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1、体外诊断试剂设计开发培训,培训内容介绍,三、设计开发与注册,一、与设计开发相关的医疗器械法规,二、设计与开发流程,一、与设计开发相关的医疗器械法规,YY/T 02872017医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求(ISO 13485:2016,IDT）,一、与设计开发相关的医疗器械法规,医疗器械生产质量管理规范（2014年第64号）第六章设计开发医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂（2015年第103号）2.4 设计开发医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场检查指导原则（食药监械监2015218号-附件4）设计开发（5.11）,医疗器械法规对设计开发的要求,一、与设计开发相关的医疗器械法
2、规,第六章设计开发第二十八条企业应当建立设计控制程序并形成文件，对医疗器械的设计和开发过程实施策划和控制。第二十九条在进行设计和开发策划时，应当确定设计和开发的阶段及对各阶段的评审、验证、确认和设计转换等活动，应当识别和确定各个部门设计和开发的活动和接口，明确职责和分工。第三十条设计和开发输入应当包括预期用途规定的功能、性能和安全要求、法规要求、风险管理控制措施和其他要求。对设计和开发输入应当进行评审并得到批准，保持相关记录。第三十一条设计和开发输出应当满足输入要求，包括采购、生产和服务所需的相关信息、产品技术要求等。设计和开发输出应当得到批准，保持相关记录。,医疗器械生产质量管理规范（201
3、4年第64号）,一、与设计开发相关的医疗器械法规,第三十二条企业应当在设计和开发过程中开展设计和开发到生产的转换活动，以使设计和开发的输出在成为最终产品规范前得以验证，确保设计和开发输出适用于生产。第三十三条企业应当在设计和开发的适宜阶段安排评审，保持评审结果及任何必要措施的记录。第三十四条企业应当对设计和开发进行验证，以确保设计和开发输出满足输入的要求，并保持验证结果和任何必要措施的记录。第三十五条企业应当对设计和开发进行确认，以确保产品满足规定的使用要求或者预期用途的要求，并保持确认结果和任何必要措施的记录。,一、与设计开发相关的医疗器械法规,第三十六条确认可采用临床评价或者性能评价。进行
4、临床试验时应当符合医疗器械临床试验法规的要求。第三十七条企业应当对设计和开发的更改进行识别并保持记录。必要时，应当对设计和开发更改进行评审、验证和确认，并在实施前得到批准。当选用的材料、零件或者产品功能的改变可能影响到医疗器械产品安全性、有效性时，应当评价因改动可能带来的风险，必要时采取措施将风险降低到可接受水平，同时应当符合相关法规的要求。第三十八条企业应当在包括设计和开发在内的产品实现全过程中，制定风险管理的要求并形成文件，保持相关记录。,一、与设计开发相关的医疗器械法规,医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂（2015年第103号）2.4 设计开发,2.4.1 研制条件，包括配合使用的
5、设备、仪器和试剂应当满足研究所需，研制所用的设备、仪器和试剂应当保存使用记录。2.4.2 研制过程中主要原料、中间体、重要辅料应当明确来源，其数量、使用量及其剩余量应当保存记录。2.4.3 工艺研究、技术要求/分析性能研究、稳定性研究、检验、临床试验/评价（包括预实验）研究、参考值研究等各个阶段的样品数量、贮存条件、留样、使用或销毁情况应当保存记录，样品试制量应当满足从事研究所需要的数量。,一、与设计开发相关的医疗器械法规,注册相关法规,体外诊断试剂注册管理办法（局令第5号）医疗器械说明书和标签管理规定（局令第6号）体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式（2014年第44号）医疗器械产
6、品技术要求编写指导原则（2014年第9号）第一类医疗器械备案有关事项（2014年第26号）体外诊断试剂说明书编写指导原则（2014年第17号）体外诊断试剂临床试验技术指导原则（2014年第16号）医疗器械临床试验备案有关事宜（2015年第87号）医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本等六个文件（2016年第58号）,一、与设计开发相关的医疗器械法规,YY/T 02872017医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求YY/T 1244-2014体外诊断试剂用纯化水YY/T 14412016体外诊断医疗器械性能评估通用要求YY/T 03162016医疗器械风险管理对医疗器械的应用YY/T 1437
