医本抗菌药物 (第十四周星期四上午).ppt

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1、主讲：李悦山,Department of Pharmacology Tel:81340203,化学治疗药物,（chemotherapeutic drugs）,第38-47章,药理学,化学治疗（chemotherapy）,对病原微生物，寄生虫，恶性肿瘤药物治疗的总称。,抗微生物药(抗菌，抗病毒，抗真菌)抗寄生虫药抗肿瘤药,第38章 抗菌药物概论,Department of Pharmacology Tel:81340203(O),主讲：李悦山 li-,(General Consideration of Antibacterial Agents),一.基本概念,抗菌药物 抑制或杀灭病原菌，防治细菌

2、感染性疾病。抗生素（antibiotics)、人工合成抗菌药物。,抗生素：某些微生物产生具有抑制和杀灭其它微生物作用的代谢产物。天然抗生素、人工半合成抗生素。,抗生素分类：-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类 大环内酯类：红霉素、阿奇霉素 林可霉素类、万古霉素类：氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素 四环素类、氯霉素类：人工合成抗菌药：喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星 磺胺类：磺胺甲噁唑（SMZ）,1940年,Alexander Fleming,penicillin,The first antibiotics discovered,1944年：链霉素，结核病治疗。1950年：雷米封。1952年：红霉素。195

3、9年：头孢菌素。6070年代：半合成青霉素、喹诺酮类。抗菌药物“大爆发”。超过200种。,二.常用术语,1.抗菌谱（antibacterial spectrum）抗菌范围 广谱（broad spectrum）窄谱（narrow spectrum）2.作用性质 抑菌药：抑制生长繁殖，无杀灭作用。杀菌药：能抑菌，能杀灭细菌。,3.抗菌活性：抑制或杀灭细菌的能力。最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）能抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）能够杀灭培养基中细菌的

4、最低药物浓度。（杀菌率：99.9%）。,4.化疗指数（chemotherapeutic index，CI）：CI=LD50/ED50,5.抗生素后效应（post-antibiotic effect,PAE)：细菌接触抗生素后，经机体消除，低于 MIC，细菌生长持续抑制的效应。氨基糖苷的PAE长，有浓度依赖性。峰浓度(Cmax)超过 810MIC，,三.抗菌药物的基本作用机制,抑制细菌细胞壁粘肽合成。青霉素结合蛋白（PBPs）抑制蛋白质的生物合成。抑制细菌叶酸、核酸代谢。影响胞浆膜通透性。,抑制或杀灭病原菌,Mechanism of antibacterial agents,G+：粘肽占60,G

5、-：粘肽占10,抗菌药物作用性质分类,繁殖期杀菌药 类,静止期杀菌药类,快速抑菌药类,慢速抑菌药类,青霉素类头孢菌素类喹诺酮类万古霉素类,氨基糖苷类多粘菌素类,磺胺类TMP,四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类,四.抗菌药的合理应用,？,1.明确诊断，合理选用药物。关键：病原菌鉴别和体外药敏实验。2.熟悉所用药物的特性：抗菌谱，适应症；药动学特点；不良反应。,3.机体、抗菌药、病原体的相互关系,患者：抗菌药消炎退热药；抗菌药预防所有感染，病毒感染；医生：用高档抗生素“撒大网捞小鱼”；越贵的抗生素越能“杀”菌；耐药性可通过提高剂量解决。药店：卖处方药不用看处方。,抗生素不合理应用：,耐药性（dr

6、ug resistance）病原菌对抗菌药物的敏感性降低或消失。,五.细菌耐药性（抗药性）,大肠杆菌对喹诺酮类耐药率：4070；肺炎链球菌对青霉素耐药率：40-70%；淋球菌对青霉素和环丙沙星耐药率：70%。耐甲氧西林金葡菌MRSA，PG耐药肺炎链球菌PRSP，万古霉素耐药肠球菌VRE。,细菌耐药性不断增强,细菌耐药性产生过程,耐药菌感染,由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变。如 绿脓杆菌，肠杆菌等。,天然耐药性（intrinsic resistance）,获得耐药性（acquired resistance）,由质粒介导，不传代，不再接触抗生素，可消失。金葡菌、链球菌等。可转导（trans

7、duction）、转化、突变。,1.产生灭活酶：质粒、基因表达-内酰胺酶（-lactamase）青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢类、青霉素类 ESBLs：超广谱酶，AmpC：耐氨苄酶 钝化酶（合成酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等。,耐药性产生机制：,2、改变靶位结构（1）改变靶蛋白结构 RNA多聚酶-亚基改变 利福平耐药（2）生成耐药靶蛋白 PBPs结构改变，与抗生素亲和力降低 耐药。生成新型PBP2a，金葡菌,3.降低膜通透性 药物难于进入菌体-内酰胺类、喹诺酮类、四环素类。,4、改变代谢途径 可直接利用外源性叶酸，对磺胺耐药，,细菌的主动外排系统（active efflu

