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1、2008年严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际指南解读,青海省人民医院重症医学科杨正平2012年5月 西宁,第一部分 严重脓毒症的治疗第二部分 严重脓毒症支持治疗,本指南所依据的新GRADE分级系统将推荐等级分为1(强力推荐:做或不做)、2(弱度推荐:可能做或可能不做)两级,将证据分为A高质量随机对照研究(RCT)或荟萃分析研究、B(中等质量RCT或高质量观察性及队列研究)、C(完成良好、设对照的观察性及队列研究)和D(病例总结或专家意见,低质量研究)。,第一部分：严重脓毒症的治疗,严重脓毒症(继发于感染)和脓毒性休克(严重脓毒症伴经液体复苏仍难以逆转的低血压)每年影响成千上万患者,其中1/4甚至更
2、多患者死亡,且病死率不断升高。严重脓毒症发病第一时间治疗的及时程度及具体措施极可能影响患者预后。,A早期复苏,1.脓毒症所致休克的定义为组织低灌注,表现为经过最初的液体复苏后持续低血压或血乳酸浓度4 mmol/L。此时应按照本指南进行早期复苏,并应在确定存在组织低灌注第一时间、而不是延迟到患者入住ICU后实施。,在早期复苏最初6小时内的复苏目标包括:中心静脉压(CVP)812 mmHg;平均动脉压(MAP)65 mmHg;尿量0.5 ml/(kgh);中心静脉(上腔静脉)氧饱和度(SCVO2)70%,混合静脉氧饱和度(SvO2)65%(1C)。,2.严重脓毒症或脓毒性休克在最初6小时复苏过程中
3、,尽管CVP已达到目标,但对应的SCVO2与SvO2未达到70%或65%时,可输入浓缩红细胞达到红细胞压积30%,同时/或者输入多巴酚丁胺最大剂量为20g/(kgmin)来达到目标(2C)。,B诊断,1.如果在得到培养结果之后再使用抗生素不会给患者带来有临床意义的延误,我们推荐在开始抗生素治疗之前先获取适宜的培养标本。为更有效地培养得到病原微生物,推荐对患者至少采集两处血液标本,即经皮穿刺及经留置超过48小时的血管内置管处的血液标本。,2.推荐为患者进行快速及时的影像学检查以早期确定潜在的感染病灶。一旦明确了感染病灶的存在,就应立即取得其标本。但有些患者由于病情不稳定而不能接受有创操作或无法被
4、转运至ICU,此时床旁超声是最有效的方法(1C)。,C抗生素治疗,1.推荐在确认脓毒性休克(1B)或严重脓毒症尚未出现脓毒性休克(1D)时,在1小时内尽早静脉使用抗生素治疗。在应用抗生素之前留取合适的标本,但不能为留取标本而延误抗生素的使用(1D)。,2a.推荐最初的经验性抗感染治疗包括对抗所有可疑为病原微生物(细菌和/或真菌)的一种或多种药物,并且渗透到导致脓毒症的感染病灶中的药物浓度足够高(1B)。2b.推荐每天评价抗生素治疗方案,以达到理想的临床治疗效果,防止细菌耐药产生,减少毒性及降低费用(1C)。,2c.对已知或怀疑为假单胞菌属感染引起的严重脓毒症患者,建议采取联合治疗(2D)。2d
5、.建议对中性粒细胞减少症患者进行经验性的联合治疗(2D)。2e.对于严重脓毒症患者在应用经验性治疗时,建议联合治疗不超过3-5天。一旦找到病原,应选择最恰当的单一治疗(2D)。,3.推荐疗程一般为7-10天,但对于临床治疗反应慢、感染病灶没有完全清除或免疫缺陷(包括中性粒细胞减少症)患者,应适当延长疗程(1D)。4.如果患者现有的临床症状被确定由非感染性因素引起,推荐迅速停止抗生素治疗,以降低耐药细菌引起感染和药物相关副作用的风险(1D)。,D感染源控制,1a.对一些需紧急处理的特定感染如坏死性筋膜炎、弥漫性腹膜炎、胆管炎、肠梗死等要尽快寻找病因并确定或排除诊断(1C),在症状出现6小时以内完
