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1、1,药明康德新药开发有限公司,药明康德版权所有,醛酮的合成,经典化学合成反应讲座(10),化学合成部执行主任:马汝建,2,1前言,醛和酮是一类重要的有机化合物，其合成在有机合成中占有非常重要的地位。醛和酮的合成方法繁多，新合成途径也层出不穷。本部分主要以官能团的转换为主线，依次讨论了由醇、卤化物，甲基、亚甲基、羧酸及其衍生物、烯烃、炔烃、醚及环氧化合物、胺、硝基化合物等转换为醛酮的方法。,3,2由醇合成醛酮,由醇合成醛酮是有机合成中的一类非常重要的反应。由伯醇的氧化可以得到醛。由于醛处于醇与羧酸的中间氧化状态，就必须选择适当的氧化剂加以控制，不致氧化过度而生成羧酸。由仲醇的氧化可以得到酮。但仲
2、醇过度氧化可以导致分子开裂。由叔醇的氧化开裂、转位等反应也能合成酮，但实用范围不大。由此可见，要讨论由醇的氧化就必须从所使用氧化剂氧化性的强弱、醇分子的结构以及反应条件等多个方面入手。本部分由讨论最常用的铬（VI）氧化剂开始，依次讨论了活性MnO2，DMSO试剂，氧铵盐，高价碘化物等氧化剂在醇氧化合成醛酮反应中的应用。,4,常用的铬（VI）试剂主要有三氧化铬（CrO3）、重铬酸、铬酸酯CrO2(OCOR)2、铬酰氯（CrO2Cl2）等。为了控制醇不被过度氧化，化学家已经开发了种种氧化方法，最常用的方法有Jones氧化法（Cr2O3/H2SO4/acetone）、Collins氧化法（Cr2O3
3、2Py）PCC（Pyrindium Chlorochromate）及PDC（Pyrindium Dichromate）氧化法等。,2.1铬（VI）试剂,Jones试剂通常可以将伯醇氧化成酸，把仲醇氧化成酮,2.1.1 Jones氧化（Cr2O3/H2SO4/acetone）,5,Collins氧化法是利用CrO3-pyridine配合物将伯醇和仲醇依次氧化成醛（和/或酸）和酮的方法。（G.I.Poos,G.E.Arth,R.E.Beyler,L.H.Sarett,J.Am.Chem.Soc.75,422(1953).）,2.1.2 Collins氧化（Cr2O32Py）,Collins氧化法是
4、在Sarett氧化法（以吡啶为溶剂）基础上的改进，以二氯甲烷为溶剂氧化伯醇为醛（J.C.Collins,Tetrahedron Letters 1968,3363;J.C.Collins,W.W.Hess,Org.Syn.52,5(1972);R.W.Ratcliffe,ibid.55,84(1976).）.,6,PCC易于合成和保存，操作简单，是将伯醇和仲醇氧化成醛和酮的应用最广的氧化方法。PCC中所用的碱除吡啶外，也可以是其它碱，且随着碱性部分碱性的增强，氧化的选择性也提高。其中，DMAPHCrO3Cl为适用于烯丙醇类及苄醇类的选择性氧化试剂。,2.1.3 PCC（Pyrindium Ch
5、lorochromate）氧化,PCC的氧化以均相反应为主，但有的方法是将催化剂吸附于硅胶、氧化铝等无机载体或离子交换树脂等有机高分子载体上，对醇作非均相催化氧化。后处理简单并可控制反应的选择性。,7,PDC的氧化能力较PCC强，其氧化作用一般在中性条件下进行，而PCC则需在酸性中进行。因此，对酸不稳定的化合物用PCC氧化时,必须在醋酸钠存在下进行。PDC的氧化一般在二氯甲烷中进行，如在DMF中进行时，氧化性增强，能将伯醇最终氧化成酸。PDC的氧化操作基本和PCC相同，这里不再举例说明。,2.1.4 PDC（Pyrindium Dichromate）氧化,8,2.2 用活性MnO2氧化,（Or
