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1、,抗心律失常药的 致心律失常作用,心律失常抑制试验Cardiac Arrythmia Suppression Trial,氟(英)卡胺 安慰剂(n=730）(n=725)_ 平均治疗天 293 300 心律失常死亡 33(4.5%)9(1.2%)总死亡 56（7.7%）22(3.0%)_,Dr.Wyse,陈旧性心肌梗死+频发室搏（30次/h）陈旧心梗合并EF0.35和nsVT，5年死亡率高达50%,心脏骤停,AAD,心衰,抗心律失常药死亡率增加的原因,负性肌力作用,致心律失常作用,抗心律失常药的致心律失常作用(Proarrhythmia),治疗剂量药物导致：诱发新的心律失常（几乎所有类型的心律
2、失常,特别是尖端扭转性室速(Torsades de Pointes,TdP)原有心律失常加重（发作时间延长、发作频率增加,病情加重）发生率:5.6-37%,AAD致心律失常作用的机制,促折返形成 减慢了传导速度,而对ERP无影响促心电学不均一性增加 不均一地延长了各层心肌的ADP促自律性增加 破坏了细胞内钙平衡导致EADDAD,I类AAD,环尾,环头,可激动间隙,Na通道阻滞剂引起持续慢室速,Coromilas J et al.Circulation.1995;91:2245-2263,Flecainide,Na通道阻滞剂减慢传导速度，但对ERP影响小折返波震面更难与仍处在不应期的组织相会，折
3、返不能终止。,Na通道阻滞剂加快房扑心室率,心律平延缓房内传导，减慢房扑频率，使更多的房性激动通过房室结下传心室，引起1:1房室传导而加快心室率,房扑2:1,房扑1:1,房扑3-4:1,先后2次心律平140mg静推,心悸、胸闷,晕厥,无心悸、胸闷,胺碘酮150mg静推,III类AAD致TdP作用,医疗事故鉴定,59岁，男，发热、腹痛、黄疸3天 血压增高12年B超：胆总管结石梗阻处理：ERCP，胆管引流，择期取石结果：腹痛缓解，发热黄疸消退。3天后出现室速伴晕厥，给予可达龙:150mgIV+150mgIV+600mg VD反复室速，24h内进行电复律19次心源性休克死亡,一级甲等医疗事故？,多点
4、激动频率相当同时激动,Torsade de pointes:Re-entry or focal activity?Br Heart J 1982;48:213-6,尖端扭转性室速（TDP）,Sanguinetti:1997,P,T,QRS,QT,QT,III类AAD致心律失常作用,凡延长QT间期的AAD都有致TDP作用？,RonT,M细胞,M细胞占犬心室肌40,M细胞的Ikr与外膜层和内膜层 细胞相似，但Iks电流只及外膜层和内膜层细胞的一半,Liu DW,Antzelevitch C Circulation Research.1995;76:351-365,M细胞,选择性IKr阻滞剂如sot
5、alol,ibutilide等可引起APD不均匀性延长进而引发TDP.,Antzelevitch C,Shimizu W,Yan GX.J Cardiovasc Electrophysiol 1999;10:11241152,M细胞,TdP的发生机理,三层心肌不应期差异早期后除极透壁折返,心衰或心肌肥厚时，中层心肌Ikr，APD，复极离散增大,EAD,AAD诱发TdP的机理,心室肌细胞电生理异质性(electrophysidogical heterogeneit),AAD与TdP,常引起TDP药物：选择性IKr阻滞剂，逆使用依赖性,不常引起TDP药物：多钾通道阻滞剂，L钙通道阻滞剂,伊布利特8
6、.3索他洛尔4.1多非利特3.3,胺碘酮1维拉帕米?,AAD致TdP作用的防治,AAD致TdP危险性评价 增加AAD诱发TdP的因素,Triangulation Reverse usedependenceInstabilityDispersion,III类AAD致TdP危险性评价:TRIaD,胺碘酮,伊布利特,QT间期与QT离散度,W.Haverkamp,The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs:clinical and regulatoryImplications.Europ
7、ean Heart Journal(2000)21,12161231,T波顶峰到T波结束的距离可反映透壁离散度,衰竭、肥大和缺血心肌细胞的电重构,钾通道功作下调（Ito,Ikr,Iks和 Ik1）钙超载（EAD），钠/钙交换代偿性增强（DAD）,增加药物诱发TdP的因素,低血钾心动过缓心室缺血肥厚衰竭大剂量代谢抑制房颤,女性HERG基因突变,CAST试验中心肌梗死深度对心脏猝死的影响Impact of the Extent of Infarction on Total Death,and Cardiac Arrest with Flecainide and Encainide in CAST:
8、Relative Hazard Ratios,RHR,P=0.04,Anderson,et al,Circulation,1994,Enhanced Inducibility of Sustained Ventricular Tachycardia after Flecainide Administration in Canine Models of Subacute MI(N=142),VT%,Kou,et al,JACC,1987;Restivo,et al,Circulation,1995Ranger,Nattel,Circulation,1995;Coromilas,et al,Cir
9、culation,1995,心衰对心肌APD离散度的影响,Fadi G.Transmural Electrophysiological Heterogeneities Underlying Arrhythmogenesis in Heart Failure.Circ Res.2003;93:638-645.,心衰时,中层心肌Ikr,APD,复极离散增大,心衰和肥大心肌细胞电重构特征,钾通道功作下调（Ito,Ikr,Iks和 Ik1）钙超载（EAD），钠/钙交换代偿性增强（DAD）,阻滞Ikr&Iks，使动作电位均匀性延长作用于失活通道，呈使用依赖性阻滞L型钙通道(IC50 0.25 M),减少
10、EAD扩张血管改善心肌缺血,为什么胺碘酮致TDP作用小?,Multaq reduces transmuraldispersion of ventricular repolarization,Effects of d-Sotalol and Multaq on transmural repolarization of the dog ventricle,Sicouri,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther 1997;2:27,Sicouri,Fund Clin Pharmacol 1999;13:72,药物致TdP的处理,1.补充钾镁：补钾复极离散度补镁阻滞L型Ca通道,防止EAD2.提高心率：异丙肾或/和心脏起搏.异丙肾除提高心率外,还可激活Iks而缩短QT间期并降低复极离散度.阿托品？,理想的抗心律失常,抗心律失常作用强而广谱：作用于3相致心律失常作用小：作用于3相时可同时阻滞Ikr&Iks的失活通道，呈使用依赖性地均匀延长复极时间，并能阻滞高电压依赖性L型钙通道，减少EAD负性肌力作用弱。只作用于3相，不影响电-机械收缩偶联心脏外副作用轻降低死亡率,负责任的心内科医生,不是能开抗心律失常药,而是能告诉病人不必服用抗心律失常药,