6、成(1D)。1b.应对所有严重脓毒症患者进行评估,确定是否有可控制的感染源存在。控制手段包括引流脓肿或局部感染灶、感染后坏死组织清创、摘除可引起感染的医疗器具、或对仍存在微生物感染的源头控制(1C)。,2.建议对确定为胰腺周围坏死并可能成为潜在感染灶者,最好待明确划分有活力组织和坏死组织之后,再进行干预(2B)。3.在需要进行病原学治疗时,推荐采用对生理损伤最小的有效干预措施,例如对脓肿进行经皮引流而不是外科引流(1D)。4.在建立其他血管通路后,应立即去除那些可能成为严重脓毒症或脓毒性休克感染灶的血管内器具(1C)。,E液体疗法,1.推荐用天然/人工胶体或晶体液进行液体复苏。目前没有证据支持
7、某种液体优于其他液体(1B)。实验表明使用白蛋白是安全的,并与晶体液等效。2.推荐液体复苏的初始治疗目标是使CVP至少达到8 mmHg(机械通气患者需达到12 mmHg),之后通常还需要进一步的液体治疗(1C)。,3a.推荐采用液体冲击疗法,持续补液直到血流动力学(例如动脉压、心率、尿量)得到改善(1D)。3b.对疑有血容量不足的患者进行液体冲击时,在开始30分钟内至少要用1000ml晶体液或300-500ml胶体液。对脓毒症导致器官灌注不足的患者,须给予更快速度更大剂量的液体治疗(参考最初的复苏指南)(1D)。3c.在只有心脏充盈压(CVP或肺动脉楔压)增加而没有血流动力学改善时,应降低补液
8、速度(1D)。,F血管加压类药物,1.推荐将MAP保持在65 mmHg(1C)。在低血容量没有得到纠正时,就应使用血管加压类药物以保证低血压时的血流灌注。使用去甲肾上腺素时应逐渐加量直到MAP达到65 mmHg,才能维持组织灌注。另外,在制定MAP治疗目标时应考虑到患者以前存在的并发症。,2.推荐将去甲肾上腺素或多巴胺作为纠正脓毒性休克低血压时首选的血管加压药物(在建立中心静脉通路后应尽快给药)(1C)。3a.不建议将肾上腺素、去氧肾上腺素或抗利尿激素作为脓毒性休克的首选血管加压药物(2C)。0.03U/min的抗利尿激素联合去甲肾上腺素与单独使用去甲肾上腺素。3b.如果去甲肾上腺素或多巴胺效
9、果不明显,建议将肾上腺素作为首选药物(2B)。,4.推荐不使用低剂量多巴胺作为肾脏保护药物(1A)。一项大的随机临床试验和荟萃分析表明,在比较低剂量多巴胺和安慰剂的作用时未发现明显差异。因此,目前尚无证据支持低剂量多巴胺可保护肾功能。5.推荐在条件允许情况下,尽快为需要血管升压药物的患者建立动脉通路(1D)。在休克时,动脉导管测血压更准确,数据可重复分析,连续的监测数据有助于人们根据血压情况制定下一步治疗方案。,G正性肌力药物,1.在出现心脏充盈压升高、心输出量降低提示心肌功能障碍时,应静脉滴注多巴酚丁胺(1C)。2.反对使用增加心指数达超常水平的疗法。当患者左心室充盈压及MAP足够高(或临床
