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1、内分泌相关抗感染药物的选择 优化抗生素治疗,感染是糖尿病的严重并发症之一，糖尿病合并感染时抗菌药物的使用有其特殊性。本文结合近年国内外文献，扼要阐述了糖尿病合并感染特点及抗感染药物的合理应用。着重从糖尿病合并感染的易感因素，糖尿病患者常见感染及其治疗原则等几个方面进行说明。,一、糖尿病合并感染的易感因素 二、糖尿病合并感染及治疗 三、粒细胞缺乏症抗感染治疗 四、其他合并感染治疗原则,一、糖尿病合并感染的易感因素,1、高血糖状态 高血糖使血浆渗透压升高，抑制白细胞的吞噬能力，导致机体抵抗力下降，感染不易控制，是易发生感染的重要因素。,2、机体防御机能减弱,糖尿病患者尤其是伴糖尿病酮症酸中毒时，体
2、内代谢紊乱严重，机体对入侵微生物多种防御功能缺陷，包括中和化学毒素，吞噬功能，细胞内杀菌作用，血清调理素和细胞免疫功能，从而使患者极易感染，且感染严重。,3、糖尿病的血管神经并发症,糖尿病患者易发生血管病变，引起血流障碍，抗体分布减少，亦易发生感染。,4、年龄,糖尿病患者医院感染与年龄呈正相关，年龄在60岁以上感染明显增加，这与免疫功能明显下降有关。,5、手术,手术是糖尿病患者易合并感染的危险因素之一。文献报道，约有半数糖尿病病人一生至少有一次机会需外科手术治疗。糖尿病可产生或加重外科疾病，外科疾病又可使糖尿病加重，这主要与手术时病人处于应激状态、肾上腺皮质激素分泌增多有关。,二、糖尿病合并感
3、染及治疗,1、呼吸系统感染,糖尿病病人最常见、最易合并呼吸系统感染。这是由于糖尿病病人全身免疫功能低下导致肺局部防御功能下降，肺吞噬细胞对侵入肺内的微生物吞杀作用减弱。微循环障碍使肺泡毛细血管床流量减少，导致肺表面活性物质的异常。免疫功能低下使细菌大量附着于支气管肺泡壁并繁殖，而引起重度感染。临床上可表现为肺炎、肺结核等疾病。其致病菌主要为肺炎球菌，链球菌，肺炎克雷伯杆菌，此外，金黄色葡萄球菌、真菌(如念珠菌属，毛霉菌，曲霉菌等)感染也很常见，尤其是毛霉菌，曲霉菌引起的肺部感染病情凶险，很难控制，常常致死。,老年糖尿病患者合并肺炎病情严重，中毒性休克发生率高，死亡率亦高，故临床发现糖尿病患者伴
4、有发热、咳嗽、咯黄痰等症状，应考虑是否合并肺炎。对有呼吸道感染症状的糖尿病患者，应及时进行胸部X线检查，同时作痰培养，及早发现有无合并肺炎，并立即给予有效的抗菌治疗。在治疗时，可侧重对革兰阴性杆菌有效的药物，如哌拉西林他唑巴坦、第三代头孢菌素(头孢他啶、头孢哌酮舒巴坦等)、阿米卡星、奈替米星等氨基甙类抗生素，新的氟喹诺酮类抗菌药物如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等。对耐药革兰阳性球菌感染可选用夫西地酸、万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等。对于真菌感染可考虑选用氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等。,糖尿病患者发生肺结核的机会比非糖尿病患者高24倍，控制不良的糖尿病患者尤易发生活动性肺结核，其发生率约为普通
5、糖尿病患者的3倍。糖尿病合并肺结核易有大片干酪样组织坏死，且极易播散和形成空洞。当糖尿病患者病情恶化时，应考虑合并结核的可能性，及时进行正规抗结核治疗。治疗时一般联合使用异烟肼、乙胺丁醇和利福平。一般抗痨治疗应至少维持18个月。,2、泌尿系统感染,泌尿系感染在糖尿病合并各种感染中占第2位。可表现为肾盂肾炎、膀胱炎等症状，革兰阴性菌为其常见致病菌，如大肠杆菌、产气杆菌、奇异变形杆菌、假单胞菌等。其次可见粪肠球菌等，而金葡菌则少见。临床上糖尿病患者的尿路感染经治疗34d发热不退，应警惕有无严重合并症，如气肿性肾盂肾炎，肾乳头坏死或肾周围脓肿发生。,长期应用抗菌药物，易继发真菌感染。抗菌药物在治疗急
6、性尿路感染时有较好疗效。临床上对于有合并症的复杂性尿路感染多选用青霉素类、头孢菌素类等对假单胞菌和肠杆菌科有良效的杀菌剂。氟喹诺酮类药物对单纯性尿路感染疗效显著。糖尿病合并前列腺炎在临床上较多见，尤其老年人。但症状往往不典型，易被人所忽视。急性前列腺炎发病突然，糖尿病患者伴有发热，乏力，尿频，尿急，排尿困难等症状应及时考虑是否合并前列腺炎。主要致病菌为大肠杆菌，葡萄球菌等，在治疗上常给予氟喹诺酮类药物。,3、皮肤感染,糖尿病合并皮肤感染以反复发生的顽固多发疖、痈多见。金黄色葡萄球菌为其主要致病菌，治疗上多选择耐青霉素酶的青霉素类，如苯唑西林、双氯西林等。糖尿病足是糖尿病慢性并发症中治疗难度大、
