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1、1,上海华源安徽仁济制药药品生产质量管理规范(2010年修订)第一次培训,2010年3月,2,药品生产质量管理规范章节设置,新规范（14章，313条）第一章 总则（4条）第二章 质量管理（12条）第三章 机构与人员(22条)第四章 厂房与设施(33条)第五章 设备（31条）第六章 物料与产品（36条）第七章 确认与验证（12条）第八章 文件管理（34条）,原规范（4章，88条）第一章总则（2条）第二章 机构与人员(5条)第三章 厂房与设施(23条)第四章 设备（7条）第五章 物料（10条）第六章 卫生（9条）第七章 验证（4条）第八章 文件（5条）,3,新版（14章，313条）第九章生产管理（
2、37条）第十章 质量控制与质量保证（61条）第十一章 委托生产与委托检验（15条)第十二章 药品发放与召回(13条)第十三章 自检（3条）第十四章 附则（4条）（42术语）,老版（4章，88条）第九章生产管理（8条）第十章 质量管理（3条）第十一章 产品销售与收回（3条）第十二章 投诉与不良反应报告（3条）第十三章 自检（2条）第十四章 附则（11名词）,4,章节上的主要变化：1、新增“第十章 质量控制与质量保证”，明确了对检验、留样、稳定性考察、供应商审批的详细要求；2、删除了原规范中“第六章 卫生”；3、新规范第六章“物料与产品”，增加了对产品的要求；4、新增“第十一章 委托生产与委托检验
3、”；5、新规范第十二章，细化了对药品召回的要求；6、新规范附则增加了31条术语解释。,5,结构框架共14章，313条采用基本要求加附录的框架5个附录：无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品、血液制品98版的3个附录（中药饮片、放射性药品、医用气体）继续使用,6,主要特点加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。强化了从业人员素质要求 细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。进一步完善了药品安全保障措施。引入了质量风险管理的概念，在原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控等方面，增加了供应商审计、变更
4、控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等制新制度和措施等。,7,主要特点引入或明确了一些概念(1)质量受权人(Qualified Person)新版GMP明确规定了质量受权人的资质、职责及独立性，大大强化了产品放行的要求，增强了质量管理人员的法律地位，使质量管理人员独立履行职责有了法律保证。(2)质量风险管理 新版GMP提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品整个生命周期根据科学知识及经验对质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应。(3)设计确认 在新版中予以了明确和强化。在前一时期GMP实施过程中，药品生产企业
5、对于厂房的新建或改造、设备的选型缺乏充分论证，从而造成或大或小的投资损失。在总结以往教训的基础上，对“设计确认”做出更具体明确的规定，要求企业必须明确自己的需求，并对厂房或设备的设计是否符合需求、符合GMP的要求予以确认，避免盲目性，增加科学性。(4)变更控制 没有变更控制的要求，改变处方和生产工艺、改变原辅料和与药品直接接触的包装材料质量标准和来源、改变生产厂房、设施和设备而没有追述的情况在企业中普遍存在。新版GMP在“质量管理”一章中专门增加了变更控制一节，对变更提出了分类管理的要求。这些管理要求的增加，为制止企业的随意行为提供了管理方法。,8,(5)偏差处理 新版GMP在质量控制与质量保
6、证一章中增加了偏差处理一节，参照ICH的Q7、美国FDA的GMP中相关要求，明确了偏差的定义，规定了偏差分类管理的要求，为制止企业不认真严格制定文件规定的随意行为提供了一个有效管理方法。(6)纠正措施和预防措施(CAPA)增加了CAPA的要求，要求企业建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。(7)超标结果调查(OOS)新版GMP增加了OOS调查的要求，要求企业质量控制实验室应建立超标调查的书面规程，对任何超标结果必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录，进一步
7、规范了实验室的操作行为。(8)供应商审计和批准 明确了在供应商审计和批准方面具体的要求，进一步规范了企业的供应商考核体系。,9,(9)产品质量回顾分析 新版GMP基本要求中引入了“产品质量回顾审核”的概念，要求企业必须每年定期对上一年度生产的每一种或每一类产品进行质量回顾和分析，详细说明所有生产批次的质量情况、不合格产品的批次及其调查、变更和偏差情况、稳定性考察情况、生产厂房、设施或设备确认情况等内容，这种新方法的引入可以有力地推动企业必须长期、时时重视产品质量，必须关注每一种产品的质量和变更情况，特别是与注册批准的内容或要求不一致的情况，并定期加以汇总和评估，这与实施GMP的目的，即“确保持