10、评估液体复苏疗法已充分),而同时测量到或怀疑低心输出量时,多巴酚丁胺是首选的心肌收缩药物。,H糖皮质激素,1.对于成人脓毒性休克患者,建议静脉氢化可的松仅用于血压对于液体复苏和血管加压药治疗不敏感的患者(2C)。2.对于须接受糖皮质激素的成人脓毒症患者亚群的鉴别,不建议行ACTH兴奋试验(2B)。,3.如果可获得氢化可的松,就不建议选用地塞米松(2B)。4.如果不能获得氢化可的松,且替代的激素制剂无显著盐皮质激素活性,建议增加每日口服氟可的松(50 g)。如果使用了氢化可的松,则氟可的松可任意选择(2C)。,5.当患者不再需要血管升压药时,建议停用糖皮质激素治疗(2D)。一项试验显示皮质激素突
11、然停用后会出现血流动力学和免疫学反弹作用,而逐渐减量的后果仍不明确。6.针对治疗脓毒症的目的,推荐严重脓毒症或脓毒性休克患者每日糖皮质激素用量不大于氢化可的松300 mg当量(1A)。随机、前瞻临床试验和荟萃分析得出结论,对于严重脓毒症或脓毒性休克,大剂量皮质醇疗法是无效或有害的。,7.对于无休克的脓毒症患者,不推荐应用激素。但在患者内分泌或糖皮质激素治疗需要的情况下,激素维持治疗或使用应激剂量激素没有禁忌证(1D)。尚无研究支持对无休克严重脓毒症患者使用应激剂量激素。近来一项关于在社区获得性肺炎时应用应激剂量激素的初步研究令人鼓舞,但需进一步证实。,I重组人类活化蛋白C(rhAPC),1.对
12、脓毒症导致器官功能不全、经临床评估为高死亡危险(大多数APACHE 25或有多器官功能衰竭)的成年患者,如果没有禁忌证,建议接受rhAPC治疗(2B,30天内手术患者为2C)。2.对严重脓毒症、低死亡危险(大多数APACHE 20或单个器官衰竭)的成年患者,推荐不接受rhAPC治疗(1A)。,J血液制品使用,1.一旦成人组织低灌注缓解,且不存在心肌缺血、严重低氧血症、急性出血、紫绀型心脏病或乳酸酸中毒等情况,推荐血红蛋白低于7.0 g/dl(70 g/L)时输注红细胞,使血红蛋白维持在7.0-9.0 g/dl(70-90 g/L)(1B)。严重脓毒症患者最佳血红蛋白水平无特殊研究,但有研究提示
13、,与血红蛋白水平1012 g/dl(100200 g/l)相比,7-9 g/dl(7090 g/L)不伴有死亡率升高。脓毒症患者红细胞输注可增加氧输送,但通常不增加氧耗。,2.不推荐促红细胞生成素作为严重脓毒症贫贫血的特定治疗,但有其他可接受的原因如肾功能衰竭诱导的红细胞生成障碍时可用(1B)。3.在临床无出血、也不计划进行有创性操作时,不建议用新鲜冷冻血浆纠正实验室凝血异常(2D)。专业组织推荐,当证实有凝血因子缺乏(凝血酶原时间或部分凝血活酶延长、国际标准化比率升高)、活动性出血或在进行外科手术或有创性操作前输注新鲜冷冻血浆。另外,伴轻度凝血酶原时间异常的无出血患者,输注新鲜冷冻血浆通常不
14、能纠正凝血酶原时间。,4.在治疗严重脓毒症和脓毒性休克时,不推荐抗凝血酶(1B)。期临床试验表明,大剂量抗凝血酶在降低严重脓毒症和脓毒性休克患者28天全因死亡率方面没有益处。当与肝素联合应用时,大剂量抗凝血酶与出血危险增加有关。虽然严重脓毒症和高死亡危险患者亚组分析显示接受抗凝血酶者生存率较高,但需进一步验证,5.严重脓毒症患者,当血小板计数 5000/mm3(5109/L),无论是否有出血,都建议输注血小板。当血小板计数5000-30000/mm3(5-30109/L)且有明显出血危险时,可考虑输注血小板。需进行外科手术或有创性操作时,血小板计数应 50000/mm3(50109/L)(2D
