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1、2023/7/20,1,院内获得性肺炎的抗生素治疗策略,北京协和医院呼吸科曹彬,2023/7/20,2,医院获得性肺炎（HAP)的定义,住院后48小时发生的肺炎发热白细胞升高脓性分泌物胸片新出现的浸润影发病率：5-10/1000次住院气管插管病人：比例增加20倍病死率：高达70%1/31/2由感染直接造成病死率更高：合并菌血症，绿脓或不动杆菌感染,2023/7/20,3,2023/7/20,4,HAP的感染途径和危险因素,感染途径：口咽部定植菌的微量吸入气管插管气囊上方污染分泌物的积聚（VAP)危险因素：病人本身基础疾病各种急慢性疾病、昏迷、营养不良、长期住院感染控制措施不当不洗手、呼吸治疗仪
2、器消毒不严各种干预措施镇静药物、激素和免疫抑制剂、气管插管、复杂大手术、抗生素滥用、胃管肠内营养,2023/7/20,5,HAP的诊断步骤,第一步：是不是HAP？50例气管插管患者：发热、肺部浸润影，怀疑HAP19例（38%)确诊为HAP18例（36%)其他部位的感染8例（16%)没有感染，其他原因引起的发热。Chest 1994,106:221类似HAP的其他临床问题心衰、肺不张、肺血栓栓塞、药物反应、肺泡出血、ARDS诊断方法：详细的病史询问和体格检查胸片（正、侧位）、血气和生化检查血培养、胸水的常规检查和培养,2023/7/20,6,CPIS(Clinical pneumonia inf
3、ection score)评分,CPIS评分012气道分泌物少多多脓性胸片无浸润弥漫性浸润局灶性浸润体温（oC）36.5and38.438.5and38.939or36白细胞（mm3）4000and100001100011000+杆状核50%PaO2/FiO2240orARDS 240,无ARDS气道吸出物 1+或没有生长 1+1+，并且同革兰染色结果一致细菌培养,Am Rev Respir Dis,1991:143,1121,Guidelines for HAP.Semin Respir Crit Care Med 2002,23:457,2023/7/20,7,HAP的诊断步骤,第二步：H
4、AP的病原菌？咯痰：直接涂片，革兰染色、抗酸染色，为经验性抗生素的选择提供线索可以为可能的耐药菌提供药敏结果经气管插管吸痰培养阳性仅代表上、下呼吸道的细菌定植阴性结果具有更大的临床意义结合纤维支气管镜的定量培养：PSB103CFU/mlBAL104CFU/ml,2023/7/20,8,HAP的诊断步骤,第三步：确定HAP的严重程度？重症HAP的定义：收入ICU机械通气，或需要FIO2 35%以维持PaO2 90%CxR迅速进展，呈多叶改变，或肺空洞形成严重全身性感染休克(SBP 4 hr尿量 20 ml/h或4 hr总量 80 ml急性肾功能衰竭需要进行透析,Am J Respir Crit
5、Care Med,1996:153,725,2023/7/20,9,决定HAP预后的危险因素：,高龄、疾病终末期、快速进展的致死性疾病高度耐药细菌的感染胸片：双侧肺浸润呼吸衰竭不恰当的抗生素治疗（最重要因素，OR 5.8),Torres.Am Rev Respir Dis 1990;142:523.,2023/7/20,10,HAP抗生素治疗面临的困难,细菌定植气管支气管炎HAP气道分泌物经常培养出多种耐药细菌确保抗生素能覆盖所有可能的致病菌，需要广谱抗生素在没有感染的病人使用广谱抗生素有害！,Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474.,2023/7/20,
6、11,早期选择适当抗生素治疗的影响因素,药敏和流行病学资料：病人自身定植细菌的监测MRSA、绿脓、鲍曼不动：VAP的阳性预测值62%、52%、24%机械通气72hr内分离出MRSA、绿脓、鲍曼不动：有意义当地（医院、ICU病房）的耐药菌监测患者和临床特点：疾病严重程度、基础病、住院时间MRSA：抗生素使用史、激素、COPD,2023/7/20,12,HAP患者的划分:ATS Consensus（1996年）,疾病严重程度,轻中度,重度,危险因素,危险因素,表1,表2,表1,表3,表3,任何时间发病,任何时间发病,早期发病1 4天,晚期发病 4天,任何时间发病,否,有,否,有,2023/7/20
