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1、人体生物利用度和生物等效性研究的设计、实施及研究结果评价,北京协和医院临床药理中心 胡蓓,FDA关于生物等效的规定,FDA Guidance“For two orally administered drug products to be bioequivalent,the active drug ingredient or active moiety in the test product must exhibit the same rate and extent of absorption as the reference drug product(see 21 CFR 320.1(e)an
2、d 320.23(b)”,SFDA关于生物等效的规定,生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。,PK基础 参数,生物利用度,剂量再吸收F.D,绝对生物利用度,血浆浓度,F=,DOSEIV,DOSEPO,温度,PK基础 参数,吸收速率和生物利用度,浓度,毒性阈值,起效阈值,治疗窗,时间,AUC可能一样,速释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计控、缓释制剂开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计,生物等效性临床试验的设计,可能出现的其它设计方案在进行两种以上剂型比较时，也可以进行多
3、周期试验设计。在试验药物的半衰期过长时，应该进行平行试验设计。,生物等效性临床试验的设计,受试者的数目SFDA指导原则：18-24例根据统计学的把握度进行计算,生物等效性临床试验的设计,交叉试验设计时的把握度,平行试验设计时的把握度,如果试验药物是前药怎么办？原则上以原药为基础进行等效性研究。在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。,生物等效性临床试验的设计,如何确定标准参比药物？原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物。以市场上公认的主导产品为标准参比药物。,生物等效性临床试验的设计,SNF片剂 的生物等效性研究,
4、AAA制药有限公司生产与BBB制药有限公司生产SNF片剂的开放、随机、交叉研究,受试者入组情况本研究根据受试者入选、排除标准从51名志愿者中筛选出24名受试者参加本研究。所有受试者均完成了本研究的全部过程，无中途退出者。研究设计采用开放、随机分组、二组服用不同产地SNF单剂量50mg片剂的交叉试验设计进行本项生物等效性研究。,Concentration-time curve of SNF in plasma(n=24),Concentration-time curve of M1 in plasma(n=24),单剂给药交叉试验设计,单剂给药平行试验设计,多剂给药平行试验设计,生物等效性研究的
5、讨论 1,关于样本量计算的问题（尤其是高变异的药物）生物等效性结果的分析，比如不同参数统计结果中可信区间落的范围（落在边界、部分指标超出范围）,对于大多数药物来说，在两种剂型之间，剂量差异在20时将不会具有临床意义。Westlake,1970,等效的概念,单剂给药、双交叉设计AUC 和Cmax的几何均值比值（GMR）和/或 90%置信区间等效性接受标准 80 125%(log normal)假阳性（Consumer risk）：5%,等效的概念,非复杂药物的等效标准,Manon Blisle,M.Sc.,ratiopharm inc.,各注册当局生物等效性评定标准,引用文献：Simple ex
6、pansion of the regulatory limits may lead to acceptance of BE for drug products with mean ratios for Cmax exceeding 125%.This possibility was discussed by Hauck et al.The authors reported that widening the confidence limits to 70-143%could allow acceptance of Cmax ratios of 128%.A difference of this
7、 magnitude in the point estimate may not be acceptable for many drugs.This possibility,however,may be eliminated by placing an additional regulatory constraint on the point estimate for Cmax,which would accompany any expanded limits of the confidence interval.W.W.Hauck,A.Parekh,L.J.Lesko,M.-L.Chen,a
8、nd R.L.Williams.Limits of 80-125%for AUC and 70-143%for Cmax.Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.39:350-355(2001).,生物等效性评定标准,样本量计算软件C:Program FilesnQuery Advisor 7.0nQuery70.exe,通用定义Within-subject variability 30%,高变异药物的定义,在FDA申报BE的药物中约10%符合高变异药物的 标准 这其中变异的70%来自药物处置的贡献 余下的30%来自制剂、研究执行、异常的受试者 对高变异药物BE分析，FDA正在评估
