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1、第十二章 药物制剂的稳定性,第一节 概 述,药物的稳定性：包括以下五个方面。,化学稳定性,制剂中组分，化学特性、效价不变；,物理稳定性,外观、溶解、混悬、乳化等均无变化；,生物学稳定性,保持无菌或微生物检查不超标；,药效学稳定性,疗效无变化；,研究药物制剂稳定性，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期。具体是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。,一、反应级数研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反
2、应速度的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速度之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。,第二节 药物稳定性的化学动力学基础,第二节 药物稳定性的化学动力学基础,二、反应速度与反应级数,反应速度常数,反应级数,当n0，dC/dt=k,零级反应；当n1，dC/dt=kC,一级反应；当n2，dC/dt=kC2,二级反应；,尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级或伪一级反应处理。伪一级反应：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。,第二节 药物稳定性的化学动力学基础,（一）零级反应,零级反
3、应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0 积分得：C=C0-k0t,式中，Cot=0时反应物浓度；Ct时反应物的浓度；ko零级速率常数，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为Co。,（二）一级反应,一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。其速率方程为：-dC/dt=kC 积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo 式中，k一级速率常数，其单位为时间-1，单位为S-1（或min-1,h-1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。,有
4、效期药物含量下降10%所需要的时间，用t0.9表示。半衰期药物含量下降50%所需要的时间，用t0.5表示。,第二节 药物稳定性的化学动力学基础,零级反应,微积分得：,半衰期,有效期,（伪）一级反应,微积分得：,半衰期,有效期,第三节 制剂中药物的化学降解途径,降解反应,水解,氧化,其他,异构化,聚 合,脱 羧,一、水解,水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺类）。1.酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。,盐酸普鲁卡因水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌
5、后pH下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。,酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。,2.酰胺类药物的水解,举例：氯霉素,氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。pH的影响：pH27，pH对水解速度影响不大；pH 6，最稳定；pH8，水解加速。,脱氯的水解作用,阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。,3.其他药物的水解,氧化也是药物变质的主要途径
6、。药物的氧化作用与化学结构有关。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。,二、氧化,1.异构化异构化一般分光学异构(optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。,三、其他反应,光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。左旋肾上腺素具有
7、生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。,（1）光学异构化,有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2,6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。,（2）几何异构化,聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物和高聚物。这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。,2.聚合(polymerizatio
8、n),对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。,3.脱羧,第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,药物制剂的稳定性,制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性。,一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解、这种催化作用也叫专属酸碱催化(speci
9、fic acid-base catalysis)或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由pH决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示：k=k0+kH+H+kOH-OH-式中，k0参与反应的水分子的催化速度常数；kH+，kOH-H+和OH-离子的催化速度常数。,（一）pH的影响,在pH很低时：主要是酸催化，则上式可表示为：lgk=lgkH+pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为-1。在pH较高时：设Kw为水的离子积即Kw=H+OH-，lgk=lgkOH-+lgKw+pH 以lgk对pH作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由OH-催化。这样，根据上述动力学方程可以得到反应速度常数与pH关系