8、x system）,蛋白组成：转运子、附加蛋白、外膜蛋白。,绿脓杆菌，MRSA。,耐药性产生机制：产生灭活酶：靶位结构改变：改变胞浆膜通透性：细菌代谢途径改变：主动外排作用：,耐药性,Result of antibiotic abuse,滥用,二重感染,过敏反应,多重耐药,2006年3月，北京一位大三学生因肺部感染住院治疗，用多种抗生素无效，死于严重感染。细菌培养：病人体内感染菌对抗生素均耐药。调查：长期不合理使用抗生素。,案例：,媒体发问：,1、谁应当为他的死亡负责？2、为什么没有人指导他合理使用抗生素？3、他服用的抗生素是从哪里获得的？4、为什么会出现耐药性？,克服耐药性的措施：,？,合理

9、使用抗菌药物，新抗菌药的研发。,第39章-内酰胺类抗生素,化学结构中有-内酰胺环的抗生素。青霉素类（penicillins，PC）头孢菌素类（cephalosporins，CS）。,-内酰胺环,6-氨基青霉烷酸（6-APA）,【分类】青霉素类 天然青霉素 半合成青霉素 头孢菌素类（分为四代）新型-内酰胺类抗生素,耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素,讲解内容,-内酰胺类的共同特点及耐药机制青霉素类头孢菌素类新型-内酰胺类,第一节-内酰胺类特点及耐药机制,Penicillins are structurally similar to Cephalosporins,一.化学结构相似,二.有交叉过敏反应,

10、天然青霉素,半合成青霉素,完全交叉,头孢菌素类,部分交叉,部分交叉,三.抗菌机制相同,1.抑制细胞壁粘肽合成 转肽酶 青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）,2.激活细菌自溶酶（autolytic enzyme）,加入PG,10min,20min,30min,How Penicillin Kills Bacteria,1.维持细菌外形坚韧结构，粘肽（肽聚糖）；2.G+菌：厚，粘肽含量高，50%80%，菌体内渗透压高；3.G-菌：薄，少，10%，类脂质多，60%以上,菌体内渗透压低。,细胞壁特点：,抑制细胞壁粘肽的合成,胞浆内 胞浆膜 胞膜外,N-乙酰

11、胞壁酸,消旋酶 合成酶,N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺,二糖复合物直链十肽,转肽酶,粘肽,-内酰胺类,G+：粘肽占60,G-：粘肽占10,四.抗菌作用强,1.繁殖期杀菌药，静止期无效。2.对 G+性菌作用强。3.对人体毒性小。,五.耐药性,耐药机制：-lactamase，已发现200多种；ESBLs：超广谱酶，AmpC：耐氨苄酶 与药物结合，不能进入菌体（牵制机制）；PBPs的结构改变，亲和力降低；膜通透性下降，突变，孔道蛋白表达减少；细菌自溶酶缺乏，不能自溶，MRSA；药物外排作用增强，转运蛋白表达。,G+：胞壁粘肽占60,G-：胞壁粘肽占10,牵制机制（trapping mechani

12、sm）,双膜结构,不同细菌，PBPs的亲和力不同 与PBP1结合，杀菌作用强；流感杆菌:8种PBP，肺炎球菌:6种。PBPs 表达变化。耐药菌产生新的PBPs，改变亲和力。产生新型PBP2a,PBPs的特点：,调查结果：,广州市儿童医院，肺炎链球菌对青霉素耐药调查，呼吸内科儿童耐药率50%，高于全国平均数。,耐甲氧西林金葡菌MRSA，耐PG肺炎链球菌PRSP，耐青霉素和头孢菌素草绿色链球菌（PRS）,第二节 青霉素类抗生素,-内酰胺酶（青霉素酶）作用点,6-氨基青霉烷酸（主核）,天然青霉素半合成青霉素,一.天然青霉素,【来源】,青霉菌培养液，有X、F、G、K及双氢F等成分，其中青霉素G的回收率

13、最高，而且性质较稳定。制剂：青霉素G钠、青霉素G钾,青霉素 G（penicillin G，PG）,特点：干粉性质稳定；水溶液不稳定。20放置24h，抗原性降解产物。抗菌作用强，毒性低 产量高，价格低廉。缺点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱窄。,G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌。G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽杆菌 厌氧杆菌等。G-球菌 脑膜炎双球菌、淋病奈瑟菌。螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体。,天然青霉素,【抗菌作用】,作用特点：对G+菌作用强，对G-菌作用弱；繁殖期杀菌，静止期无效。对大多数 G-杆菌耐药。对肠球菌无效（无PBPs）。,【体内过程】1.不耐酸，注射给药，全

