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1、,长期应用降脂药物应遵循的基本原则,长春市中心医院心内一科 郑晓群,提 纲,长期应用他汀的意义长期应用他汀的原则长期应用他汀的安全性,长期应用他汀的意义,从第一个十年,从第三个十年,从第四个十年,生长主要由于脂质的蓄积引起,平滑肌&胶原,血栓形成,Stary HC et al.Circulation.1995;92:1355-1374.,泡沫细胞,脂质条纹,中膜病变,动脉粥样化,纤维斑块,复杂病变/破裂,动脉粥样硬化的演变,Atherothrombosis动脉硬化血栓形成,MI,脑卒中,外周动脉疾病:间歇跛行 疼痛 坏疽 坏死,Head Heart Foot卒中 MI 间歇跛行,LDL-C和H
2、DL-C与冠心病,Third Report of the NCEP Expert Panel.NIH Publication.01-3670 2001.http:/hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm,斑块消退 斑块稳定(缓解症状)(减少事件),WOS:NEJM 1995;333:1301-1307CARE:NEJM 1996;335:1001-1009LIPID:NEJM 1998;339:1349-13574S:Lancet 1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA 1998;279:1615-1622,他汀类重要临床试验,CAREn
3、=4,159TC 5.4 mmol/l,LIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/l,WOSn=6,595 TC 7.0 mmol/l,4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l,冠心病+胆固醇高,冠心病+胆固醇 不高,无冠心病胆固醇高,TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病胆固醇不高,他汀治疗的基石性地位,LDL-C降幅达25%-35%,总死亡率30%主要冠脉事件35%,总死亡率22%主要冠脉事件31%,主要冠脉事件25%心血管死亡24%,主要冠脉事件37%,总死亡率23%主要冠脉事件29%,Detection,Evaluation,and Treatme
4、nt of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf,长期应用他汀的基本原则,应用他汀的时程？,问题一,(HMG-CoA),HMG-CoA还原酶（合成限速酶）,胆固醇的内源性合成-持续不断的过程,乙酰辅酶A,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A,甲羟戊酸,角鲨烯,胆固醇,36%,ASCOT-LLA 主要终点：致死性冠心病和非致死性心肌梗死,HR=0.64(0.50-0.83),阿托伐他汀 10 mg事件数目100安慰剂
5、事件数目 154,p=0.0005,Sever PS,Dahlf B,Poulter N,Wedel H,et al,for the ASCOT Investigators.Lancet.2003;361:1149-58,原安慰剂组在3.3-5.5年接受阿托伐他汀10mg/日治疗,Eur Heart J.2008;29(4):499-508.,The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial lipid lowering arm:extended observations 2 years after trial closure.,The Anglo-S
6、candinavian Cardiac Outcomes Trial lipid lowering arm:extended observations 2 years after trial closure.,Eur Heart J.2008;29(4):499-508.,所有原因死亡,辛伐他汀,累积事件发生率(%),冠脉死亡,冠脉死亡,心血管死亡,安慰剂,0,5,10,15,20,25,相对危险：0.85(95%CI:0.74-0.97)P=0.016,0.76(0.64-0.90)P=0.002,0.83(0.71-0.98)P=0.023,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,
7、10,12,2,4,6,8,10,12,随访时间(年）,随访时间(年）,随访时间(年）,Strandberg TE,et al.Lancet.2004,3;364(9436):771-7,两组的差异与吸烟、年龄、性别、基线时诊断无关（心肌梗死、高血压、PCI/CABG、糖尿病、间歇性跛行）等无关，但是与血脂水平有关,Mortality and incidence of cancer during 10-year follow-up of the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S),他汀治疗时间和剂量与获益程度,Fernie J.A.et al