6、ganic Syntheses,Coll.Vol.9,p.136;Vol.73,p.44）,活性MnO2广泛用于氧化，-不饱和基团（三键，双键、芳香环）的醇，可选择性氧化烯丙式醇，条件温和，不会引起双键的异构化MnO2的活性及溶剂的选择对反应至关重要，常用的溶剂有二氯甲烷、乙醚、石油醚、己烷、丙酮等。,示例1:,示例2:,(Organic Syntheses,Coll.Vol.7,p.102;Vol.62,p.111),9,2.3 用DMSO氧化,DMSO可由各种亲电试剂（E）活化后与醇反应，生成烷氧基硫盐，接着发生消除，生成醛或酮。,亲电试剂有DCC，(CH3CO)2O，(CF3CO)2O，
7、SOCl2，(COCl)2等.,2.3.1 DMSO-DCC氧化(Pfitzner-Moffatt Oxidation or Moffatt Oxidation),将DCC溶于DMSO中，然后加入醇与氢受体而进行氧化反应，氢的给予体可用磷酸、三氟醋酸、吡啶-磷酸、吡啶-三氟醋酸等。该方法广泛用于酸敏感保护基保护的糖类的氧化，反应一般在室温进行，比较方便，但缺点是除去氧化副产物尿素衍生物比较困难。此时则用Swern氧化法较为方便。,10,(Organic Syntheses,Coll.Vol.5,p.242;Vol.47,p.25),DMSO-DCC氧化法示例：,(Organic Synthes
8、es,Coll.Vol.6,p.218;Vol.56,p.99),MOFFA氧化法（使用POLYMERIC CARBODIIMIDE）示例：,11,各种酰氯及亚硫酰氯作为DMSO的活化剂是有效的，而由草酰氯活化的DMSO对醇的氧化最为合适。,2.3.2 DMSO-(COCl)2氧化（Swern Oxidation or Moffatt-Swern Oxidation）,(Organic Syntheses,Coll.Vol.10,p.320;Vol.77,p.64),DMSO-(COCl)2氧化示例：,12,用DMSO-Cl2和DMS-NCS体系使醇氧化虽以广泛应用且收率也高，但还是以DMSO
9、-(COCl)2氧化较为方便。,2.3.3 DMSO-Cl2，DMS-NCS（Corey-Kim氧化）,E.J.Corey,C.U.Kim,J.Am.Chem.Soc.94,7586(1972).,（Organic Syntheses,Coll.Vol.6,p.220;Vol.58,p.122）,Corey-Kim氧化示例：,13,2.3.4 DMSO-SO3-Pyridine,14,2.4 用氧铵盐氧化,(Organic Syntheses,Coll.Vol.8,p.367;Vol.69,p.212),用氧铵盐氧化醇即可得到相应的醛酮。,用氧铵盐氧化示例：,15,2.5 用高价碘试剂氧化,高
10、价碘氧化剂可以在中性或接近中性的条件下，在室温很温和的将伯醇和仲醇氧化为醛酮。一般用二氯甲烷作溶剂。常用的高价碘氧化剂有三种，即(Diacetoxyiodo)benzene(DIB)，o-iodoxybenzoic acid(IBX)和Dess-Martin periodinane(DMP)。,DMP可由邻碘苯甲酸通过两步反应制得。(Dess,D.B.;Martin J.C.,J.Org.Chem.,1983,48,4188),16,(Synthesis 2002,No.3,326330),DMP氧化反应示例：,(Turk.J.Chem.2003,27,713-716),IBX氧化反应示例：,
11、17,2.6 亚硝酸钠和醋酐氧化,一个较实用的合成醛的方法，反应一般在室温下进行，反应时间较短，可氧化大部分伯醇、烯丙醇和苄醇，而且产率较高，副反应较少。,反应示例：,18,2.7 其它氧化方法,其它的氧化方法还有TPAP Perruthenate-ley 氧化，Oppenauer氧化，碳酸银和氧化银氧化，过渡金属氧化剂氧化等。TPAP(n-Pr4NRuO4)是比较温和的将醇氧化为醛酮的方法(Reviews:Ley,Synthesis,1994,639)，反应为均相，收率较高，常用于对复杂分子的氧化。(Harran,ACIEE,2001,4766.),19,氧化1,2-二醇的氧化剂一般为过碘酸
