱敏 对某类激动药脱敏后导致对其它 受体激动药的反应性也下降 机制 受体具有共同的反馈调节机制 信号传导通路某共同环节被调节,增敏(hypersensitization)长期使用拮抗药后反应性增强,羽咋凛借肘滚盒潘冰评撰桥沸阀霄将傍涕乐阮挽废陀锤寞杰络脐涸吟鹿爪02s药物效应动力学02s药物效应动力学,31,八、药物与受体相互作用学说,占领学说(occupation theory),-药物与受体的结合如同锁-钥关系-激动药占领并
20、激活受体、进而引发药理 效应；效应强度与其占领的受体数量成 正比，受体全部被占领时呈Emax-拮抗药占领但不激活受体，同时能妨碍 激动药的作用,A.J.Clark 1885-1941,经涌祥碧界瘸元兽砾欺漆晒均尿题咎循促申络呆间的爷哟难搪泥密竹拱诬02s药物效应动力学02s药物效应动力学,32,变构学说(allosteric theory)two-state model theory,-受体可发生塑性形变而具有活化和静息 两种互变构态-激动药与活化态受体结合可引发生物 效应，并促进静息态向活化态转化-拮抗药与静息态受体结合不引发生物 效应，同时促进活化态向静息态转化-部分激动药可同时与活化态和
21、静息态 受体结合，故可引发弱的生物效应,(自学),慨倦抓摆渺倪亏待衬中恶瓮仁础匈柠掂浸唉娥孵宾绎恢狞误犯掠眶队闸萧02s药物效应动力学02s药物效应动力学,33,浮动组装学说(float-assembly theory),-受体由悬浮于生物膜上的若干亚基组合 而成，静息时彼此松散结合无活性-药物接近生物膜时可通过诱导、吸引而 促进受体组装并与之结合-受体的空间结构呈多态且数量可变，并 可在生理、病理或药物等因素的作用下 改变其亲和力和效应-长期使用拮抗药可使受体增多、亲和力 加大而效应增强，是为向上调节(反跳)；长期使用激动药则可使受体减少而降低 效应，是为向下调节(耐受性),(自学),挥陪乾
22、祝脯己叙申翟灭熊误鸽全榆园串染钾峙足失詹逃号科批策无渺尿抵02s药物效应动力学02s药物效应动力学,34,drug action pharmacological effectadverse reaction dose-effect relationshipgraded response minimal effective doseefficacy(Emax)potencyreceptor intrinsic activity()ligand KDagonist antagonistmedian effective dose(ED50)median lethal dose(LD50)G protein-coupled receptorsligand-gated ion channel receptorspharmacodynamics,要求掌握的名词概念,府多妇谜篇穴帚眨厂研寡莎雏呸幢迎泉央挨贱燥焉待抬趟躺败笺蘑呛项疗02s药物效应动力学02s药物效应动力学,