8、.European Heart Journal 2006;Dec online,真实高危患者使用人群（N12762）：缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、PCI、糖尿病主要终点：因AMI住院、死亡或终止研究,0.5,1.0,1.5,比值比（95%CI）,有利于长期治疗,有利于短期治疗,未坚持治疗,治疗18个月,治疗2年,治疗时间更长，获益更多,0.5,1.0,1.5,比值比（95%CI）,有利于高剂量,未坚持治疗,等效剂量3,等效剂量4/5,治疗剂量更大，获益更多,有利于低剂量,注：等效剂量每增加1,起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别为6、5、6。而阿托伐他汀和瑞
9、舒伐他汀的最大等效剂量均为7。,58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）,Law MR.BMJ,2003;326:1423,LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）,Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol,ischaemic heart disease,and stroke:systematic review and meta-analysis,2007WHO心血管病预防指南他汀治疗应该长期坚持，可能是终生,长期或终身应用他汀！,原则一,长期持续或间断治疗？,问题二,他汀类：“6%”
10、原则,10,20,40,80,LDL的下降(%),mg 他汀,-10,-20,-30,-40,-50,0,National Registry of Myocardial Infarction 4 Investigators(n=300823ptsAMI),Fonarow GC,et al.Am J Cardiol 2005,96:611-6,他汀治疗情况 住院死亡风险持续组(n=17118)5.3%早期治疗组(n=21978)4.0%未治疗组(n=126128)15.4%治疗中断组(n=9411)16.5%,Effect of statin within the first 24 hours
11、of admission for acute Myocardial infarction on early morbidity and mortality.,Withdrawal of Statins Increases Event Rates in Patients With Acute Coronary Syndromes,Heeschen C,et al.Circulation.2002;105:1446-1452.,英国THIN换药研究从阿托伐他汀换为辛伐他汀对预后有何影响？,From ESC 2007 Sep.5,入选患者(N=11520),英国健康促进网络数据库，回顾性分析(The
12、 Health Improvement Network,THIN),阿托伐他汀6个月,辛伐他汀(N=2511),阿托伐他汀(N=9009),主要终点：死亡或首次发生主要心血管事件（心梗、卒中和血管重建）的时间,换药组或对照组根据下列情况配对：性别、心肌梗死史、糖尿病、最后服用他汀的时间和全科医生治疗中心。,以下统计学调整用于处理其他不均衡：年龄、性别、既往累积的他汀服用量、最后服用他汀的时间、糖尿病、心肌梗死史和基线胆固醇水平。,平均随访1.2年,从阿托伐他汀换为辛伐他汀，死亡和主要心血管事件风险显著增加30%,*CV 事件=心梗、卒中或冠脉重建*根据年龄、基线胆固醇水平、既往他汀治疗史和配对
13、变量（性别、心梗、糖尿病和最后服用他汀的时间）调整数据,From ESC 2007 Sep.5,从阿托伐他汀换为辛伐他汀，中断治疗率是一直服用阿托伐他汀的2倍,*根据年龄、基线胆固醇水平、既往他汀治疗史和配对变量（性别、心梗、糖尿病和最后服用他汀的时间)调整数据,From ESC 2007 Sep.5,长期持续治疗!,原则二,LDL-C降低的程度？,问题三,Optimal Low-Density Lipoprotein Is 50 to 70 mg/dl Lower Is Better and Physiologically Normal,J Am Coll Cardiol 2004;43:2