12、及四醋酸铅。用过碘酸氧化的反应虽然选择性好且有意义，但因氧化剂不溶于有机溶，应用受到了限制。为了弥补这个缺点，可用相转移催化剂的双相体系氧化的改良法或使用硅胶的非均相反应，二者都很有效。乙酸钴，硝酸铊也可氧化1,2-二醇类化合物。,2.8 二醇的氧化,2.8.1 1,2-二醇的氧化,1,2-二醇的氧化示例1：,20,1,2-二醇可以通过甲磺酰化然后碱消除合成酮。,M.J.Pestchanker*and O.S.Giordano Tetrahedron Letters Volume 31,Issue 4,1990,Pages 463-464,1,2-二醇的氧化示例2：,DMDO(dimethyl
13、dioxirane)a，NaOCl/HACb可选择性氧化仲醇,2.8.2 二醇的氧化,21,2.9 苯酚的氧化,苯酚可被很多氧化剂氧化形成醌。,22,伯卤甲基和仲卤甲基可以通过多种方法的氧化成醛酮。通常所用的氧化剂有DMSO（Kornblum反应）、硝基化合物（Hass反应）、乌洛托品（Sommelet反应）、对亚硝基二甲苯胺氧化吡啶翁盐（Krohnke反应）、胺氧化物等。将反应活性好的卤甲基化合物与DMSO反应，生成烷氧基锍基，然后起-消除反应而得醛。,3.由卤化物合成醛酮,3.1 由伯卤甲基和仲卤甲基的氧化合成醛酮,3.1.1 用DMSO氧化（Kornblum反应）,23,本法对于活性较高
14、的卤甲基化合物收率很好，对于活性低的卤甲基化合物，可先将其变成碘化物，然后再进行反应可得较高收率。（N.Kornblum.,J.Am.Chem.Soc.,1959,81,4113.）,对于仲卤代物经常发生消除反应，酮的收率低下。但对-卤代酮或-卤代酯等活性较高的仲卤代物而言，酮的收率也较高。（N.Kornblum.,J.Am.Chem.Soc.,1957,79,6562.）,(N.Kornblum,J.Am.Chem.Soc.,1959,81,4113),Kornblum反应示例：,24,将卤甲基化合物与硝基烷烃的钠盐反应，可得相应的醛。,3.1.2 用硝基化合物氧化（Hass反应）,将卤甲基
15、化合物与乌洛托品（六甲基四胺，HMT）反应，然后用酸水解可得相应的醛。这是将芳香族甲基变成醛的一个有效方法。,3.1.3 用乌洛托品氧化（Sommelet反应）,25,如氯甲基萘与HMT反应可高收率的得到相应的醛。,26,F.Krhnke et al.,Ber.69,2006(1936);71,2583(1938);72,440(1939).,3.1.4 用对亚硝基二甲苯胺氧化吡啶翁盐氧化（Krhnke反应）,胺氧化物与卤化氧化物盐，将该盐用碱处理或热分解变可得醛。,3.1.5用胺氧化物氧化,27,将二卤甲基或二卤亚甲基化合物在酸性或碱性条件下水解，则生成相应的醛酮。比如9，9-二溴芴在醋酸中
16、，于醋酸钠存在下加热回流即可以良好的收率生成芴酮。,由二卤甲基化合物合成醛反应示例：,3.2 由二卤甲基或二卤亚甲基合成醛酮,(Organic Syntheses,Coll.Vol.2,p.133;Vol.12,p.12),28,3.3 由有机金属化合物的酰化合成醛酮,将卤化物变为镁（Grignard试剂）或锂化物等，进行酰化可以合成醛酮。由镁（Grignard试剂）或锂化物等进行酮的合成将在由羧酸极其衍生物合成醛酮部分详细讨论，本部分只对有机金属化合物的甲酰化合成醛作一全面阐述。由有机金属化合物合成醛的甲酰化试剂以甲酸酯类、甲酰胺类用得较普遍，以DMF或N-甲酰哌啶使用较为方便。,常用的甲酰
17、化试剂有：FCHO,（HCO）2O，HCOOCOCH3，CH（OCH3）3，HCO2C2H5，HCO2Li，PhN=CHOC2H5，Ph-N（CH3）-CHO，DMF，LM（CO）x，等。,29,30,芳基卤化物及乙烯基卤化物在Pd催化剂的存在下与H2及CO反应则生成醛。,该法为高压反应，如用Si-H或Sn-H为还原剂，则也可在低压下进行甲酰化。,V.P.Baillargeon,J.Am Chem Soc.,1986,108,452,3.4 由Pd催化反应合成醛,31,羰基及与芳香环相邻的活泼甲基、亚甲基很容易被SeO2氧化为相应的醛酮。反应操作简单，选择性、重复性良好。,4由活泼甲基或活泼亚