7、2016医疗器械 YY/T 0316应用指南YY/T 0466.12016医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供 信息的符号第1部分：通用要求YY/T 15792018体外诊断医疗器械 体外诊断试剂稳定性评价,相关行标,二、设计与开发流程,市场调查、可行性分析、项目立项、资源配置等,研发任务书、法律法规、风险管理资料等,产品说明书、技术要求、工艺资料、检验文件、采购物资清单等,项目相关人员在设计开发各阶段进行评审并形成评审报告,生产环境及设施设备的验证、工艺验证、检验方法验证、第三方注册检验等,临床试验,产品试生产,设计开发质量管理体系的建立,研发部分体系文件组成,设计开发质量管理体系-文件,设
8、计开发质量管理体系-产品主文档,产品主文档资料清单详见文档体外诊断试剂产品主文档资料清单,设计开发质量管理体系-记录,医疗器械生产质量管理规范体外诊断试剂现场检查指导原则（食药监械监2015218号-附件4）,记录示例,记录示例,三、设计开发与注册,产品设计过程的六个阶段,1.立项与策划2.产品研发3.产品试生产4.设计验证5.临床试验6.注册申报及体考,设计开发第一阶段-立项与策划,示例,设计开发第一阶段-输入阶段,示例,示例,设计第二阶段初步设计,示例,说明,1.主要原材料研究：应提供主要原材料如单克隆抗体、标记荧光素的选择、来源、制备过程、质量标准和质检报告等研究资料。若主要原材料为企业
9、自行生产，则应详述原材料（如单克隆抗体）的制备及生产过程。对荧光染色方法、染料选择依据、标记荧光稳定性，多色标记中荧光的交叉重叠验证等研究。,2.企业内部参考品：内部参考品通常包含线性参考品、阴性参考品、阳性参考品、精密度参考品和检测限参考品，并详细说明参考品的来源、组成、溯源、制备和保存情况。,3.质控品：包含同型阴性对照、阳性对照、正常人血细胞对照等。,原材料研究应包含以下几个方面：,说明,工艺研究应包含以下几个方面：,（1）反应原理介绍。（2）需要的样本体积，样本的处理、保存时间，反应时间、温度的确定，抗体的用量（重要），是否需反向加样、溶血/洗涤操作，去除干扰等。（3）应说明配合该产品
10、所使用的分析方法并进行验证，如不同平台方法、不同软件分析、操作注意事项等。（4）不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述。,说明,1.产品说明书及标签应符合以下法规要求：医疗器械说明书和标签管理规定（局令第6号）体外诊断试剂说明书编写指导原则（2014年第17号）,产品说明书及产品技术要求：,说明,第三类体外诊断试剂的产品技术要求中应当以附录形式明确主要原材料、生产工艺及半成品要求。编写产品技术要求应符合医疗器械产品技术要求编写指导原则（2014年第9号）的要求。流式细胞类产品的技术要求主要包括：准确度、线性、精密度、染色稳定性等相关指标,2.产品技术要求,产品技术要求主要包括体外诊断试剂成
11、品的性能指标和检验方法，其中性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标。,设计第二阶段小试及性能验证,说明,1.准确度研究：可采用以下三种方法进行准确度的研究：（1）与国家（国际）标准品的比对研究（2）回收试验（3）方法学比对（已上市同类试剂作为参比方法）,分析性能评估研究应包含以下几个方面：,2.精密度研究：应制定合理的精密度评价方案，例如：对企业精密度参考品在每个适用机型上进行至少20天（工作日）的连续检测，每天至少由2人完成不少于2次的完整运行，每天内两次运行间的时间间隔不少于3小时，从而对批内/批间、日间、运行内/运行间、不同操作者间的精密度以及各
12、变量综合的总精密度进行评价。,说明,3.线性范围研究：流式细胞类产品线性主要包括稀释细胞浓度范围和标记抗体阳性细胞的百分率范围两种线性范围。可根据实际需要及以往的研究习惯自行选择其中一种对线性的要求进行验证。,4.分析特异性研究：（1）采用多种方法对申报抗体与靶抗原结合的特异性验证研究，如采用竞争性抑制法、抗体与抗原纯品的结合研究、免疫印迹技术或胞膜抗原的基因转染技术等方法对抗原抗体结合的特异性进行相关的验证；有关靶抗原的细胞或组织分布特异性的研究，如抗体与不同细胞系的反应谱等。,分析性能评估研究应包含以下几个方面：,说明,（3）干扰物质研究：说明样本中潜在的干扰物质，样本处理过程中的干扰物质