8、续稳定地生产出适用于预定用途、符合注册批准要求和质量标准的药品”是一致的。(10)持续稳定性考察计划 旨在推动药品生产企业重视对上市后药品的质量监控，以确保药品在有效期内的质量。新要求明确规定了通常在哪些情况下需要进行成品或中间产品的稳定性考察，稳定性考察方案需要包含的内容，如何根据稳定性考察结果分析和评估产品质量变化趋势，并对已上市产品采取相应的措施。强化药品上市后监管。通过以上这些新增加或更明确的要求，把企业是第一责任人的理念落到了可操作、可检查层面，促使药品生产企业主动防范药品生产质量引发的药害事件。,10,新版GMP的变化一、总则：（增加了2条）第三条 明确规范的目的，强调“符合注册标
9、准要求”，强调“减少药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险”。第四条“诚实守信”,11,二、质量管理“质量管理”章节提前，着重强调。新版增加：第二章 质量管理 第一节 原则 第二节 质量保证 第三节 质量控制 第四节 质量风险管理 第十章 质量控制与质量保证 第一节 质检实验室管理规范 第二节 物料和产品放行 第三节 持续稳定性考察计划 第四节 变更控制 第五节 偏差处理 第六节 纠正措施和预防措施（CAPA）第七节 供应商的审计和批准 第八节 产品质量回顾分析 第九节 投诉 与不良反应报告,12,二、质量管理 新增内容：第五条 企业高管应确保实现既定的质量目标 第九条 药品生产的质
10、量保证系统应确保符合以下要求：设计、研发实施GMP管理职责物料中间控制验证规程（SOP）产品放行有效期自检,13,二、质量管理 新增内容：第十条 GMP的基本要求：生产工艺验证资源配置操作规程（SOP）培训记录产品追溯降低质量风险药品召回预防与改进,14,二、质量管理 新增内容：第十二条 质量控制的基本要求：设施设备人员配置检验规程取样检验方法验证记录物料、中间产品、待包装产品/成品质量检验留样 第四节 质量风险管理在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程采用的方法、措施、形
11、式和文件应当与存在风险的级别相适应。,15,十、质量控制与质量保证 新增内容：第二百二十二条 取样权限取样规程样品代表性（科学方法）留样样品标签样品贮存 第二百二十三条 检验全项检验检验方法验证：采用新的检验方法;检验方法需变更的;采用中华人民共和国药典未收载的检验方法；其他。不需验证的检验方法，企业应进行方法确认检验规程复核检验记录中间控制质量检查实验动物,16,第二百二十四条 超标（OOS）调查 质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程，任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并相应的有记录。第二百二十五条 留样企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、产品样品为留
12、样。用于药品稳定性考察的样品不属于留样。留样应能代表被取样物料或产品的批次。成品的留样物料的留样,17,第二百二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌 可靠供应商 第二百二十七条 标准品或对照品 无法定标准品 工作标准品 第二百二十九条 物料的放行 第二百三十条 产品的放行在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产符合注册和本规范的要求:药品的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。每批药品均应当由质量受权人签名批准放行。生物制品和血液制品用于血源筛查的体外诊断试剂,18,第三节 持续稳定性考察计划 考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每
13、种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产。某些情况下，持续稳定性考察计划中应额外增加批次，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品应列入稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应列入考察计划 应对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。已确认的不符合的结果或重大不良趋势，向当地药品监督管理部门报告。第四节 变更控制 任何申请的变更都应评估其对产品质量的潜在影响。改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的
14、有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。,19,第五节 偏差处理任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响 任何偏离预定的生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、规程等的情况均应立即报告并进行彻底调查，应有清楚的解释或说明，并采取充分的措施有效防止类似偏差的再次发生。偏差及其处理情况应向质量管理负责人和药品放行责任人通报 第六节 供应商审计和批准质量管理部门应对所有生产用物料的供应商进行质量评估，并会同有关部门对主要物料供应商的质量体系进行现场质量审计，并对质量审计或评估不符合要求的供应商行使否决权。企业法人代表、企业负责人及其它部门的人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物