14、身分布，不能通过血脑屏障，脑膜炎时可通过。2.t1/2为0.5-1h，大部份原形肾脏排泄，90%由肾小管主动分泌。3.丙磺舒可竞争性减慢PG消除。,4.长效青霉素：普鲁卡因青霉素：溶解性低，t1/2 15h，苄星青霉素：t1/2 15d。,【临床应用】,1.首选：G+球菌：链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等（急性扁桃体炎、肺炎、疖、痈等）。2.首选：G球菌：流脑、淋病。3.首选：G+杆菌：破伤风、白喉和炭疽等。4.首选：钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。,5.草绿色链球菌心内膜炎。（要联合）6.放线菌病。,合用氨基甙类可获协同治疗效果,给药方法：Bid，间隔8-12hr？,【耐药性】金葡菌、肺炎球菌、铜

15、绿假单胞菌、脑膜炎球菌、淋球菌易产生耐药。,耐药标准：药物治疗浓度大于MIC为耐药。,上海市，院内感染 MRSA的发生率：70年代:5%，80年代：24%,90年代：50%。,【不良反应】过敏反应：发生率0.7%10%，预防：用药前询问过敏史，皮试，用前新鲜配制，做好急救准备。,青霉素皮试,过敏急救：Adr、氢化可的松。,2.青霉素脑病：大剂量PG刺激大脑皮层，出现肌肉痉挛、抽搐、昏迷。3.赫氏反应 青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体，症状加剧。表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：螺旋体抗原抗体免疫反应 螺旋体裂解释放内毒素。,二、半合成青霉素,（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广

16、谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌青霉素（五）作用于G-杆菌青霉素,青霉素结构的改造：,酰胺酶作用点,6-氨基青霉素烷酸（主核）,（来源于大肠杆菌）,酶切：,连接不同侧链：产生耐酶、耐酸等。,（一）耐酸青霉素类 青霉素V（penicillinV）非奈西林（phenethicillin）特点：耐酸不耐酶 可口服 对G+球菌敏感。用于轻度感染。,（二）耐酶青霉素类 双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林（flucloxacillin）特点：耐酸，耐酶 可口服，蛋白结合率高，双氯西林、氟氯西林作用最强，用于耐PG的金葡菌感染。,耐甲

17、氧西林金葡菌-MRSA（methicillin resistant staphylococcus auresus）耐药性逐渐发展，耐-内酰胺类，产生新型PBP2a 多重耐药（multi-drug resistance,MDR）,（三）广谱青霉素类 氨苄西林（Ampicillin)、阿莫西林（amoxicillin）、匹氨西林。特点：1.耐酸可口服，2.广谱，对G-杆菌作用强，如伤寒、副伤寒、大肠杆菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌。3.不耐酶对MRSA、绿脓杆菌无效。,（四）抗铜绿假单胞菌青霉素 羧苄西林（carbenicillin）哌拉西林（piperacillin）特点：对G-杆菌作用强，（与氨基糖苷

18、类联合）对绿脓杆菌菌有特效:与PBPs多位点结合 不耐酶，对耐药金葡菌(MRSA)无效。不耐酸，静脉给药。,（五）作用于G-杆菌的青霉素：美西林、匹美西林、替莫西林。特点：对G-杆菌作用强，对-内酰胺酶稳定 结合PBP2，抑菌药。抗菌谱较窄。对铜绿假单胞菌无效。用于敏感菌的尿路感染。,小 结,天然青霉素：不耐酸，不耐酶耐酸青霉素类：耐酸，不耐酶（青霉素V）耐酶青霉素类：耐酸，耐酶（双氯西林）广谱青霉素类：耐酸，不耐酶（阿莫西林）抗绿脓杆菌类：不耐酸，不耐酶（羧苄西林）作用G-杆菌类：抑菌药，窄谱（美西林）,三.青霉素药物的相互作用：,1.丙磺舒、乙酰水杨酸竞争性抑制肾小管分泌,2.与氨基糖苷类

19、有协同作用，扩大抗菌谱。但不能同时混合使用。3.与磺胺类、红霉素、四环素、氯霉素产生拮抗作用。（快速抑菌）,第三节 头孢菌素类抗生素,7-氨基头孢烷酸（7-ACA）,Cephalosporins：头饱真菌培养液提取基本结构：,粘肽合成,三维网状结构,青霉素结合蛋白（PBPs）,细胞壁,-内酰胺类抗生素,（-）,作用机制,对-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高，抗菌谱比青霉素类广，抗菌作用强，过敏反应少，毒性小。,特点:,发展及分类：四代,依据：抗菌谱 对-内酰胺酶的稳定性 抗 G-杆菌作用的不同 肾脏毒性及临床应用。,第一代头孢菌素,头孢羟氨苄(cefadroxil)口服头孢唑啉（先锋）(cefaz