7、,13,表1：轻中度医院获得性肺炎，无危险因素，任何时间发病，或早期发病的重度医院获得性肺炎*,*除外免疫功能抑制患者,2023/7/20,14,表2：轻中度医院获得性肺炎，有危险因素，任何时间发病*,*除外免疫功能抑制患者*如果明确军团菌感染，可加用利福平,2023/7/20,15,表3：重度医院获得性肺炎，有危险因素，早期发病，或晚期发病的重度医院获得性肺炎,*除外免疫功能抑制患者*氨曲南仅对肠道革兰阴性菌有作用，如果怀疑革兰阳性菌或流感嗜血杆菌感染，不应与氨基糖甙类合用,2023/7/20,16,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆菌,MSSA MRSA,肠杆菌
8、,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,消化链球菌,Guidelines for HAP.Semin Respir Crit Care Med 2002,23:457,2023/7/20,17,住院时间,7天,7天,加酶抑制剂的抗生素1GC/2GC,加酶抑制剂的抗生素or3GC氨基糖苷orFQ,碳青酶烯氨基糖苷orFQ或加酶抑制剂的抗生素,AB=0,AB+,AB=0,AB+,HAP经验性抗生素的选择,Guidelines for HAP.Semin Respir Crit Care Med 2002,23:457,2023/7/20,18,早期选择适当抗生素治疗的影响因素
9、,支气管分泌物直接镜检：快捷：2hr内出结果BALF离心、革兰染色观察吞噬细菌的细胞比例(2%):敏感性94%、特异性92%镜检结果与细菌培养结果比较抗生素特点和药代动力学：氨基糖苷：优点：杀菌剂、浓度依赖、抗生素后效应、与内酰胺协同缺点：血浆浓度低、肺组织穿透差、低pH环境下失活,2023/7/20,19,早期选择适当抗生素治疗的影响因素,抗生素特点和药代动力学：氨基糖苷气管内给药：85例VAP：全身用药内酰胺氨基糖苷妥布霉素40mg tid，气管滴注NS tid，气管滴注GNB的清除率：68%vs 31%3代、4代头孢菌素对绿脓有活性：头孢他啶、头孢哌酮；对G+活性稍差对绿脓无活性，但是对
10、MSSA活性强：头孢曲松、头孢噻肟,2023/7/20,20,早期选择适当抗生素治疗的影响因素,抗生素特点和药代动力学：碳青酶烯：亚胺培南：对大多数G+（除MRSA和肠球菌）、G-、厌氧菌；缺点：癫痫（肾功能不全）美罗培南：G+菌活性弱于亚胺培南，但GNB强，对某些亚胺培南耐药的绿脓有效头孢哌酮/舒巴坦：457例肿瘤粒细胞缺乏伴发热(Eur J Clin Infect Dis 1996,15:625)Imi 500mg q6hvan 1g q12h头孢哌酮/舒巴坦2g q8h+van 1gq12h临床有效率 73%74%恶心、呕吐 11%0.5%伪膜性肠炎 5%0,2023/7/20,21,早
11、期选择适当抗生素治疗的影响因素,抗生素特点和药代动力学：氟喹喏酮：环丙沙星是对GNB（包括绿脓）活性最强的药物组织浓度高（支气管粘膜、中性粒细胞、肺泡巨噬细胞）即使中度敏感，仍可以用于HAP治疗新氟喹喏酮（莫西沙星、加替沙星）：对G+、厌氧菌活性增高,2023/7/20,22,8种抗生素对12319株革兰阴性菌总覆盖率(19942002),S,2023/7/20,23,2003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料,2023/7/20,24,2003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料,2023/7/20,25,2003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料,2023/7/20,26,2003年北
12、京医院、协和、北大医院细菌室资料,2023/7/20,27,2003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料,2023/7/20,28,2003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料,2023/7/20,29,2003年北京医院、协和、北大医院细菌室资料,2023/7/20,30,绿脓杆菌在院内感染G-菌中占第一位1994-2002全国革兰阴性菌监测（NPRS),陈民钧，王辉.中华医学杂志.2003,83:375,2023/7/20,31,全体标本 呼吸道常见病原菌,菌 名%菌数绿脓杆菌212126大肠杆菌181868肺炎克雷伯菌141449鲍曼不动杆菌111066阴沟肠杆菌9972嗜麦芽胞菌331