15、料供应商独立做出质量评估。质量管理部门对物料供应商的评估应至少包括:供应商或生产商的资质证明文件、质量标准、供应商或生产商的检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小试的，还应包括现场质量审计记录和报告，小试产品的检验报告和稳定性考察报告。质量管理部门应定期对物料供应商进行评估和现场质量审计，回顾审核物料质量检验结果、质量投诉和不合格处理记录。质量管理部门应与物料供应商签订质量协议，明确双方质量部门责任,20,第六节 纠正措施和预防措施(CAPA)第二百五十二条 企业应建立纠正和预防措施系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势
16、等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应与风险的级别相适应。纠正和预防措施系统采用的方法应能改进产品和工艺，增进对产品和工艺的理解。第二百五十三条 企业应建立实施纠正和预防措施的书面规程，内容包括：(一)对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和产品质量监测趋势以及其它来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应采用适当的统计学方法。(二)调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因；(三)确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生：(四)评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性：(五)对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应予以记录；(六)确
17、保相关信息已传递到产品放行责任人和预防问题再次发生的直接负责人；(七)确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高层管理人员的评审。第二百七十四条 实施纠正和预防措施应有文件记录，并由质量管理部门保存。,21,三、机构与人员 变化：关键人员资质要求职责更明确，以法规的形式进行要求 生产管理负责人一般有下列职责:确保药品按书面规程生产、贮存，以保证药品质量;确保严格执行生产工艺规程；批准与生产操作相关的各种工艺规程并确保严格执行;确保生产记录经指定人员审核并签名后，送交质量管理部门;检查本部门厂房和设备的维护情况，以保持其良好的运行状态;确保完成各种必要的验证工作;协助质量管理部门批准和监督物料的供应
18、商;确保本部门人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训安排。,22,三、机构与人员质量管理负责人一般有下列职责:确保原辅料、包材、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准的要求和质量标准;评价各种批记录;确保完成所有必要的检验;批准质量标准、取样方法、检验方法和其它质量管理规程;审核和批准所有与质量有关的变更;确保所有重大偏差和超标已经过调查并得到及时处理;批准并监督委托检验;检查厂房和设备的维护情况，保持良好运行状态;确保完成验证工作，审核和批准验证方案和报告;确保完成自检;批准和监督物料的供应商;质量投诉;稳定性考察;产品质量回顾审核;培训,23,三、机构与人员第三节
19、培训:培训应有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划;培训的内容应与每个岗位的要求相适应。除GMP理论和实践的基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训,并定期评估培训的实际效果。第四节 人员卫生:操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。,24,四、厂房与设施 明确对厂房选址的要求，第38、39条对厂房、生产区温湿度、静压差、照明等条件的要求第40条、42条、48条 10帕压差第43条 增加对防昆虫设施的要求第45条 保存竣工图纸第49条同98版第11条对比：范围、“弧形”第50条“尽可能在生产区外部对其进行维护”第51条“防倒灌”“避
20、免明沟排水”“明沟宜浅”第52条 增加 通常在称量室进行对仓储区的要求增加6条,25,四、厂房与设施第64条 实验室的设计应确保其适用 于预定的用途。有足够的空间以避免混淆和交叉污染，同时应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录保存。第69条 更衣室和盥洗室应方便人员出入，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相连。第70条 维修间应尽可能与生产区分开。存放在生产区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。,26,五、设备 第73条 应建立设备设备采购、安装、确认的文件和记录第76条 应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源第77条“食