18、甲基烷烃合成醛酮,甲基可被许多氧化剂如SeO2、铬酸、次卤酸等氧化为醛，特别是与羰基及芳香环相邻的活性甲基更易氧化。其中SeO2的选择性较好，是最常用的氧化方法之一。相比之下，由亚甲基氧化合成酮的方法较多。主要有用SeO2氧化、用空气氧化、用铬酸氧化、用高锰酸盐氧化、用醌氧化等方法。,4.1 用SeO2氧化合成醛酮,(Organic Syntheses,Coll.Vol.10,p.204;Vol.79,p.125),用SeO2氧化合成醛酮示例1：,32,(Organic Syntheses,Coll.Vol.9,p.396;Vol.71,p.181),用SeO2氧化合成醛酮示例2：,用SeO2
19、氧化合成醛酮示例3：,(Organic Syntheses,Coll.Vol.2,p.509;Vol.15,p.67),33,二芳基甲烷衍生物比较容易氧化，由于产物酮是稳定的，所以各种氧化均能有良好收率。比如芴或二芳基甲烷在Co2O的存在下，空气氧化可以定量地得到相应的酮。,二芳基甲烷衍生物在叔丁醇钾、Triton B、KOH等碱存在下，用氧气使之氧化，酮的收率很高。,4.2用空气氧化合成酮,用空气氧化合成酮反应示例：,(T.L.Cairns,J.Am.Chem.Soc.,1951,73,1270),34,烯丙位或苄位的亚甲基易被铬酸氧化成酮。用过量的氧化剂且在激烈的反应条件下进行反应时，生成
20、的酮会进一步氧化开裂而生成羧酸。用大过量的Collins试剂或PCC在DCM中回流；或在硅藻土或分子筛存在下使用PCC；以及用PCC时使用3，5-二甲基吡啶，则能高收率地将亚甲基变成酮。,4.3 用铬酸氧化合成酮,用PCC-硅藻土氧化合成酮示例：,(E.J.Parish,Synth.Commun.,1987,17,1227),35,使用高锰酸钾，在温和的条件下，能合成酮。,用2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌（DDQ）氧化富电子的芳环苄位，能生成酮。,4.4用高锰酸盐氧化合成酮,4.5 用醌氧化合成酮,36,一般不用金属氢化物直接部分还原羧酸得醛，而是先将羧酸还原至醇后再氧化比较可靠。但化学家
21、也开发出了一些比较有用的直接还原方法，如用有机硼氢化物2，3-二甲基-2-丁基甲硼烷、1，1，2-三甲基丙基卤代甲硼烷、9-BBN及叔丁基锂等还原羧酸为醛。这些方法用于脂肪羧还原时非常有效。对于含有氨基、硝基及卤素等取代基的芳族羧酸，也可得到很高的收率。虽然有报道用氢化二异丁基铝（DIBAL）在低温下还原羧酸可得到醛，但并不适用于合成。但氢化氨基铝是一种很好的羧酸还原试剂，可高收率地得到醛。氢化氨基铝可由LAH与N-甲基哌嗪制取。,5由羧酸及其衍生物合成醛酮,5.1由羧酸合成醛,5.1.1用金属氢化物还原,用金属氢化物还原反应示例：,37,-酮酸及，-环氧酸（缩水甘油酸）加热时易脱羧成醛。如为
22、-酮酸，则加入苯胺或吗啉，脱羧后以亚胺或烯胺形式存在，难发生副反应。反应停止后用酸处理即可高收率的得到醛。,5.1.2 由脱CO2合成醛,5.1.3 由羧酸合成酮,38,5.2由酰氯及酸酐合成醛酮,酰氯经催化氢化还原为醛称为Rosenmund法。通常在酰氯的二甲苯或甲苯溶液中，加入喹啉-S或硫尿等催化剂钝化剂，加热通氢并使生成的HCl脱离反应体系。如果甲硅烷或甲锡烷替代氢，收率可进一步提高。,5.2.1用Rosenmund法合成,K.W.Rosenmund,Ber.51,585(1918);K.W.Rosenmund,F.Zetzsche,ibid.54,425(1921).,用Rosenmu