13、5枸橼酸杆菌属3299假单胞菌属2228不动杆菌属2183乙酸钙不动2180变形杆菌群3345,菌 名%菌数绿脓杆菌251486肺炎克雷伯菌16962鲍曼不动杆菌11677阴沟肠杆菌10576大肠杆菌5431嗜麦芽胞菌4233,陈民钧，王辉.中华医学杂志.2003,83:375,2023/7/20,32,绿脓杆菌敏感性欧洲，1999(SENTRY),Gales AC et al.Clin Infect Dis.2001;32:S146-S155.,%Susceptible,2023/7/20,33,1994-2002间2524株绿脓杆菌的总耐药趋势,S%,中国NPRS data,2023/7/
14、20,34,普通病房与ICU 绿脓杆菌敏感性,PUMCH，1999-2003 data,S,2023/7/20,35,不同抗生素使用与绿脓杆菌耐药发生的关系,绿脓杆菌是最重要的革兰阴性致病菌任何抗生素使用均会导致绿脓杆菌的耐药，但不同抗生素对于产生耐药的危险性不同采用Cox proportional Hazard ratios对这一问题进行研究头孢他啶 0.8,哌拉西林 5.2(Piperacillin-tazobactam),环丙沙星 9.2,亚胺培南 44,Carmelli AAC,43(6):1379-1382,2023/7/20,36,北京协和医院MDRP院内感染危险因素分析,病例对照
15、研究 时间：1999年1月2002年12月 多药耐药绿脓杆菌：亚胺培南、头孢他啶、环丙沙星、哌拉西林 18mm for ceftazidime and cefepime,21mm for ciprofloxacin,16mm for imipenem and meropenem,18mm for piperacillin.,B.Cao.Journal of Hospital Infection.2004,57:112-118,2023/7/20,37,研究结果,MDRP 组(n=44)对照组(n=68)：全敏感绿脓杆菌感染,B.Cao.Journal of Hospital Infection
16、.2004,57:112-118,2023/7/20,38,表1.MDRP院内感染危险因素单因素分析,No.(%)of patientsP valuesVarieblesMDRPControl年龄,mean(SD)601950 190.011*男性26(59)40(58.8)0.978ICU21(47.7)11(16.2)0.001*COPD/支扩17(38.6)9(13.2)0.002*恶性肿瘤8(18.2)22(32.3)0.089心脑血管病12(27.3)15(22)0.529APACHE II,mean(SD)167.511.8 6.60.001*机械通气23(52.3)7(10.3)
17、0.001*多种致病菌35(79.5)35(51.5)0.003*15天前使用抗生素 哌拉西林5(11.4)11(16.2)0.477 头孢曲松/头孢噻肟10(22.7)24(35.3)0.158 头孢他啶10(22.7)10(14.7)0.279 头孢吡肟3(6.8)2(3)0.616 氟喹喏酮15(34)10(14.7)0.016*亚胺培南/美罗培南29(65.9)4(5.9)0.001*,B.Cao.Journal of Hospital Infection.2004,57:112-118,2023/7/20,39,表2.MDRP院内感染危险因素Logistic回归分析,Varieble
18、sP valueOR95%CI年龄60ys0.37410.010.98-1.05ICU0.560.6570.16-2.7COPD/支扩0.1822.960.602-14.56APACHE II 160.9771.0010.916-1.095机械通气0.010*8.191.65-40.7多种致病菌0.3062.0350.522-2.936氟喹喏酮0.1882.7490.61-12.4亚胺培南/美罗培南0.001*44.89.16-219,B.Cao.Journal of Hospital Infection.2004,57:112-118,2023/7/20,40,Class restricti