15、)。,第二部分：严重脓毒症支持治疗,A机械通气,1.对脓毒症所致急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者,推荐将机械通气潮气量设定为按预测体重6 ml/kg(1B)。2.推荐监测ALI/ARDS患者的吸气末平台压,并将最初平台压高限设置为30 cmH2O。在评估平台压时应考虑患者的胸廓顺应性(1C)。,关于通过限制潮气量来降低吸气压的效果评价,过去十年有几项多中心随机试验,结论不尽相同。其中规模最大的试验证明,与潮气量12 ml/kg相比,应用低潮气量(6 ml/kg)将平台压限制在30 cm/H2O以下,可使ALI/ARDS患者全因死亡率下降9%。针对ALI患者的肺保护策略已
16、获试验支持并得到广泛认可,但初始潮气量的准确选择需考虑平台压、呼气末正压(PEEP)值、胸腹腔顺应性等因素。,最终建议为:ALI/ARDS患者应避免高平台压、高潮气量通气。最初1-2小时潮气量应设置为6 ml/kg,使吸气末平台压控制在30 cmH2O以下。若潮气量6 ml/kg时平台压仍高于30 cmH2O,就将潮气量降至4 ml/kg。在遵循同样的肺保护原则下,尚未证实某种通气方法(压力控制、容量控制、压力释放通气、高频通气)绝对优于另一种。,3.为尽可能降低平台压和潮气量,允许ALL/ARDS患者存在高碳酸血症(PaCO2高于正常,称“允许性高碳酸血症”）（1C)。一些小的非随机试验证明
17、,与降低潮气量和平台压相应,允许适度高碳酸血症是安全的。大型试验也证明,限制潮气量和气道压可改善患者转归,但这些试验未把“允许性高碳酸血症”作为主要治疗目标。对已存在代谢性酸中毒者应限制这种高碳酸血症,而对高颅内压患者应禁止使用。,4.推荐设定PEEP以防止呼气末肺泡萎陷(1C)。升高PEEP可防止ALI/ARDS患者呼气末肺泡萎陷,有利于血气交换。无论气管插管还是无创通气(NIV),PEEP都有利于增加氧分压。PEEP的设定取决于两个因素:胸廓与肺的顺应性,及缺氧程度和维持充分氧供时的吸氧浓度。PEEP5 cmH2O是防止肺泡萎陷的下限。,5.在有经验的单位,对需使用可能引起肺损伤的高吸气氧
18、含量(FiO2)和平台压的ARDS患者,如果改变体位无过高风险,应考虑使其采取俯卧位(2C)。有些试验证明俯卧位可改善患者的血氧交换,但一项大型多中心研究并未显示每天维持俯卧位约7小时可降低ALI/ARDS患者死亡率。俯卧位通气可能造成一些致死性并发症如气管插管或中心静脉管脱出,但采取适当措施可预防。,6A.如无禁忌证,推荐机械通气患者保持半卧位,以防止误吸和发生呼吸机相关肺炎(VAP)(1B)。6B.建议床头抬高30-45度(2C)。半卧位可减少VAP发生。研究表明肠内营养增加VAP的发生,经肠营养的仰卧位患者中50%出现VAP。但最近一项研究未发现仰卧与半卧位患者VAP发病率有差别。在接受
19、某些治疗或血流动力学检测及存在低血压时,患者可平卧,肠内喂饲时不能把床头降为0度。,7.仅对符合下述条件的少数ALI/ARDS患者建议使用NIV:轻度呼吸衰竭(相对较低的压力支持和PEEP有效)、血流动力学稳定、较舒适且易唤醒、能自主咳痰和保护气道、主观期望早日康复。建议维持较低的气管插管阈值(2B)。避免气管插管有很多好处,如利于交流、减少感染机会和麻醉用药等。两项随机对照临床试验证明,成功施行的NIV可改善患者预后。但遗憾的是,在威胁生命的低氧血症患者中,只有小部分适合该方法。,8.推荐制定一套适当的脱机计划,为机械通气患者施行自主呼吸试验以评估脱离机械通气的能力,患者还须满足以下条件:可