10、的图形，这样图形叫pH-速度图。在pH-速度曲线图最低点所对应的横座标，即为最稳定pH，以pHm表示。,pH速度图,lgk,pH-速度图有各种形状，一种是V型图，药物水解，典型的V型图是不多见的。硫酸阿托品、青霉素G在一定pH范围内的pH-速度图与V型相似。某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部分呈S型。这是因为pH不同，普鲁卡因以不同的形式（即质子型和游离碱型）存在。,37C普鲁卡因pH-速度图,pHm值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。计算公式：pHm=1/2pkw-1/2lgkOH-/kH+实验测定方法：保持处方中其他成分不变，配
11、制一系列不同pH值的溶液，在较高温度下（恒温，例如60）下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH值作图，就可求出最稳定的pH值。在较高恒温下所得到的pHm一般可适用于室温，不致产生很大误差。,pHm的确定：,pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。,一些药物的最稳定pH,（二）广义酸碱催化的影响,按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的碱。有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催化作
12、用叫广义的酸碱催化(General acid-base catalysis)或一般酸碱催化。许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。常用的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱。,为了观察缓冲液对药物的催化作用，可用增加缓冲剂的浓度但保持盐与酸的比例不变（使pH恒定）的方法，配制一系列的缓冲溶液，然后观察药物在这一系列缓冲溶液中的分解情况，如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而增加，则可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用的影响，在实际生产处方中，缓冲剂应用尽可能低的浓度或选用没有催化作用的缓冲系统。,（二）广义酸碱催化的影响,对于水解的药物，有时采用非水溶剂使其
13、稳定。下式可以说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。式中，k速度常数；介电常数；k溶剂=时的速度常数。ZAZB为离子或药物所带的电荷，对于一个给定系统在固定温度下k是常数。因此，以lgk对1/作图得一直线。,（三）溶剂的影响,如果药物离子与攻击的离子的电荷相同，则lgk对1/作图所得直线的斜率将是负的。在处方中采用介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度。相反，若药物离子与进攻离子的电荷相反，如专属碱对带正电荷的药物的催化。则采取介电常数低的溶剂，就不能达到稳定药物制剂的目的。溶剂对稳定性的影响比较复杂。,（三）溶剂的影响,在制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加
14、入缓冲剂调接pH。因而存在离子强度对降解速度的影响，这种影响可用下式说明：式中，k降解速度常数；ko溶液无限稀(=0)时的速度常数；离子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷。以lgk对1/2 作图可得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。,（四）离子强度的影响,lgk=lgko+1.02ZAZB1/2,离子强度对反速度的影响,lg k-lg k0,相同电荷,，k,相反电荷,，k,（五）表面活性剂的影响,一些容易水解的药物，加入表面活性剂可使稳定性增加。这是因为表面活性剂在溶液中形成胶束（胶团），苯佐卡因增溶于胶束中，药物周围形成一层所谓“屏障”，阻止OH-进入胶束，而减少其对酯
15、键的攻击，因而增加苯佐卡因的稳定性。注意，表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80（聚山梨酯80）可使维生素D稳定性下降。须通过实验，正确选用表面活性剂。,（六）处方中基质或赋形剂的影响,一些半固体剂型如软膏、霜剂，药物的稳定性与制剂处方的基质有关。有人考察了一系列商品基质对氢化可的松的稳定性的关系，结果聚氧乙二醇能促进该药物的分解，有效期只有6个月。栓剂基质聚氧乙二醇也可使乙酰水杨酸分解，产生水杨酸和乙酰聚乙二醇。,外界因素,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,温度,光线,空气（氧）,金属离子,湿度和水分,包装材料,各种降解途径（如水解、氧化等）,易氧化物,固体药物稳定
16、性,各种产品,（一）温度的影响,一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Vant Hoff规则，温度每升高10C，反应速度约增加24倍。不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提出的方程，定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。,（一）温度的影响,药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型）
17、，生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。,光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用100C或115C灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。,（二）光线的影响,光敏感的药物
18、还有氯丙嗪、异丙嗪等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。,（二）光线的影响,大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0C为10.19ml/L，25C为5.75ml/L，50C为3.85ml/L。100C水中几乎就没有氧存在。在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。,（三）空气（氧）的影响,对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性