23、nd法合成醛反应示例：,（Organic Syntheses,Coll.Vol.6,p.1007;Vol.51,p.8）,39,最常用的还原剂为氢化三叔丁氧基铝锂（LTBA），反应在等当量乙二醇二甲醚或其与THF的溶液中进行，反应温度尽量低为好。芳香醛的收率较脂肪醛好。,5.2.2用金属氢化物还原,（Organic Syntheses,Coll.Vol.6,p.529;Vol.53,p.52）,用金属氢化物还原酰氯合成醛反应示例：,40,将酯部分还原为醛常用的试剂有DIBAL及双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠（SBMEA）。DIBAL对官能团的选择性高，即使分子内存在缩醛基，卤素、环氧基、氨基甲
24、酰基几叔丁基硅醚基团时，也可将酯及内酯转化为醛及邻位羟基内醚，所以可用于许多天然物的合成。SBMEA的选择性更高，如在-70以下温度，对酰胺、腈及叔丁酯均无影响。,5.3由酯及内酯合成醛,（Organic Syntheses,Coll.Vol.10,p.66;Vol.78,p.177）,由酯合成醛示例：,41,用LAH等金属氢化物还原N，N-二取代酰胺，中间经历的半缩醛比较稳定，反应能停于此阶段而最终的醛。DIBAL和SBMEA因其操作简单，活性适中，经常用来还原酰胺为醛。用LAH等金属氢化物还原N，N-二取代酰胺，中间经历的半缩醛比较稳定并不是因为N，N-二取代酰胺，而是分子内一定有配位键的
25、存在，使得中间体缩醛稳定，例如：-烷氧基的双取代酰胺，Weinreb Type 酰胺原理都是一样的。,5.4 由酰胺合成醛酮,42,（Organic Syntheses,Coll.Vol.10,p.509;Vol.77,p.29）,由酰胺合成醛示例：,A.Sonn,E.Mller,Ber.52,1927(1919).,Sonn-Mller Method,43,5.5由酯或酰氯经Weinreb酰胺合成醛酮,酯和酰氯与有机锂试剂、格氏试剂反应，产生的酮活性较高继续反应最终得醇。,44,如果将酯和酰氯变为相应的Weinreb酰胺再与有机锂试剂、格氏试剂反应则能将反应停止到醛或酮的阶段。,Weinre
26、b酰胺和有机金属试剂的加成物形成了稳定的配合物使反应不再继续。,配合物水解则得到酮。,45,由Weinreb酰胺还原合成醛反应示例:,46,5.6 由氰合成醛酮,腈与金属氢化物反应生成醛亚胺的金属盐，由于亚胺的碳氮双键极化比较小，难以被第二个负氢进攻，则可让反应停于此阶段而得醛。Stephen 醛合成法（H.Stephen,J.Chem.Soc.127,1874(1925);T.Stephen,H.Stephen,ibid.1956,4695）是用SnCl2/HCl将腈转化为醛亚胺的盐酸盐然后水解便得醛。此法只用于芳香醛的合成。,低温下，加入氢化铝锂至腈中，随可得到一定收率（40-70%）的醛
27、。但最好的方法还是向腈化物中加入等当量至稍过量的DIBAL，0以下进行反应。该法对缩醛及卤化物不反应，但除羧酸外会先与其它羰基化合物作用，所以通常要保护这些羰基后再进行反应。Raney Ni 的活性作适当调节，可以催化还原腈到醛。通常用亚磷酸钠和甲酸钝化Raney Ni。也有在N，N-二苯基乙二胺或氨基脲共存下制得醛衍生物的方法。腈与Grignard试剂反应，可以将腈变为酮。由于反应中形成了活性低的酮亚胺盐，当反应停于此阶段，则经水解便能以较好的收率得到酮。因为Grignard试剂有些碱性，它可以在连接吸电子基氰基的邻位碳上夺取一个质子，所以本法用于脂肪组腈时，收率低了些，相反自芳香腈制芳酮时