20、唤醒,血流动力学稳定(不用升压药),没有新的潜在严重疾患,只需低通气量和低PEEP,面罩或鼻导管给氧可满足吸氧浓度要求。应选择低水平压力支持、持续气道正压(CPAP,5 cmH2O)或T管进行自主呼吸试验(1A)。最近研究表明,针对可能脱机的患者,每日自主呼吸试验可减少机械通气时间。成功的自主呼吸试验可提高脱机成功率。,9.推荐对ALI/ARDS患者,不把肺动脉导管应用作为常规(1A)。肺动脉置管可能提供有用信息如患者的循环容量及心功能,但这些信息的益处被下述因素削弱:结果判读的差异、肺动脉闭塞压与临床反应之间缺乏联系、尚无被证实能用导管结果改善患者预后的策略。但对需肺动脉置管监测数据来指导治
21、疗的患者,可选择使用。,10.对已有ALI且无组织低灌注证据的患者,推荐保守补液策略,以减少机械通气和住ICU天数(1C)。通过保守补液策略减少补液量和增重,可减少ALI患者机械通气时间和住ICU天数,但不能明显降低死亡率和肾衰发生率。需注意的是,这些研究是针对有明确ALI的患者,其中有些伴休克,而保守性补液策略只用于非休克期。,B镇静、麻醉、神经肌肉阻断,1.机械通气的危重患者需镇静时,应进行麻醉记录并制定麻醉目标(1B)。越来越多证据表明这可减少机械通气时间和住ICU天数。2.如果机械通气患者需麻醉镇静,推荐间歇注射或连续点滴达到预定镇静终点,且每天中断/减少镇静剂,使患者清醒/再点滴药物
22、(1B)。,3.鉴于停药后神经肌肉阻断持续时间较长,推荐对脓毒症患者避免应用神经肌肉阻滞剂(NMBA)。如果必须应用,应间断推注,或在持续点滴过程中使用4小时序列监护阻滞深度(1B)。ICU中使用NBMA的主要指征是辅助机械通气,恰当应用可改善胸廓顺应性,减小呼吸对抗及气道峰压。肌肉麻痹也可减少呼吸功和呼吸肌血流量,从而降低氧耗。,C血糖控制,1.对进入ICU后已初步稳定的重症脓毒症合并高血糖患者,推荐使用静脉胰岛素治疗控制血糖(1B)。2.建议使用有效方案调整胰岛素剂量,使血糖控制在150 mg/dl以下(2C)。,3.推荐所有接受静脉胰岛素治疗的患者用葡萄糖作为热量来源,每1-2小时监测一
23、次血糖,血糖和胰岛素用量稳定后,可每4小时监测一次(1C)。4.用床旁快速检测法监测末梢血糖水平时,如果血糖值较低,应谨慎处理,因为动脉血或血浆葡萄糖水平可能比检测值更低(1B)。,一项在心脏外科ICU进行的大型随机单中心研究显示,采用强化静脉胰岛素治疗(Leuven 方案),将血糖控制在80-110 mg/dl,可降低ICU死亡率(对所有患者相对和绝对死亡率下降43%和3.4%,对住ICU超过5天的患者相对和绝对死亡率降低48%和9.6%)。对住ICU超过5天的患者还减少了器官功能障碍,缩短了住ICU时间(中位数:15天对12天),一项针对3个内科ICU中预期住院3天患者的随机研究显示,强化
24、胰岛素治疗未降低患者总死亡率,但有利于缩短患者住ICU及住院时间、提前撤机和减少急性肾损害。一项大型前后对比观察性研究显示,患者相对和绝对死亡率分别下降29%和6.1%,住ICU天数减少10.8%。其中53例脓毒性休克患者的相对和绝对死亡率分别下降45%和27%(P=0.02)。与传统治疗相比,在内科ICU中使用Leuven方案强化胰岛素治疗,患者发生低血糖的风险增加约3倍(18%对6.2%)。,D肾脏替代治疗,1.对重症脓毒症合并急性肾功能衰竭患者,持续肾脏替代治疗与间断血液透析等效(2B)。2.对血流动力学不稳定者,建议予持续肾替代治疗辅助维持液体平衡(2D)。两项荟萃分析表明,持续和间断