14、1426.,Optimal Low-Density Lipoprotein Is 50 to 70 mg/dl Lower Is Better and Physiologically Normal,J Am Coll Cardiol 2004;43:21426.,LDL-C60mg/dL的患者，他汀治疗可改善生存率,LDL-C60mg/dl(n=6,107)，其中CHD（43%）、DM（47%)平均随访时间：2.01.4年,Circulation.2007;116:613-618.,1,.9,.8,.7,存活比例,0,500,1000,1500,他汀,非他汀,P=0.001,时间（天）,29%
15、未调整因素：HR:0.81,95%CI,0.68 to 0.9635%因素调整后：HR:0.65;95%CI,0.53 to 0.80,与未使用他汀组相比，他汀治疗在未调整因素时，使死亡率显著降低29%，调整因素后，死亡率显著降低35%。,Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved Survival,Circulation.2007;116:613-618.,即使LDL-C40mg/dL的患者，应用他汀也可改善生存率,基线LDL-C（mg
16、/dL）,12,10,8,6,40,40-49,50-59,P=0.24,P=0.08,4,2,0,年死亡率(%),非他汀,他汀,P=0.03,因素调整后，HR,0.51;95%CI,0.33 to 0.79,他汀治疗使死亡率降低49%，且LDL-C40mg/dL的患者组在所有三组中获益最多。,Statin Use in Patients With Extremely Low Low-Density Lipoprotein Levels Is Associated With Improved Survival,A New Wave of Evidence from Clinical Trial
17、s：强化达标获益更多,Stephen D.et al.Current Opinion in Lipidology 2006;17:626630,死亡/MI/UA/血管重建/卒中,CV死亡/MI/卒中/ACS,死亡/MI/心脏骤停,主要心血管事件,主要终点,16%（P=0.005),2.0,95 vs.62,普伐他汀40mg vs.阿托伐他汀80mg,ACS,4162,PROVE-IT,11%（P=0.14),2.0,81 vs.66,辛伐他汀 安慰剂20mg vs.40/80mg,ACS,4497,A to Z,11%（P=0.07）,4.8,104 VS.81,辛伐他汀20mg vs.阿托伐
18、他汀80mg,MI,8888,IDEAL,22（P0.001),4.9,101 vs.77,阿托伐他汀10mg vs.80mg,MI或心绞痛和血管重建，LDL-C 130-250mg/dl,10001,TNT,结果,平均随访时间（年）,治疗后LDL-C水平（mg/dl),治疗,人群特点,入选人数,试验,所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院,Am J Cardiol.2010;105:283287,TNT:CV事件再发分析,缺血性心血管病综合危险的血脂异常分层,高危,高危,冠心病
19、及其等危症,高危,中危,高血压且其他危险因素1,中危,低危,高血压或其他危险因素3,低危,低危,无高血压且其他危险因素3,TC6.19mmol/L(240mg/dl）或LDL-C 4.14mmol/L(160mg/dl）,TC 5.18-6.19mmol/L（200-239mg/dl）或LDL-C 3.37-4.12mmol/L（130-159mg/dl）,危险分层,其他危险因素：年龄（男45岁，女 55岁）、吸烟、低HDL-C、肥胖和早发缺血 性心血管病家族史,危险分层与目标值的确立,危险分层 LDL-C靶目标值 LDL-C靶目标幅度极高危 80mg/dL 40%(2.07mmol/L)高危
20、 100mg/dL 30-40%(2.6mmol/L)中高危 130mg/dL 30-40%(3.4mmol/L)可选100mg/dL(2.6mmol/L),达标！低一些，结果更好！,原则三,应用何种他汀及剂量？,问题四,标准剂量他汀（降低LDL30%所需剂量）在164个临床试验中他汀类药物降脂疗效对比,降LDL-C超过30（标准剂量）的他汀及其剂量,药物治疗组24，000人 安慰剂组 14，000人,Law MR.BMJ,2003;326:1423,Comparison of Cardiovascular Event Rates in PatientsWithout Cardiovascular Disease in Whom Atorvastatin or SimvastatinWas Newly Initiated,Mayo Clin Proc.2008;83(12):1316-1325,使用合适剂量的强效他汀!,原则四,他汀长期治疗的安全性,他汀安全性的困惑,肝脏功能的影响?肾脏功能的影响?肌肉系统的影响?神经系统的影响?肿瘤危险的影响?糖尿病危险的影响？,长期应用他汀遵循的原则,应用他汀！长期持续应用！达标强化！强效他汀！,动脉粥样硬化的持续性!,谢谢！,