28、，便是个高收率的优良合成法。,47,(Organic Syntheses,Coll.Vol.6,p.631;Vol.51,p.20),由氰合成醛酮反应示例1：,(H.Stephen,J.Chem.Soc.,1925,127,1874),由氰合成醛酮反应示例2：,由氰合成醛酮反应示例3：,(H.C.Brown,J.Am.Chem.Soc.,1964,86,1085),48,6.由烯烃、芳环合成醛酮,烯烃及芳环的C=C双键经臭氧、氧化锇等作用而氧化断裂生成醛，是醛的重要合成法之一。此外，将烯烃变为醛的方法尚有用在Rh及Co催化下与氢及一氧化碳起反应的加氢甲酰化，硼氢化反应以及将芳环上的C-H直接转
29、化为Li而起甲酰化反应等。烯烃经加成-氧化、加成-还原、加成-水解、加成异构化以及一氧化碳插入反应等则能合成酮。,烯烃及芳香环等与臭氧反应，先生成过氧化物，由于有爆炸危险不予分离，直接将其还原为醛。还原可用催化氢化、锌、碘化钠、磷化氢类化合物、亚磷酸、甲硫醚等方法。要是不予还原则经氧化分解得酸。,6.1 由烯烃臭氧氧化合成醛,49,有多个双键共存时，臭氧化的选择性一般在电子密度高而位阻小的双键。芳香环的反应较迟钝，有不饱和侧链存在时优先选择氧化侧链双键。含杂原子的芳环对臭氧的稳定性大于苯环。,由烯烃臭氧氧化合成醛示例：,50,6.2 烯烃用OsO4/NaIO4氧化合成醛,与臭氧化法相比，OsO
30、4/NaIO4是一种温和的烯烃氧化开裂法，在天然产物合成中很有用。烯烃先与OsO4反应生成锇酸酯，再用过碘酸钠氧化，发生开裂，在生成羰基化合物的同时，OsO4再生，所以OsO 用催化量即可。当生成的醛易于分子内缩合时，反应最好在两相系统中进行。,烯烃用OsO4/NaIO4氧化合成醛反应示例：,51,6.3 烯烃经由有机硼化合物中间体的烯烃甲酰化合成醛,烯烃与甲硼烷反应所得的有机硼化合物能用各种方法转变为醛。用铬酸氧化时，所得醛的碳原子数不变。如与一氧化碳反应再进行氧化便得多一个碳原子的醛。要是与重氮乙醛反应，即可得增长二个碳原子的醛。通过与丙烯醛的加成，碳原子数可增加三个。,52,6.4 由烯
31、烃的加氢甲酰化合成醛（羰基合成法）,将烯烃与水煤气（CO和水的混合物）在钴、铑等催化剂存在下进行反应反应可得延长一个碳的醛。工业上需要高温高压下进行。将催化剂改良可使反应在常温常压下进行，已经有了实验室很有用的醛的合成法。,由烯烃的加氢甲酰化合成醛（羰基合成法）反应示例：,53,6.5 由烯烃的甲酰化合成醛,6.5.1 Vilsmeyer 反应,此方法广泛应用于活性芳环，杂环，不饱和脂肪上（富电子）引入甲醛，-OH,-OR,-NR1R2,CH(OR)不影响反应，可用二氯甲烷，二氯乙烷或二氯苯作溶剂，也可不用反应溶剂。,其他的Lewis酸（草酰氯，氯化亚砜）亦可做成Vilsmeyer盐来反应。,
32、54,6.5.2 Duffs 甲酰化,活泼的芳香族化合物（如酚）与六亚甲四胺反应生成亚胺中间体，继而水解成醛。反应具有简便而迅速的特点，但这一经典方法往往产率不高，限制了它的应用。利芳香族化合物在三氟乙酸存在下与六亚甲基四胺反应，可以得到高产率的芳醛。改良方法不仅适用于活泼的芳香族化合物，亦可应用于简单的芳烃甲酰化。,55,6.5.3 Reimer-Tiemann甲酰化,活性高的芳香环碱性条件下上醛的方法（主要是苯酚），但产率一般不高，有时副反应较多，会产生焦油状物，后处理复杂，所以运用不广。,6.5.4 Gattermann甲酰化,活性高的芳香环酸性条件下上醛的方法（主要是苯酚，苯醚），产率
33、较高，但氰化锌毒性较大，操作要求高。,56,6.5.5 多聚甲醛/甲醇镁 苯酚甲酰化,这是形成邻位苯酚甲酰化较好的方法，一般产率较高，特别适用于对甲氧基苯酚的甲醛化。有些专利上报道，加入吡啶有利于提高产率。,6.5.6 氯化锡/多聚甲醛 苯酚甲酰化,在氯化锡或者氯化亚锡条件下，用多聚甲醛可在苯酚邻位上醛,反应收率较高。,57,6.5.7 重氮化后甲酰化,在硫酸铜、亚硫酸钠的催化下，在乙酸钠的缓冲溶液中重氮盐甚与甲醛肟生成芳醛肟，酸性水解或用硫酸铁铵处理既得芳醛，提供了由芳胺转换成芳醛的方法，产率一般不超过。苯环上有卤素、硝基均无影响。但重氮基的邻位有氰基、烷氧基、羰基时，不能顺利地进行反应。本