7、致残率高、对患者肢体功能及生命预后有显著影响的一种并发症。早期出现米粒大小的水疱，干燥后形成针头大小的环状鳞屑，日久不愈，冬季干燥时发生皲裂，有不同程度的痒感。糖尿病足坏疽常常并发细菌感染，而且糖尿病患者的机体抵抗力下降，感染不易控制，细菌感染又进一步加快糖尿病足坏疽的发展，形成互为因果的恶性循环。因糖尿病足部感染常由多种微生物引起，治疗上可用-内酰胺类药物和-内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类。在使用抗菌药物时应注意改善血液循环，全身支持疗法及患足局部处理的综合治疗，以利患者早日康复。,4、败血症,革兰阴性菌败血症在糖尿病患者中较多见，常由泌尿系感染、皮肤及软组织感染或静脉插管等引起。常伴有休克，糖
8、尿病酮症酸中毒，高渗性非酮症性糖尿病昏迷等严重并发症，死亡率极高。病原菌以大肠杆菌，产气肠杆菌，绿脓杆菌为多见。治疗大肠杆菌败血症宜按药敏选用氨基糖甙类，头孢菌素类等广谱抗菌药物。绿脓杆菌败血症宜首选哌拉西林他唑巴坦或头孢哌酮舒巴坦。变形杆菌败血症以庆大霉素，卡那霉素，阿米卡星为首选。抗生素剂量要足，疗程要够，用药期间应注意病人的肝肾功能，肾功能损害者应减量。,6、某些特殊感染,(1)毛霉菌病 又称鼻脑毛霉菌病，常见于控制不良的糖尿病伴糖尿病酮症酸中毒或接受肾上腺糖皮质激素治疗的糖尿病患者。多先由鼻及副鼻窦部开始，继而由鼻腔扩展至颅内血管及神经而造成死亡，死亡率达50%。治疗上曾多选用二性霉素
9、B，因其对肝肾功能损害较大，已逐渐退出市场。现常用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净等抗深部真菌药物治疗，疗程按周/月计算，治疗费用较高。,(2)恶性外耳道炎 为糖尿病患者所特有，多由假单胞菌引起。病变由外耳道软组织向颅内扩展，引起颅神经麻痹，颅底骨髓炎，甚至发生广泛坏死和脑膜炎等并发症，病死率在50%以上。庆大霉素，哌拉西林，头孢哌酮，头孢他啶等对本症有良好疗效。(3)骨髓炎 多继发于糖尿病并发症，尤其是周围神经病变。感染由软组织感染蔓延所致，抗菌治疗应在感染骨培养后进行。感染骨可经皮或手术时获得。抗生素应胃肠外给药，持续至少6周。有时需外科清创或切除感染骨，如果治疗恰当，多数骨髓炎病例愈后良好,
10、三、粒细胞缺乏症抗感染治疗,抗甲状腺药物是治疗甲状腺功能亢进症的首选方法，但约5的甲亢患者使用抗甲状腺药物治疗时可能出现白细胞减少，给予减量或停药处理后大多数患者白细胞能恢复正常，粒细胞缺乏症(粒缺)发生率为0.2%-0.5%。抗甲状腺药物导致粒细胞缺乏可发生在任何年龄，无性别差异，可见于治疗的任何时间，一般多在用药后13个月。引起粒细胞缺乏症的抗甲状腺药物中甲基硫氧嘧啶最多，甲巯咪唑次之，丙基硫氧嘧啶最少。有文献报道称粒细胞缺乏的发生与自身免疫有关。,1、临床表现,临床上常表现为上呼吸道症状，如发热、咽痛、寒战等，临床多诊断为急性咽炎、急性扁桃体炎，如出现明显的畏寒发热症状，应考虑重症感染可
11、能，细菌培养结果多为革兰氏阴性杆菌。因抗甲状腺药物导致的粒细胞缺乏症多发生于应用抗甲状腺药物后13个月，故在使用标准剂量的抗甲状腺药物治疗3个月内需积极复查血常规，以避免严重粒缺出现。粒缺一旦发生应立即停用抗甲状腺药物，经验性使用广谱抗生素治疗，在抗生素问世前，死亡率高达9095%，自应用抗生素后，已下降至20%，但仍需早期诊断、早期治疗。,1、治疗,（1）一旦有发热即应做血、尿和其它有关的培养，并立即给予广谱抗生素治疗。待证实病原体后再改用针对性的制剂。如未能证实病原体则广谱抗生素的经验性治疗必须给足疗程，并应注意防治二重感染，如霉菌、厌氧菌等。（2）对急性粒细胞缺乏症者必须给予严格的消毒隔
12、离保护，最宜于置入空气净化的无菌室内，加强皮肤、口腔护理，以防交叉感染。粒细胞缺乏症者抗感染治疗常为抢救成功与否的关键。无菌层流室护理和成份输注粒细胞使一些严重患者获救，23周后可逐渐恢复。再障型预后差，常因难以控制的感染致死。,争议焦点,，抢救经验表明，密切观察患者血像变化，及早发现，及早治疗，使用综合治疗方法，即广谱足量抗生素、GCSF和层流病房使用，能最大限度地降低死亡率。,既往相关研究存在的问题,研究人员对循环策略的依从性差绝大多数研究仅限于单个ICU绝大多数研究完全依赖于临床的细菌培养结果，而没有采取主动的调查性培养分析耐药率时没有区分定植菌与致病菌缺乏对于定植菌的专门分析缺乏随机和