21、用级润滑剂”第81条 经改造或重大维修的设备应当进行再确认第83条 生产设备应只在确认的参数范围内使用第84条 设备的清洁、使用第85条 设备存放第86条 使用日志第87条 状态标识,27,五、设备校准 6条应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围明显的标识标明校准有效期自动或电子设备，应定期校准和检查，确保功能正常制药用水明确制药用水质量标准水处理设备的运行不得超出其设计能力注射用水（70度以上保温循环）的制备、储存和分配书面规程应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施,28,六、物料与产品 第102条 药品生产所用的原辅料、与药品直接接触包装材料应当符合相
22、应的质量标准，第104条 供应商 质量管理部门批准第106条 外包装破损物料调查原辅料 进口原料药应符合国家相关的进口管理规定印字油墨符合食用标准收货检查，按批检验标识物料名称、代码、批号、状态、效期,29,六、物料与产品配料 3条专门指定人员负责标识 同一批药品生产用料集中存放他人复核中间产品与待包装产品适当的贮存条件明确标识名称、代码、批号、数量、物料状态、工序包装材料采取措施避免混淆和差错企业应确保印刷包装材料与批准的一致，并保存实样版本变更 收回旧模版专人保管 计数发放过期或废弃的印刷性包材或与药品直接接触的包材，销毁,30,六、物料与产品不合格、返工、回收、退回产品、物料处理不合格物
23、料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应有清晰醒目的标志质量部门批准处理不合格物料、待包装产品和成品一般不得进行返工合并批次 质量风险评估返工或回收合并后生产的成品，考虑额外项目的检验和稳定性考察退货规程不符合贮存和运输要求的退货药品应在质管部门监督下销毁质量再评价药品的性质 所需的特殊储存条件药品的现状、历史 发放与退货之间的时间间隔,31,七、确认与验证 第141条 采用新的生产处方或工艺前，应验证其对常规生产的适用性142条比较98版58条 第143条 清洁验证第144条 再验证第149条 根据验证的结果确认工艺规程和操作规程（SOP）,第五十八条 产品的生产工艺及关键设施、设
24、备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。,142 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法及其它因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应当经过药品监督管理部门的批准。,32,八、文件管理比98版增加29条 第150条 文件是质量保证系统的基本要素第160条 自动打印记录、图谱和曲线图，签名、日期第161条 记录的重新誊写第162条“与GMP有关的每项活动均应记录”第163条 电子数据处理系统质量标准原辅料质量标准包装
25、材料质量标准中间产品和待包装产品质量标准成品质量标准,33,八、文件管理第168条 每种药品的每种生产批量均应有相应的经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应有各自的包装操作要求。第170条 生产工艺规程 生产处方 标准批量生产操作要求包装操作要求第173条 批生产记录的复制和发放第174条179条“即时记录”,34,九、生产管理 第185条 生产批次的划分 确保同一批次产品质量和特性的均一性。第186条 每批药品均应当编制唯一的批号。生产日期不得迟于 第191条 生产期间的物料、中间产品或待包装产品的容器、主要设备及必要的操作室均应标识防污染措施分隔的区域生产不同品种的药品按时间
26、间隔的阶段性生产方式缓冲间和排风 压差控制空气循环利用操作人员防护服,35,九、生产管理经验证的清洁方法密闭系统生产进风空气过滤，出风防空气倒流装置易脱屑器具、筛网液体制剂 时间半固体制剂或栓剂 中间体贮存第209条 任何单独打印或包装过程中的打印均应进行检查，如手工打印，应当增加检查频次。第212条 包装材料上印刷或模压的内容应清晰，不易褪色和擦除。第214条 重新包装第215条 显著差异，应进行调查第216条 包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应由专人计数销毁,36,十二、产品发运与召回产品发运药品召回293条 建立召回系统294条 质量原因召回产品，销毁299条 专人负责 药品召回负责人独立于销售和市场部门300条 召回应能随时启动，迅速实施301条 因安全隐患召回产品应上报药监部门303条 已召回的药品应有标识。单独贮存。304条 召回进展过程应有记录305条 定期对召回系统的有效性进行评估,37,十三、自检 第308条 应当企业指定人员独立、系统、全面地自检，也可请外部 人员或专家进行独立的质量审计十一、委托生产与委托检验十四、附则42个术语,