19、气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。,（三）空气（氧）的影响,药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂(antioxidants)。一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。,抗氧剂,抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见表12-3，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。此外还有一些药物能显著
20、增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。,抗氧剂,来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。解决办法：应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具；同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。,（四）金属离子的影响,水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解
21、反应就在膜中进行。药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。易吸湿原料药物的水分含量，一般控制在1%左右，水分含量越高分解越快。,（五）湿度和水分的影响,包装设计的目的：排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。,（六）包装材料的影响,玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。,包
22、装材料,塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。药用包装塑料应选用无毒塑料制品。但塑料容器也存在三个问题：透气性、透湿性、吸着性。,包装材料,（一）改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型 凡是在水溶液中证明是不稳定的药物，一般可制成固体制剂。2.制成微囊或包合物 如维生素A制成微囊稳定性有很大提高。也有将维生素C、硫酸亚铁制成微囊，防止氧化。有些药物可以用环糊精制成包合物。3.采用直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定的药物，可以采用直接压片或干法制粒。包衣是解决片剂稳定性的常规方法之一。,三、药物制剂稳定化的其它方法,（二）制成难溶性盐一般药物混悬液降
23、解只决定其在溶液中的浓度，而不是产品中的总浓度。所以将容易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，可增加其稳定性。水溶性越低，稳定性越好。例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显著提高。青霉素还可与N,N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6000），故稳定性更佳，可以口服。,第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学,一、固体药物制剂稳定性的特点（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点 1.固体药物的特点固体药物一般分解较慢，需要较长时间和精确的分析方法；固体状态的药物分子相对固定，不象溶液那样可以自由移动；一些易氧化
24、的药物，氧化作用往往限于固体表面，而将内部分子保护起来，以致表里变化不一。,2.固体剂型的主要特点 系统不均匀性。如片剂、胶囊，这一片与那一片含量就不一定完全相同，因而分析结果难以重现；是多相系统，常包括气相（空气和水气）、液相（吸附的水分）和固相，当进行实验时，这些相的组成和状态能够发生变化。水分的存在，对实验造成很大的困难，因为水分对稳定性影响很大。,（二）药物晶型与稳定性的关系结晶的外部形态称为晶态(crystal habit)。结晶内部结构不同的类别称晶型(crystal form)。不同晶型的药物，其理化性质和电学性质不同，稳定性出现差异。在制剂工艺中，如粉碎、加热、冷却、湿法制粒都
25、可能发生晶型的变化。研究晶型的方法有差热分析和差示扫描量热法、X线单晶结构分析、X线粉末衍射、红外光谱、核磁共振谱、热显微镜、溶出速度法等。,（三）固体药物之间的相互作用固体剂型中组份之间的相互作用导致组分的分解。如复方乙酰水杨酸片剂片剂在37C的加速实验：,.乙酰水杨酸+非那西丁+可待因.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+硬脂酸镁.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因;.乙酰水杨酸+对乙酰氨基酚+可待因+滑石粉,由图可知处方与处方相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加，同时，处方与处方相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速，这些问题在生产中要充分注意。,（四）固体药物分解中的平衡现象固体药物分解
26、动力学中，温度对于反应速度的影响，可用Arrhenius方程来描述。但若出现平衡现象，则要用Vant Hoff方程来处理。Vant Hoff方程：lnK=-H/RT+采用不同温度进行实验，测定各个温度下产物和反应物的平衡浓度，然后求出平衡常数K。以平衡常数的对数对1/T作图，得一直线。将直接外推到室温，也可求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度。,二、固体剂型的化学降解动力学,（一）成核作用理论（二）液层理论（三）局部化学反应原理,第六节 药物稳定性试验方法,稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运