25、肾脏替代疗法对降低患者院内死亡率无显著差异。,目前没有证据支持持续肾替代治疗有更好的血流动力学耐受性。两项前瞻性研究表明持续治疗血流动力学耐受性更好,但未提高局部灌注和患者生存率。另4项前瞻性研究未发现使用两种方法的患者动脉压均值或收缩压下降值有明显差异。两项研究显示持续疗法更有利于实现维持液体平衡的目标。总之,目前证据不足以得出脓毒症患者并发急性肾功能衰竭时选择何种替代治疗模式的结论。,E碳酸氢盐治疗,对于低灌注致高乳酸血症、pH7.15的患者,不宜使用碳酸氢钠改善血流动力学或减少升压药使用(1B)。没有证据支持使用碳酸氢钠治疗脓毒症低灌注导致的高乳酸血症。两项随机盲法交叉研究显示,等摩尔生
26、理盐水和碳酸氢盐对改善高乳酸血症患者血流动力学指标、或减少升压药需求无明显差异,但研究较少纳入pH7.15的患者。碳酸氢盐可能加重水钠负荷、增加血乳酸和PCO2、减少血清离子钙,但这些参数与患者预后的关系不确定。碳酸氢盐对低pH值或任何pH值患者血流动力学参数或升压药需求的影响尚不清楚。,F预防深静脉血栓形成,1.对严重脓毒症患者,推荐用小剂量普通肝素(UFH)每日 2-3次或每日低分子量肝素(LMWH)预防深静脉血栓(DVT),除非有禁忌证如血小板减少、严重凝血功能障碍、活动性出血、近期脑出血等(1A)。2.对有肝素禁忌证者,推荐使用器械预防措施如逐渐加压袜(GCS)或间歇压迫器(ICD),
27、除非有禁忌证(1A),3.对非常高危的患者如严重脓毒症合并DVT史、创伤或整形外科手术者,建议联合药物和机械预防,除非有禁忌证或无法实施(2C)。4.鉴于已在其他高危患者中证明LMWH的优势,因此对非常高危的患者,建议使用LMWH而非UFH(2C)。,9项随机安慰剂对照试验表明,急症患者接受预防措施可显著降低下肢DVT或肺栓塞的发生。证据表明在一般患者中使用LMWH与UFH等效。最近一项荟萃分析显示UFH每日3次疗效更好,每日2次出血较少。实践中要综合权衡选择。对中重度肾功能不全患者建议使用UFH而非LMWH。器械预防措施(ICD和GCS)可用于有抗凝禁忌证的患者,或作为高危患者抗凝治疗的辅助
28、。对高危患者更推荐使用LMWH。应对接受肝素治疗的患者进行监测,以发现肝素诱发的血小板减少(HIT)。,G预防应激性溃疡,推荐对重症脓毒症患者用H2受体阻滞剂(1A)或质子泵抑制剂(PPI)(1B)预防应激性溃疡导致的上消化道出血,但也要考虑胃内pH值升高可能增加VAP风险。针对一般ICU患者的研究证实了预防应激性溃疡的益处,而其中20%-25%的患者合并脓毒症。Cook等一项纳入1200例患者的试验和一项荟萃分析表明,H2受体阻滞剂的抑酸效果优于硫糖铝。两项研究支持H2受体阻滞剂与PPI等效。,H 选择性肠道净化,专家对选择性肠道净化(SDD)问题分歧较大,赞成和反对使用者人数几乎相同。因此目前不提出对重症脓毒症患者使用SDD的建议。经验显示,预防性使用SDD(肠内非吸收性抗生素和短疗程静脉抗生素)可减少感染(主要是肺炎),降低重症及创伤患者的总死亡率,而不增加革兰阴性菌耐药风险。,对两项前瞻性盲法研究分析示,SDD可降低因原发感染收入ICU的患者的院内(二级)感染,并可降低其死亡率。对重症脓毒症或脓毒性休克患者使用SDD的主要目的可能为预防继发性感染。SDD主要作用为预防VAP,因此有必要对SDD与非抗菌VAP干预手段如呼吸机干预体系进行比较。尽管包括肠内万古霉素的研究表明了其安全性,但仍有出现耐药革兰阳性菌感染的可能。,谢谢,