34、合成反应历程是重氮盐水首先形成芳基正离子，再对甲醛肟进行亲核进攻。,6.5.8有机金属（锂，镁）甲酰化,有机金属化合物（有机镁、有机锂化合物）可与过量的原甲酸脂反应，首先生成缩醛，继而用硫酸水解成醛，广泛用于脂醛及芳醛的合成。原甲酸脂外，甲酰胺、乙氧亚甲基苯（ethoxymethyleneaniline,C6H5N=CHOC2H5）等均为常用的甲酰化试剂。其中以甲酰胺的应用最为常见，常称为Bouveault反应。芳卤或乙烯卤化物与丁基锂发生金属化反应，生成芳基锂或乙烯基锂，后者与二甲基甲酰胺反应，高产率地生成相应的醛。醛或酚醚的邻位氢比较活泼，可与丁基锂直接进行金属化反应，继而甲酰化和水解，是
35、邻羟基或邻烷氧基苯甲醛的良好合成方法。,58,末端烯烃可通过使用二价钯的Wacker法氧化成甲基酮。催化剂有PdCl2、Pd（CH3CO2）2、Na2PdCl4等的钯盐。再氧化剂为CuCl2，CuCl，Cu（NO3）2，酞花菁铁。氧化剂除了用氧气外，还可用H2O2，t-BuOOH，苯醌电解氧化。,6.6烯烃经加成-氧化反应合成酮,1，2-二取代烯或环状烯可用KMnO4氧化，在中性pH9时生成2-羟基酮，在醋酐中则生成1，2-而酮。,59,烯烃经加成-氧化反应合成酮示例1：,(Organic Syntheses,Coll.Vol.5,p.852;Vol.42,p.79),烯烃经加成-氧化反应合成
36、酮示例2：,(Organic Syntheses,Coll.Vol.5,p.647;Vol.41,p.53),60,6.7 其它方法,除了以上方法，由烯烃合成酮的方法还有加成-还原、加成-水解、加成异构化、插羰等，这里不再详细讨论。,61,7.由炔烃合成醛酮,从炔烃出发合成醛的反应主要有加成-氧化反应。相对来说从炔烃出发合成酮的反应较多，具有适用价值的反应主要有氧化反应（包括加成-氧化反应）、加成-水解反应、加成-还原反应、加成-烷基化，酰化等反应。,7.1 由加成-氧化反应合成醛酮,炔烃通过硼氢化作用，继经氧化，可以得到相应的醛酮。,7.2 由氧化反应合成酮,炔烃可以通过氧化反应合成1，2-
37、二酮，氧化剂主要有RuO2H2O-NaIO4，KMnO4，OsO4-KClO3，RuCl2（PPh3）3-PhIO，RuO2-NaClO，Ti（NO3）3-HClO4，Hg（CH3CO2）2-H2O2-Na2WO4，O3-Ph3P等。,62,7.3 由加成-水解反应合成酮,由炔的加成-水解反应合成酮HgO-H2SO4法、HgO-NaFion-H法、C6H5HgOH法等。另外将-炔醇和85%甲酸，固体超强酸，H2SO4进行反应，可得乙烯基酮。,由加成-水解反应合成酮示例：,(Organic Syntheses,Coll.Vol.4,p.13;Vol.35,p.1),63,7.4 由加成-还原反应
38、合成酮,炔烃和腈氧化物或硝酮反应，生成异恶唑或异恶唑啉，再瑞尼镍或H2/PtO3还原得烯胺基酮。,7.5 由加成-烷基化，酰化等反应合成酮,利用硼氢化和随后的转位反应，向烯烃或炔烃骨架引入相当于羰基的取代基，再经氧化或水解反应即可合成酮。,64,8.由醚及环氧化合物合成醛酮,8.1 Claisen重排,将烯丙基乙烯基醚类加热，则发生3,3重排，高立体选择性的,-不饱和醛。,Claisen重排法合成醛反应示例,(Organic Syntheses,Coll.Vol.6,p.298;Vol.54,p.71),65,8.2 酸催化下环氧化物重排,将环氧化物用酸处理则在开环时而发生重排得羰基化合物。,
39、酸催化下环氧化物重排合成醛酮示例1：,酸催化下环氧化物重排合成醛酮示例2：,66,8.3 氧化法,醚的-位易接受游离基反应，所以可因过氧化物、四醋酸铅、NBS等氧化开裂得醛。,8.4 水解法合成醛酮,67,9.由胺合成醛,9.1 胺的氧化,胺甲基化合物与六次甲基四胺在弱酸性溶液中加热可得醛（Sommelt反应），收率在60-70%左右。苄胺在DMSO溶液中与亚硝酸钠及三氟醋酸100加热可得苯甲醛。,胺的氧化合成醛反应示例,68,9.2 由胺经由西佛碱的方法,将胺与4-吡啶甲醛反应成西佛碱后在强碱作用下使不饱和键异构化，再予水解，即可得醛。,由胺经由西佛碱的方法示例,69,9.3 自苯胺衍生物合