9、scaled average BE approach,关于高变异药物申报的背景介绍,普通的BE标准适用于所有速释、非复杂药物但它对高变异药物来说，难度非常大只有入选不合理的大样本受试者时才是可行的 即使对照药自己与自己比也可能通不过BE标准,高变异药物在BE中存在的问题,与剂型相关的因素 崩解 溶出 渗透性,对变异有贡献的因素,与剂型无关的因素 吸收 穿过GI的速率:胃和肠 跨GI黏膜转运 胰或胆汁酸分泌 药物代谢 诱导 抑制 肝血流 排除 肾血流,不同比值和变异时等效性接受率（n=24 simulations）,(Tothfalusi et al.In J Clin Pharmacol Th
10、er,2003),当变异增加时满足BE的几率快速下降对高变异药物来说，由于90%CI的宽度 超过接受标准，无法宣称相似产品生 物等效,针对目前等效性接受标准,有争议的并需要解决的问题,样本量 提供同样水平安全性和疗效的保障,涉及高变异药物BE评估时的方法,1.以稳态参数评价等效性2.以代谢产物参数评估等效性3.追加例数（Add-on）4.加宽均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval）,一般来说，稳态下的参数个体内差异通常小于单剂给药时的变异，所以有些
11、研究者就建议使用稳态下的参数代替单剂给药的参数来评价两种制剂的生物等效性。这是真实的吗？,以稳态参数评价等效性,Monte Carlo simulation(El-Tahtawy AA et al,1998)Probability of Failure in 138 conditions Same Ka and F Different Ka Different F Different intraCV%Immediate,intermediate and prolongedrelease Clinical trials repeated 2000 times n=30,以稳态参数评价等效性,以稳
12、态参数评价等效性,当体内处置变异更大时(与剂型无关的因素),当分布容积变异更大时，稳 态时的变异较小(与剂型相关的因素),Manon Blisle,M.Sc.,SFBC Anapharm Symposium April 22,2004(Newark),以稳态参数评价等效性,Manon Blisle,M.Sc.,SFBC Anapharm Symposium April 22,2004(Newark),对高变异药物来说，稳态设计并不总能降 低AUC 和Cmax 的个体内变异 事实上稳态和单剂时的变异水平依赖于对 变异有贡献的剂型相关或不相关因素 稳态设计并不能应用于所有的高变异药物,以稳态参数评
13、价等效性,研究提示，Cmax变异对稳态的影响较小 而AUC对稳态的影响较大 建议用 Cmax/AUC评估BE更好,以稳态参数评价等效性,由于BE研究的关注点在于两种制剂的产品质量是否等同，基于单剂给药时药代参数对于产品质量更加灵敏的原因，FDA建议，仅对于首次缓释制剂和非控释制剂间的BE研究使用稳态研究，而对于两种缓释制剂等效性并不建议使用稳态研究，并且稳态研究也会带来新的论理学问题（住院时间延长导致受试者暴露风险增加）。Center for Drug Evaluation and Research(CDER),Food and Drug Administration(FDA).Bioavai
14、lability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations.2003.,以稳态参数评价等效性,涉及高变异药物BE评估时的方法,1.以稳态参数评价等效性2.以代谢产物参数评估等效性3.追加例数（Add-on）4.加宽均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval）,代谢产物相对于原药来说具有更小的变异，所以用代谢产物来解决高变
15、异性是可行的。但由于代谢产物对制剂质量的灵敏度低于原药、代谢产物在人体内的活性不清楚、非线性代谢药代动力学特征等因素影响，FDA、EMEA建议仅在下述情况下可以使用代谢产物来评价等效性：原药为前药 原药血药浓度过低或T1/2过短 代谢物是在胃肠或进入系统前形成，并且有充分证据证 明其活性成分在人体内（而不是在动物体内）具有安全性和有效性。,以代谢物参数评价等效性,Rosenbaum利用线性吸收和一房室模型对不同特征的数据集进行拟和。结果显示，当非肝清除率（CLnh）小于肝清除率（CLh）时，原药药代参数变异随着CLh的增大而增大，而代谢物相反。由于在代谢物不经过首过代谢时，高消除药物的代谢产物
16、AUC的WR不可能大于原药，他建议在这种情况下，代谢产物可用于评价BE。Sara E.Rosenbaum.Effect of variability in hepatic clearance on the bioequivalence parameters of a drug and its metabolite:simulations using a pharmacostatistical model.Pharmaceutica Acta Helvetiae,1998;73(3):135-144,以代谢物参数评价等效性,当原药无法测定时 当有理由相信代谢物变异更小时 会入选较少的受试者吗？,
17、以代谢物参数评价等效性,以代谢物参数评价等效性,对高变异药物来说，以代谢物参数评价等效性时 提示入选较少的受试者 反方：代谢物对Ka不敏感 Ka ratio1.0 解决方法：同时测定原药和代谢物 原药：GMR 80 125%代谢物：GMR and CI 80 125%,涉及高变异药物BE评估时的方法,1.以稳态参数评价等效性2.以代谢产物参数评估等效性3.追加例数（Add-on）4.加宽均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval）,此法用于加拿大 研究