13、对照研究过程没有排除其他医院感染控制技术和耐药防治对策的干扰,指导合理用药和防止耐药的新理论,PK/PD理论 MPC理论,PK/PD 理论,Pharmacokinetics(PK)serum concentration profilepenetration to site of infectionPharmacodynamics(PD)susceptibility MIC/MBC(potency)concentration-vs.time-dependent killingpersistent(post-antibiotic)effects(PAE),Patterns of Antibacte
14、rial Activity,Pattern Pharmacodynamic correlate Time-dependent killing Time above MIC and minimal to moderate(TMIC)persistent effects Time-dependent killing AUC/MIC ratio and prolonged persistent effects Concentration-dependent AUC/MIC ratio killing and prolonged or persistent effects Cmax/MIC ratio
15、,Time(hours),Concentration,MIC,0,Cmax/MIC：8-10 Aminoglycosides Fluoroquinolones,AUC/MIC：25 for less severe infections，125 for more severe infections VanycinFluoroquinolones,Time MIC：40-50%-lactamsMacrolides,PK/PD Parameters,Craig WA:Clin Infect Dis 26:1-12,1998.Ambrose PG,Owens RC,Grasela D:Med Clin
16、 North America.In-press.,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak T conc./MICCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,PK/PD Parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax
17、/MIC,AUC/MIC,AUC,BC,MIC：为MIC90值,根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类,浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents,抗生素疗效的PK/PD参数,时间依赖性 血药浓度高于MIC的时间浓度依赖性峰值浓度(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC),抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，
18、继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%of dose interval）用timeMIC%表示，,时间依赖性抗生素PK/PD指标,g/mL）,MIC,Time above MIC,%TMIC：Time above MIC/给药间隔时间(B/A),BC,B,A,MPC理论,抗生素,抗
19、生素,敏感菌,耐药突变菌,抗菌药物对耐药菌的选择和富集作用,传统抗菌治疗策略的一大弊端是仅仅强调了抗菌药物对敏感细菌的抑制或杀灭作用，而忽视了抗菌药物对耐药突变菌株的选择性富集扩增效应,MPC理论中的几个关键概念,MPC是指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度，当药物浓度高于MPC时，病原菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长，因此MPC代表一个严格限制耐药突变株选择的抗菌药物浓度阈值。MIC与MPC之间的浓度差范围即定义为MSW，只有抗菌药物浓度在病原菌的MSW内时，耐药突变株才会被选择性富集扩增，从而导致耐药。选择指数：是指MPC与MIC之比，能用于比较抗菌药物选择耐药突变菌株的能力，指数越小，意味着抑制耐药突变菌株选择的能力越强。,MPC和MSW,防止耐药突变株产生：关闭MSW,缩短达峰时间减少MPC和MIC的差距联合用药,谢谢,