27、输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。,一、影响因素试验,在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求必须进行此项试验。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5mm厚的薄层，疏松原料药摊成10mm厚薄层，进行以下实验：高温试验、高湿试验、强光试验,1.高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测；若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40条件下同法进行试验；注：若60无明显变化，不再进行40试验,2.高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25分别于相对湿度（905）%条件下放置十
28、天，于第五、十天取样，按稳定性重点考察项目要求检测；若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器（如干燥器）下部放置饱和盐溶液。如：KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%,25）,3.强光照射试验供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照仪器内，于照度为4500500 lx的条件下放置十天，于五、十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化；,二、加速试验（Accelerated testing）,是在超常的条件下进行。其目的是通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、包装、运输及贮
29、存提供必要的资料；,1.实施方法原料药物与药物制剂均需进行此项试验。供试品三批，市售包装，在温度402，相对湿度755%的条件下放置六个月。实验结果符合规定，产品的有效期可暂订2年。放置12个月，结果符合规定，有效期可暂定3年。优 点：比长期稳定性试验缩短时间；缺 点：仍较费时。,2.结果判断若在温度402，相对湿度755%的条件下放置六个月，不合格者；可改为30 2，相对湿度605%的条件下进行；若还不合格者，另改为25 2，相对湿度605%的条件下进行。,预测常温,预测“阴冷贮藏”,预测“冷藏”,三、长期试验,是在接近药品的实际贮存条件252下进行，其目的是为制订药物的有效期提供依据。操作
30、：1.供试品三批，市售包装；2.在温度252,相对湿度6010%的条件下放置；3.于0、3、6、9、12个月后，分别取样品测定。如符合要求，有效期为1年；4.于12、18、24个月测定符合要求，有效期2年5.于24、36个月测定符合要求，有效期3年。优点：能准确反映实际情况；缺点：费时。,四、稳定性重点考查项目,一般选择可以定量的指标进行处理，通常根据药物含量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量%对时间进行直线回归，得回归方程，求出各时间点标示量的计算值（y），然后计算标示量（y）95%单侧可信限的置信区间为yz。用时间与y、y、y+z、y-z 作图，得图，从标示量90%处划一条直线与置信
31、区间下界线相交，自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期。,五、有效期统计分析,六、经典恒温法求有效期,原理：lgC=-kt/2.303+lgC0步骤：1.预试验确定实验温度和取样时间 2.测定各温度各时间点药物的浓度 3.以同一温度的lgC对时间t作图，求出斜率，算出各温度下的反应速率常数k。4.以k对（绝对）温度的倒数1/T作图，求出回归方程。5.将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常数 t0.9=0.1054/k，求得药物的有效期,K=Ae-E/RT,lgK=-E/2.303RT+lgA,举例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若
32、此抗生素的降解服从一级反应，问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多少？（3）有效期为多少？解：（1）求k：由C=C0 e K/RT 可知：K=（2.303t）logC0/C K=（2.30330）log800/600=0.0096天1 0.0096=（2.30340）log800/C C=545单位（2）求半衰期：t1/20.693/0.0096=72.7天（3）求有效期：t0.90.1054/0.0096=11天,六、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法,（一）固体剂型稳定性实验的特殊要求 如水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。样品必须密
33、封容器。但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较。测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。使样品含量尽量均匀，避免测定结果的分散性。药物颗粒的大小对结果有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度。实验温度不宜过高，以60C以下为宜。,还需注意赋形剂对药物稳定性的影响。可用下述方法设计实验：药物与赋形剂按1:5配料，药物与润滑剂按20:1配料。配好料后一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水，用小瓶密封。然后在5C、25C、50C、60C温度和4500LX光照下进行加速实验，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。在药厂生产中，也要按实际处方中的主药与赋形剂用量进行配合实
34、验，或制成成品后再在热、光、湿汽等情况下进行加速实验。药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。,（二）热分析法在研究固体药物稳定性中的应用热分析法以差示热分析法(DTA)和差示扫描量热法(DSC)为常用。差热分析是在程序控制温度下，测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术。,在新药研发中，药物制剂稳定性的研究是重要的组成部分之一，新药申报资料项目中需要报送稳定性研究的试验资料应包括以下：原料药的稳定性试验；药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；包装材料的稳定性与选择；药物制剂的加速试验与长期试验；药物制剂产品上市后的稳定性考察；药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的 稳定性研究。详细内容详见有关规定与文献。,第七节 新药开发过程中药物系统稳定性研究,谢谢！下课了！,