20、olin)头孢氨苄（先锋）(cephalexin)口服头孢噻吩（先锋）(cephalothin)头孢匹林（先锋）(cephapirin)头孢拉啶（先锋）(cephradine)口服,第一代头孢菌素：特点：对G+球菌强，比二、三代强，肺炎球菌、链球菌，金葡菌等；对G-杆菌弱，不耐酶，对MRSA无效，有肾毒性。可口服。头孢拉啶（先锋）,头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛。特点：对G-杆菌作用强，对G+菌小于一代，对-内酰胺酶较稳定；杀MRSA，链球菌，大肠杆菌。对铜绿假单胞菌无效（porin蛋白）肾毒性低。,第二代头孢菌素：,头孢哌酮（cefoperazone）头孢噻肟（cefotaxime）（凯帝龙）

21、头孢他定（ceftazidime）（复达欣）头孢唑肟（ceftizoxine）头孢曲松(ceftriaxone)（罗氏芬）,第三代头孢菌素,三代头孢菌素特点：,1.广谱，杀菌力强。对G-杆菌作用强于一、二代，对G+球菌作用弱于一、二代。2.对G-菌-内酰胺酶较高稳定，3.t 长，分布广，组织穿透力强4.基本无肾毒性，过敏反应少，5.应用广泛，可用于肾功能不全感染患者。,第四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟（马斯平）、头孢利定。特点：对G+菌，G-菌均有高效，对G+球菌 一、二代。杀铜绿假单胞菌，作用强。,头孢菌素类抗菌活性比较,案例:患者女性，60岁，因呼吸道感染，咳嗽，胸闷，全身疼痛去社区门诊

22、就医。治疗：头孢曲松钠4g、地塞米松5mg、利巴韦林 600mg，加生理盐水500ml 混合静脉滴注。20分钟后患者突感呼吸困难，心慌，胸闷，继而心跳停止，抢救无效死亡。配伍禁忌用药,目前主要耐药菌：1.耐甲氧西林的金葡菌（MRSA），感染率高 2.凝固酶阴性葡萄球菌（CNS），感染率高 3.耐青霉素肺炎球菌（PRP），感染率高4.耐万古霉素屎肠球菌（VRE），感染少见 5.耐PG和头孢类草绿色链球菌（PRS），少见6.耐PG的表皮葡萄球菌（MRSE），感染率高 7.超广谱-内酰胺酶（ESBL）菌，变异大,2010年8月11日柳叶刀杂志：研究发现新型-内酰胺酶基因，该基因发现起源于印度新德里，

23、以此命名。新德里-金属-内酰胺酶-1（NDM-1）基因。表达NDM-1基因的细菌，对青霉素G、氨苄西林、甲氧西林、头孢类等，广泛耐药性。媒体称为“超级细菌”。,第三节 新型-内酰胺类抗生素,(非典型-内酰胺类抗生素),碳青霉烯类 亚胺培南（imipenem）、美罗培南 特点：高效：胞壁穿透力强，PBPs亲和力高，高度耐酶；广谱：G+、G-和厌氧菌，作用强;有持续的PAE；可被脱氢肽酶水解，不能单独口服。,泰能：与脱氢肽酶抑制剂西司他丁1：1复方制剂，延长t1/2；肾毒性明显减轻；用于严重感染，院内感染。,头霉素类(cephamycins),头孢西丁（cefoxitin），头孢美唑（cefmet

24、azole）,特点：抗菌作用与第二代头孢类相同，抗厌氧菌作用强，超过第三代头孢类，对-内酰胺酶高度稳定性，ESBLs，AmpC 用于腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染。,单环-内酰胺类:氨曲南 特点：对G-菌作用强，耐酶，低毒，与PG无交叉过敏。-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦。,复方制剂：优立新：氨苄西林+舒巴坦 安灭菌：阿莫西林+克拉维酸 凯力达：阿莫西林+双氯西林 新灭菌：阿莫西林+氟氯西林,思考题,1.青霉素的抗菌谱及抗菌作用机制？2.比较第一，二，三，四代头孢菌素抗菌作用？3.-内酰胺类抗生素和-lactamase inhibitors 联合应用的药理学基础是什么？4.青霉素的临床应用？5.青霉素的耐药机制？,