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1、第二章 药物代谢动力学,药物的体内过程 和药物代谢动力学,药物体内过程：,吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄（excretion）药物的跨膜转运(Transmembrane transport),药物的跨膜转运方式,被动转运（passive transport）-指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行的跨膜转运。主动转运（active transport）-指药物以载体及需要能量的跨膜运动，并不依赖两侧的药物浓度差。,被动转运特点：,无选择性不需要载体；不消耗能量；转运时无饱和现象；不同药物同时转运时无竞争性抑制现象；当膜两侧浓度达到平
2、衡时转运停止。,影响被动转运的因素,分子量（滤过 100；简单扩散 200）脂溶性（油水分配系数大）离子化程度和极性（离子状态药物极性高）解离度（非解离型）-药物的解离常数pKa-药物所在体液的pH,pKa 既弱酸或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值,体液pH对药物解离度与跨膜转运的影响,弱酸性药物在pH值低的体液中解离度小容易跨膜转运，如-在胃液中可被吸收-在酸化的尿液中也容易被肾小管重吸收弱酸性药物在pH值高的体液中解离度大不容易跨膜转运。弱碱性药物在pH值高的体液中解离度小容易跨膜转运；弱碱性药物在pH值低的体液中解离度大不容易跨膜转运。,药物体内过程,药物体内过程吸收,定义 药物由给
3、药部位进入血液循环的过程称为吸收不同给药途径吸收快慢顺序依次 腹腔注射吸入舌下直肠肌内注射皮下注射口服皮肤。影响药物吸收因素-剂型-理化性质-给药部位血流量等,首过消除（first-pass elimination）,有些药物在进入体循环之前首先在胃肠道、肠粘膜细胞和肝脏被灭活代谢一部分（主要是在肝脏），导致进入体循环的实际药量减少，这种现象称首过消除。,药物的存在方式,与血浆蛋白结合 游离型 结合型游离型药物可以被转运并发挥药理活性结合型药物不能被转运并失去药理活性，它是药物储存的形式 药物的结合程度以结合率（%）表示 药物与血浆蛋白结合情况对药物作用的影响,药物体内过程分布,定义 指药物从
4、血液进入组织的过程。影响药物在体内分布的因素：药物化学结构和理化性质；药物与血浆蛋白结合局部器官血流量药物与组织的亲和力；细胞屏障：血脑屏障、胎盘屏障和血眼屏障。,药物体内过程代谢（生物转化）,生物转化 biotransformation 指药物在体内发生化学结构的改变。转化过程分为两个时相-相 氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)，-相 结合(conjugation)药物转化结果 灭活、活化药物转化酶专一性酶 胆碱酯酶、单胺氧化酶，分别转化乙酰胆碱和单胺类药物。非专一性酶 主要指存在于肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统，简称肝药酶,肝药酶特性：,
5、选择性低 它能催化多种药物基因多态性(gene polymorphisms)：在种属，种族，种群间出现缺失、有无、突变、变异等现象。个体差异(individual variation)：在种族、种群间出现酶活性差异，如弱代谢者(poor,slow metabolizer)和强代谢者(extensive,rapid metabolizer)。变异性(variability)：受外界因素影响酶量或活性出现增强或减弱现象。如酶诱导剂(inducer)和酶抑制剂(inhibitor)。,药物体内过程排泄,排泄 是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。机体的排泄器官 主要是肾脏，其次
6、是胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等,药物的肾脏排泄,药物经肾脏排泄过程：被动转运 肾小球滤过肾小管重吸收主动转运 肾小管主动分泌 有机酸和有机碱转运系统影响药物肾脏排泄因素：分子量、脂溶性、极性、解离度竞争性抑制,药物的胆汁排泄,药物经肝脏转化形成极性较强的水溶性代谢物，而后从胆汁排泄 肝肠循环（hepato-enteral circulation）药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁中，随后排泄到小肠中被水解，游离型药物可经肠粘膜上皮细胞吸收,由肝门静脉重新进入全身循环，这种在小肠、肝、胆汁间的循环称为肝肠循环。,药物代谢动力学,基本概念建立-房室模型-药物转运的动力学类型-时量曲
7、线药动学参数及意义-生物利用度-半衰期-表观分布容积多次给药,房室模型（compartment model）,是药代动力学研究中广泛采用的模型 一室模型二室模型,时量曲线 Time-Concentration curve,给药后药物随时间迁移发生变化，以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出的曲线图，称为药物浓度-时间曲线，简称时量曲线,图3-2 单次血管外给药后时间药物浓度曲线,药物转运的动力学类型,一级消除动力学（first-order elimination kinetics）-指单位时间内体内药物浓度按恒定比例转运。-特点：曲线的下降部分在半对数坐标系上呈直线，大多数药物在
8、体内按一级速率转运。零级动力学（zero-order elimination kinetics）-指单位时间内体内药物浓度按恒定量转运。-特点：曲线的下降部分在半对数坐标系上呈曲线，仅少数药物在体内按零级速率转运。混合动力学（mixed-order kinetics）,药动学参数及意义（1）,转运速率常数（K）：-单位时间内药物转运的分数。-K大小反映药物在体内转运的快慢。曲线下面积（AUC）：-代表一段时间内药物吸收的相对累积量。-是计算生物利用度评价生物等效性的重要依据。,药动学参数及意义（2）,生物利用度（bioavailability,F）-指给药后能进入体循环的药物分量及速度。即进入
9、血液的药量与给药量之比。-公式：绝对生物利用度 相对生物利用度-意义：1.评价药品的吸收情况。2.评价药物的生物等效性 比较相同剂量、剂型、给药途径，两个药学等同的药品所含有效成分的生物利用度有无显著差别,药动学参数及意义（3）,表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd）-指理论上药物均匀分布应占有的体液容积（L或L/kg）-表示药物进入体内的深度和范围。值大则排泄慢。-计算：-意义：(1)根据Vd计算产生期望药物浓度所需要的给药量(2)了解药物在体内分布情况,值大则分布广。Vd=5L 药物主要分布于血浆；Vd=1020L 分布于细胞外液中；Vd40
10、分布于全身体液中；Vd100 分布至某器官或大范围组织内,药动学参数及意义（4）,半衰期（half-life,1/2）指血浆中药物浓度下降一半所需的时间半衰期计算 t1/2的意义：一次用药后经过46个t1/2后体内药量消除93.5%98.4%。每隔个t1/2用药一次，则经过46个t1/2后体内药量可达稳态水平参照t1/2确定给药间隔按t1/2的长短不同对药物分类,药动学参数及意义（5）,清除率(clearance,CL)-指机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。计算-意义 了解药物从体内的清除情况,多次给药,稳态浓度（Css）：-指多次给药后血，当给药速率与消除速率达到平衡时，其血药浓度稳定在一定水平，称为稳态浓度（steady state concentration,Css），又称坪值。当间隔1个半衰期给药一次，经46个半衰期后可达Css。稳态时体内药量计算:Ass=Css Vd峰浓度（C(ss)mas），谷浓度（C(ss)min）,给药剂量（Dose）,维持剂量（Maintenance Dose）-能够使血药浓度保持在稳定水平状态下的剂量。负荷剂量（Loading Dose）-当病情危重时希望迅速达到稳态浓度，可采取“首次剂量加倍”的方法，此剂量称之负荷剂量.,