13、，采集过程中可能的其他污染等，研究干扰物质对检测结果的影响。在每种干扰物质的潜在最大浓度(最差条件)条件下进行评价。,分析性能评估研究应包含以下几个方面：,5.如果产品适用多种样本类型，应进行样本适用性研究，应尽量采用临床样本，分别提供每种样本类型的性能评估资料。,（2）交叉反应性：通过实验或风险分析验证所申报单克隆抗体除与目标抗原的结合外，是否与样本中可能存在其他内生或外源物质发生交叉反应，如：与待测抗原有相似化学结构或抗原表位的蛋白、激素或近期服用的某些药物等。,说明,阳性判断值确定研究应包含：,参考值（范围）确定所采用的样本来源、确定方法及详细的试验资料。建议采用受试者工作特征曲线（RO
14、C）的分析方法。如申报产品检测阳性样本难以获得，可采用其他方式预设阳性判断值且应说明其合理性。应采用一定数量的阳性和阴性样本对预设阳性判断值进行验证。如果试剂盒适用不同的样本类型，应对所有样本类型的阳性判断值进行验证。,说明,1.试剂稳定性研究：应进行实时稳定性（有效期）、高温加速破坏稳定性、运输稳定性及开瓶（复溶）稳定性等的研究。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、研究数据及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。,稳定性研究应包含以下几个方面：,如产品为12个月效期，最好能够每隔1-2个月做一次，至少做到效期后2-3个月
15、；加速稳定性：通常为 37度7天对应2-8度一年（阿伦尼乌斯方程）；注意，加速破坏不能代替实时稳定性,说明,2.样本稳定性研究：样本稳定性主要考虑染色前和染色后稳定性，前者是指样本采集后至染色（标记）前的稳定性，后者是指染色（标记）后到上机分析前的稳定性。样本染色前、染色后稳定性需结合试剂的稳定性研究综合进行考虑，建议在试剂实时（效期）稳定性的终止日期后开展样本稳定性的研究，这样可以代表最差条件的稳定性。可以在合理的温度范围内选择多个时间点，每间隔一定的时间段对采集样本或标记后样本进行阳性细胞比例（或绝对数）及荧光强度变化率的分析验证，从而确认样本染色前和染色后的合理保存条件和有效期。,说明,
16、设计第二阶段产品试产准备,设计第三阶段产品试生产（设计转换）,设计开发转换（产品试产）,设计第四阶段产品验证,设计第五阶段临床试验（设计确认）,设计第五阶段临床试验（设计确认）,说明,临床试验研究涉及到的法规要求：,体外诊断试剂临床试验技术指导原则（2014年第16号）医疗器械临床试验备案有关事宜（2015年第87号）关于体外诊断试剂临床试验机构盖章有关事宜的公告（第154号）医疗器械临床试验质量管理规范（国家食品药品监督管理总局 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号）医疗器械临床试验伦理审查申请与审批表范本（2016年第58号）知情同意书范本（2016年第58号）医疗器械临床试验
17、病例报告表范本（2016年第58号）医疗器械临床试验方案范本（2016年第58号）医疗器械临床试验报告范本（2016年第58号）医疗器械临床试验应当保存的基本文件目录（2016年第58号）总局关于开展医疗器械临床试验监督抽查工作的通告（2016年第98号）,临床试验流程,设计第六阶段注册申报及体考,1.申请表2.证明性文件3.综述资料4.主要原材料的研究资料5.主要生产工艺及反应体系的研究资料6.分析性能评估资料7.阳性判断值或参考区间确定资料8.稳定性研究资料,9.生产及自检记录10.临床评价资料11.产品风险分析资料12.产品技术要求13.产品注册检验报告14.产品说明书15.标签样稿16
18、.符合性声明,IVD注册资料清单,项目立项,确定生产场地,房产证明或租赁协议和出租方的房产证明,建立生产厂房,厂区总平面图，主要生产车间布置图,符合要求的生产厂房,设备的购置及计量、洁净厂房的第三方检测,按照ISO13485医疗器械生产质量管理规范的要求建立体系，配置相应人员及设施,产品试产,产品研制,产品定型,产品说明书、产品技术要求,1.批生产记录2.各项验证方案及报告,小试生产及产品研究,各项性能评估、参考值确定、稳定性研究,可行性分析、风险管理、团队组建,原材料研究、生产工艺研究,体外诊断试剂产品注册流程,试产产品,注册检验,临床试验（药监局备案）,递交注册申请体系核查,取得注册证书,取得生产许可证,药监部门抽取连续3个生产批次样品的注册检验,取得合格的注册检验报告,协议、伦理批件、临床试验方案、临床试验报告,按照法规要求整理审核注册资料并装订成册,通过质量管理体系核查,完成注册发补,准备相关资料，向省局申请生产许可,敬请批评指正谢谢！,