18、由于把握度不足而失败 追加一组受试者（至少12人）无法解决受试者例数过多的问题,追加例数（Add-on）,Two criteria must be met before combining is acceptable The same protocol must be used;and Consistency tests must be met at an alpha error rate of five percent,涉及高变异药物BE评估时的方法,1.以稳态参数评价等效性2.以代谢产物参数评估等效性3.追加例数（Add-on）4.缩放均值生物等效性评估的置信区间（ABE，Average
19、bioequivalence with scaling approach and widen confidence interval）,根据参比药的个体内标准差按比例缩放BE统计方法Scale the BE metrics in proportion to the within-subject standard deviation of the reference product,缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach）,需要为高变异药物建立新的BE评价标准,缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach）,The BE limi
20、t is divided by the intraCV%at which the limits are to be permitted to be broadened(_w0)The BE limit multiplied by the intraCV%of the reference product(_wr),ABE limits：,(0.223 equal 80-125%in normal scale),Scaled ABE limits：,缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach）,不同的比值及注册当局的限制不同时BE的接受率n=24 仿真intraCV
21、%35%,(Tothfalusi et al.2003),缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach）,反方：当两种制剂间确实有差异时（差异超过25%），增加了宣称他们等效的风险。,缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach）,不同的比值及注册当局的限制不同时BE的接受率n=24 仿真intraCV%35%,缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach）,缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach）,从科学的角度讲：允许在试验药和参比药之间不依赖变异因素 去比较BE 按
22、变异的大小缩放比例 较少的受试者暴露于药物 当两种制剂真等效时，增加了满足BE标准 的把握度 降低使研究结果高度受机会影响的风险,缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach）,还需要更多的研发工作wo 0.20 or 0.25对Scale Average BE合适的CI和样本量计算样本量和把握度的精确公式3-交叉 或4-交叉试验确定 intraCV%受试者剂型交互作用（FDA建议应小于0.173）,缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach）,安全性和疗效将可用于除了治疗窗窄和毒性的药物以外的所有药物,缩放均值生物等效性评估的置信
23、区间（Scaling ABE Approach）,最好的解决方案缩放均值生物等效性评估的置信区间并加上对GMR的限制较少的受试者较高的证实BE的几率减小风险高变异的仿制药能够上市,缩放均值生物等效性评估的置信区间（Scaling ABE Approach）,BE for Highly Variable Drugs anFDA Perspective Sam Haidar Partial replicate,3-way crossover design appears to work well.A point estimate constraint has little impact at lo
24、wer variability(30%);more significant effect at greater variability(60%).A w0=0.25 demonstrates a good balance between a conservative approach and a practical one,BE for Highly Variable Drugs anFDA Perspective Sam Haidar Scaled ABE presents a reasonable option for evaluating BE of highly variable dr
25、ugs Practical value,reduction in sample size;Potentially decreasing cost and unnecessary human testing(without increase in patient risk)Use of point estimate constraint addresses concerns that products with large GMR differences may be judged bioequivalent,生物等效性研究的讨论 2,关于样本量计算的问题（尤其是高变异的药物）生物等效性结果的分