19、on of cephalosporin use to control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella.,目的：限制头孢菌素的使用是否会降低头孢他啶耐药的克雷伯菌发生率？500张床，2年前瞻研究，内外科成年住院病人对照：95年不限制头孢菌素干预:96年进行，严格限制头孢菌素的使用，除了儿科感染手术单剂头孢菌素预防急性细菌性脑膜炎自发性细菌性腹膜炎淋球菌感染,Rahal et al.JAMA.1998;280:1233-1237.,2023/7/20,41,Rahal et al.JAMA.1998;280:1233-
20、1237.,所有头孢菌素(gms)亚胺培南(gms),Class restriction of cephalosporin use to control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella.,2023/7/20,42,Rahal,et al.JAMA.1998;280:1233.,Number of patients with ESBL,对头孢菌素耐药的肺炎克雷伯菌比例下降,2023/7/20,43,但是，却以对泰能耐药的绿脓杆菌的增加为代价！,Rahal,et al.JAMA.1998;280:1233.,Numbe
21、r of patients with imipenem-resistant P aeruginosa,限制头孢菌素的使用，直接导致亚胺培南的使用量增加了140%,2023/7/20,44,Rahal的反思,Rahal,et al.CID.2003;36:1271.,2023/7/20,45,绿脓杆菌感染：慎重使用亚胺培南！,理由：亚胺培南最容易产生耐药。哌拉/三唑泰能在HAP和腹膜炎的比较。治疗失败率(%)哌拉/三唑泰能pHAP17%29%0.09急性腹膜炎5%7%绿脓杆菌HAP10%50%0.004绿脓杆菌耐药1/2112/24另两项绿脓杆菌肺炎的临床研究中，泰能的疗效分别比头孢他啶和环丙沙
22、星差！（Norrby.J antimicrob Chemother 1993,927;Fink.Antimicrob Agents Chemother 1994,547),(Jaccard C etal.AAC 1998，2966),2023/7/20,46,绿脓杆菌感染：慎重使用亚胺培南！,呼吸机相关性肺炎（VAP)中亚胺培南的使用原则（Trouillet.Am J Respir Crit Care Med.1998，157:531）近两周使用过广谱抗生素，有多药耐药绿脓杆菌感染的危险机械通气时间7天其它情况下，抗绿脓杆菌的头孢菌素，单用或联合一种氨基糖苷类。,2023/7/20,47,绿脓
23、杆菌感染：联合治疗的争议,1972-1981年。410例绿脓杆菌菌血症（70%为中性粒细胞缺乏）治疗方案治愈率（）氨基糖苷类(128)29内酰胺类(90)71联合用药(156)72不恰当治疗(36)14,Bodey et al.Arch Int Med 1985,2023/7/20,48,绿脓杆菌感染：联合治疗的争议,1992-1996年，芬兰。134例绿脓杆菌菌血症 治疗方案病例数死亡率氨基糖苷类3855内酰胺类2129联合用药4127环丙沙星119,Kuikka A et al.Microbio Infect Dis 1985，701-8,2023/7/20,49,200例绿脓杆菌菌血症,
24、在合并院内获得性肺炎（HAP)的患者中单药治疗组：病死率88%（7/8）联合治疗组：病死率35%（7/20）Hilf M，et al，Am J Med，1989，87:540,2023/7/20,50,欧洲、多中心、随机临床试验,129例肿瘤、粒细胞缺乏患者，革兰阴性菌败血症AzlocillinamikacinCeftazidime+amikacin 3天Ceftazidime+amikacin 9天：疗效最好在绿脓杆菌败血症中，治疗成功率Ceftazidime+amikacin 3天：38%（5/13）Ceftazidime+amikacin 9天：89%（8/9）EORTC Interna