40、成,将苯胺制成重氮盐，然后在二价铜盐存在下与甲醛肟作用，生成肟后再水解得醛。此法收率虽不一定高，但由于可将苯胺类化合物直接转变为醛，因而很重要。,合成示例：,70,10.由硝基化合物合成醛酮,用碱处理脂肪族硝基化合物，使其成为氮酸盐，然后在酸性条件下进行水解，可得醛或酮，这就是Nef反应。其缺点是不常用于带有抗酸或抗碱能力弱的基团的化合物。,Nef Reaction,对Nef反应的改进则是在比较缓和的情况下使用各种氧化剂，常用于酮的合成。所用的氧化剂有KmnO4，TiCl3，NaNO2-nPrONO，O3，t-BuOOHV（acac）2，MoO5等。收率均很高。,由硝基化合物合成醛酮反应示例1
41、：,71,由硝基化合物合成醛酮反应示例2：,由硝基化合物合成醛酮反应示例3：,72,11.由Friedel-Crafts反应合成芳基酮,Friedel-Crafts 反应是在芳环上引入酮基的非常好的方法。傅-克酰基化反应(Friedel-Crafts acylation)的反应机制和烷基化是类似的，也是在催化剂的作用下，首先生成酰基正离子，然后和芳环发生亲电取代。,73,常用的酰基化试剂是酰卤(主要是酰氯和酰溴)和酸酐。常用的催化剂是三氯化铝。由于AlCl3能与羰基络合，因此酰化反应的催化剂用量比烷基化反应多，含一个羰基的酰卤为酰化试剂时，催化剂用量要多于1mol，反应时，酰卤先与催化剂生成络
42、合物，少许过量的催化剂再发生催化作用使反应进行。如用含两个羰基的酸酐为酰基化试剂，因同样的原因，催化剂用量要多于2mol，络合物的结构如下：,酰基是一个间位定位基，当一个酰基取代苯环的H后，苯环的活性就降低了，反应即行停止，不会生成多元取代物的混合物，因此芳烃的酰基化反应产率一般较好。例如：,74,傅-克酰基化反应是不可逆的，不会发生取代基的转移反应。鉴于以上两个特点，傅-克酰基化反应在制备上很有价值，工业生产及实验室常用它来制备芳香酮，例如：,这不但是合成芳香酮的重要方法之一，同时也是芳环烷基化的一个重要方法，因生成的酮可以用克莱门森(Clemmensen，E.)还原法将羰基还原成亚甲基而得
43、到烃。,75,与傅-克烷基化反应类似，有间位定位基的芳烃极难发生傅-克酰基化反应，因此在强酸性条件下苯胺的傅-克酰基化反应很难进行，因为氨基会与酸成盐而转变为间位定位基，可通过乙酰化将氨基保护起来，反应结束后，再水解除去乙酰基。例如邻氨基苯乙酮可采用如下合成路线制备：,酚类和芳香醚类化合物都有强活性的邻对位定位基，反应时可以选用比较弱的催化剂如ZnCl2、多磷酸(PPA)等。例如：,由于在邻位位阻较对位大，如对位无取代基主要进入对位。,76,由Friedel-Crafts反应合成酮反应示例：,77,12.Dieckmann 缩合脱酸,12.1 前言,Dieckmann 缩和实质上是分子内的Cl
44、aisen 缩和反应。二元羧酸酯类在金属钠或醇钠、氢化钠等碱性缩和剂作用下发生分子内酯缩和反应，生成环状的酮酸酯。反应通常在苯、甲苯、乙醚、无水乙醇等溶剂中进行，缩和产物经水解、脱羧可得脂环酮。,12.2 Mechanism,78,12.3 General procedure,79,13 由合成子合成醛酮,将甲酰基以适当形式保护后，变易产生负离子，与亲电试剂反应后可重新产生甲酰基。如用1，3-二噻烷合成醛的反应：,常用的甲酰负离子的等价物有：,80,由合成子合成醛反应示例1：,由合成子合成醛反应示例2：,81,14 由砜合成醛酮,烷基，烯炳基，苄基和环烷基砜在n-BuLi 和 Me3SiOOSiMe3的条件下可直接转化成醛或酮，而且收率非常高.,82,The End,