26、析，比如不同参数统计结果中可信区间的范围落在边界、部分指标超出范围,案例介绍,Drug X 的生物等效性研究,目的：对国产Drug X 片剂与进口片剂的生物等效性进行研究，并且评价单剂口服40mg Drug X 的安全性和耐受性。研究设计：开放、随机、交叉的设计方案。给药：受试者被随机分为两组，每组15人。每一周期每组受试者接受试验制剂（20mg2片）或参比制剂（40mg1片），第二周期时交换另一种给药方法。,Drug X 生物等效性研究,*Cmax 的CV%(Within subject)=49.9%,Drug X 生物等效性研究,Drug X 生物等效性研究,分别对试验制剂与参比制剂的Dr
27、ug X 的AUC0-t、AUC0-及Tmax进行等效性检验，结果显示试验制剂和参比制剂片剂为生物等效制剂，而对Cmax进行的等效性检验显示这两种制剂生物不等效。Drug X Cmax的变异高达49.9%,如仅用Cmax作为等效性的判断指标，预计研究至少需要超过100-200例的受试者。,Drug X 生物等效性研究,Drug X 4个临床药代及药效学研究,健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药的药理、药动学研究健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X片剂的药理学活性和药代动力学特征研究健康志愿者（10名白人，2名其他人种）服用抗酸药后对Drug X的稳态药代动
28、力学和药效学影响的研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其他人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X片剂的药理学活性和药代动力学研究,研究 1,药代动力学结果：晚间给药平均峰浓度比早间给药的低30.6%。药效学结果：CI-981的药理学活性不受给药时间的影响，对脂质的影响相似。两种给药方法在给药两周后，早间、晚间从基线值下降的LDL-C分别为47.2%和48.2%。,Drug X 的4个临床药代及药效学研究,健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药的药理、药动学研究健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学特征研究健康志愿者（10名白人
29、，2名其他人种）服用抗酸药后对Drug X 的稳态药代动力学和药效学影响的研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其他人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学研究,研究 2,药代动力学结果：晚餐时服用Drug X 平均Cmax降低24.6%。药效学结果：晚餐时或晚餐后服用Drug X 并不影响Drug X 的药理学活性，2周给药期后，两种处理组的 LDLC降低分别为37.1%和36.3%。,健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药的药理、药动学研究健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学特征研究健康志愿者（
30、10名白人，2名其他人种）服用抗酸药后对Drug X 的稳态药代动力学和药效学影响的研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其他人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学研究,Drug X 的4个临床药代及药效学研究,研究 3,药代动力学结果：合并用药时Drug X 平均Cmax降低35.0%药效学结果：Drug X 与抗酸药合并用药并不改变血浆脂类水平的药效，单独用药和合并用药的LDL-C降低幅度分别为38.3%和37.1%。,健康志愿者（白种人）开放，随机，多剂，双交叉早间晚间对比给药的药理、药动学研究健康志愿者（白种人）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理
31、学活性和药代动力学特征研究健康志愿者（10名白人，2名其他人种）服用抗酸药后对Drug X 的稳态药代动力学和药效学影响的研究健康志愿者（13名白人，2名黑人，1名其他人种）晚餐时或晚餐后服用Drug X 片剂的药理学活性和药代动力学研究,Drug X 的4个临床药代及药效学研究,研究 4,药代动力学结果：晚餐时比晚餐后口服10mg Drug X平均Cmax降低26.7%。药效学结果：晚餐时和晚餐后服用Drug X对其药理学活性并无影响。晚餐时和晚餐后服药的LDL-C降低幅度分别为40.0%和39.1%。,案例分析小结,研究结果表明：当给药后血浆Drug X Cmax差异在2535时，其疗效指
32、标“血浆LDL-C水平的降低”的差异在2.5以下，说明Drug X Cmax相对生物利用度低对疗效产生的影响很小，不具有临床意义。,本药Cmax的变异（Within subject）远远大于AUC的变异，如要求Cmax与AUC的等效性判断标准相同，将导致受试者数目的大大增加，但过多增加受试者数目会涉及到的伦理问题。根据FDA有关高变异性药物等效性评价的讨论，本研究Drug X 的Cmax变异系数为49.9%，其等效性可接受范围在0.62-1.60之间（Scaling ABE approach），本研究的Cmax的F值为 78.07（63.34-96.22），在此范围。根据已进行的药代动力学-药效学关系的研究结果，本研究Drug X 的Cmax改变不会影响药物的疗效。在中国进行的口服单剂量(40mg)Drug X 片剂的生物等效性研究在AUC等效的前提下，即使有目前Cmax这样的结果依然是可以接受为等效制剂的。,案例分析小结,感谢您的参与，欢迎提问!,