25、tional Antimirobial therapy.N Engl J Med，1987，317:1692,2023/7/20,51,内酰胺类与内酰胺类氨基糖苷荟萃分析,研究对象：非粒细胞缺乏sepsis革兰阴性菌N studies N patients MT vs-Ag CTRelative risk(95%CI)All cause fatality4355270.9(0.77-1.06)Treatment failure6366160.87(0.78-0.97)*Bacterial superinfection2730850.79(0.59-1.06)Bacterial coloniza
26、tion1416350.86(0.63-1.17)Adverse events3949450.91(0.80-1.04)Nephtotoxicity4552130.36(0.28-0.47)*,Paul M et al.43rd ICAAC L-621，2003,2023/7/20,52,绿脓杆菌感染：治疗原则,首先区别定植和感染绿脓杆菌感染单药/联合治疗的争论还没有结束。缺乏严格的大规模、随机、对照临床实验下列情况下考虑联合治疗绿脓杆菌肺炎合并菌血症感染性心内膜炎在细菌耐药高发地区，先联合用药，等药敏结果明确后再考虑是否停用一种药物。权衡利弊，使用多粘菌素,2023/7/20,53,多药耐药
27、绿脓杆菌感染的治疗选择,多药耐药的绿脓杆菌和不动杆菌，polymyxin B 和polymyxin E（colistin)可能是最后而又无奈的选择。Kwa Singapore General Hospital（43rd ICAAC k-701)26例Polymyxin B 25万75万u iv Bid，平均15.8天细菌清除率53.8%；临床有效率96.2%毒性小:治疗前后血肌苷无显著性差别New York Columbia-Presbyterian Medical Center（43rd ICAAC k-702)20例Polymyxin B，平均19.6天毒性小:肾毒性5%,2023/7/2
28、0,54,限制某些抗生素的使用是否会降低绿脓杆菌的耐药率？,回顾性研究对照：95年96年，不限制干预:1998-2000年，头孢他啶用量减少44%亚胺培南减少用量18%氨曲南用量增加57%环丙沙星、妥布霉素变化不大,Regal et al.Pharmocotherapy.2003;23:618-24.,2023/7/20,55,限制某些抗生素的使用是否会降低绿脓杆菌的耐药率？,Regal et al.Pharmocotherapy.2003;23:618-24.,2023/7/20,56,内酰胺/-内酰胺酶抑制剂替换头孢菌素对细菌耐药的影响,抗生素策略：限制头孢菌素、亚胺培南、克林霉素的使用增
29、加内酰胺/-内酰胺酶抑制剂的量结果：MRSA感染率下降（21.9 17.2/1000 discharges;p=0.03)头孢他啶耐药的肺炎克雷伯菌下降（8.6 5.7/1000 discharges;p=0.02),Landman et al.Clin Infect Dis.1999;28:1062-6.,2023/7/20,57,循环使用抗菌素策略一项为期4年的前瞻性临床研究（Am J Respir Crit Care Med 2000;162(3 pt2):837）,法国Bordeaux 大学教学医院MICU。共纳入3,455例呼吸机相关肺炎（VAP），为期4年。策略：抗菌素循环使用，限
30、制以前常用的环丙沙星和头孢他啶经验用药。其他抗生素“轮换”：阿莫西林/克拉维酸、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡肟每种1个月。可同时选用一种氨基糖苷类抗生素。万古霉素的使用参照ATS指南。结论：在VAP致病菌中绿脓杆菌、洋葱霍尔伯德菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌分离率降低；耐药率减少，敏感性增加。对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的分离率增加（40升到60。,2023/7/20,58,不动杆菌院内感染,不动杆菌院内感染的危险因素:机械通气、静脉导管Late-onset HAP：57天后不动杆菌天然对多种抗生素耐药内酰胺酶：98产头孢菌素酶氨基糖苷修饰酶：28金属酶：OXA、IMP、VIMPBPs结构改
31、变,2023/7/20,59,1994-2001间1304株鲍曼不动杆菌的总耐药趋势,2023/7/20,60,舒巴坦在不动杆菌感染中的价值,本身是一种内酰胺酶的抑制剂:克拉维酸三唑巴坦同时还是一种合成的内酰胺抗生素化学结构上：与氨基青霉素（Aminopenicillins)相似体外对不动杆菌脆弱拟杆菌有高活性而头孢菌素往往无效作用机理：与PBPs结合,2023/7/20,61,氨苄西林舒巴坦对不动杆菌的体外活性,StudyCountryAmpiillin/sulbactamComparatorsMurray et al,1994North America81.4%Imipenem 100%;
32、USApiperacillin/tazobactam 66.8%ceftazidime 64.7%ciprofloxacin 63.4%Garcia-Arata,1996Europe97%Carbapenems 99%Spain piperacillin/tazobactam 60%ceftazidime 25%Shi et al,1996Asia66.5%Imipenem 98.7%;Taiwanpiperacillin/tazobactam 55.6%ciprofloxacin 96.8%ceftazidime 55.8%,2023/7/20,62,氨苄西林舒巴坦治疗不动杆菌的临床研究,呼
33、吸机相关肺炎:Wood GC,et al.CID;2003,34:142577例VAP氨苄西林舒巴坦治疗组：14例；成功率93亚胺培南西司他丁组：63例；成功率83（p0.05)另外，病死率、机械通气时间、ICU时间、总住院时间两组无差别败血症：Jellison TK,et al.Pharmocotharapy 2001,21:142氨苄西林亚胺培南西司他丁p值病例数3018菌血症持续时间4d2dp=0.05白细胞正常时间8.5d11d体温正常时间5.5d8.5dp=0.05治疗成功率8456 ICU 时间17d28d总住院时间28d40dp=0.05,2023/7/20,63,NCCLS没有
34、头孢哌酮舒巴坦的判定折点,国际上，头孢哌酮舒巴坦研究资料缺乏NCCLS没有头孢哌酮舒巴坦的判定折点，沿用头孢哌酮的标准体外研究证实：头孢哌酮舒巴坦的体外活性远高于头孢哌酮,2023/7/20,64,头孢哌酮舒巴坦对不动杆菌的体外活性,StudyCountryCefoperazone/sulbactamComparatorsJones,1997South America83.3%Imipenem 95.8%;Colombiaceftazidime 70.8%Cefotaxime 40.3%Pfaller,1999Europe73.8%Imipenem 85%Turkey ticarcillin/
35、clavulanic acid 29%ceftazidime 23.8%Shi et al,1996Asia99.5%Imipenem 97%;Japanpiperacillin/tazobactam 55.6%piperacillin 28%ceftazidime 84.4%,2023/7/20,65,头孢哌酮舒巴坦与头孢哌酮的体外活性比较,李家泰,等.中华医学杂志,2003年11期.,2023/7/20,66,HAP实例,女，57岁，2004年9月3日入院哮喘13年入院前2天哮喘急性加重，呼吸衰竭，插管、机械通气9月9日顺利脱机拔管9月11日痰多，呼吸困难加重，再次插管、机械通气9月13日
36、后体温逐渐上升(Tmax 39.8oC)，白细胞逐渐升高，最高25.3x109/L，中性粒细胞95.3经过抗生素治疗后，体温下降、呼吸困难好转，9月20日 脱机,2023/7/20,67,9月3日,9月12日,2023/7/20,68,9月3日,9月12日,2023/7/20,69,HAP实例,经气管插管吸痰，细菌培养：9.8：MRSA+白色念珠菌烟曲霉菌9.3-9.10Levofloxacin,9.9 脱机9.13：E Coli（ESBL+)9.11再次上机9.13：E Coli（ESBL+)MRSA9.13 体温开始升高9.13：阴沟肠杆菌9.149.15 ceftazidime9.15：鲍曼不动杆菌9.159.17 cefamandoleimi 11R,mero 10R,cefoperazone 15I9.179.22 cefoperazone/sul9.21：绿脓杆菌鲍曼不动杆菌好转，9.20 脱机Cefo 26s,pip 24s,imi 11R,mero 7R,
