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1、老年抗凝治疗临床实践新型抗凝剂-临床病例分享,卫生部北京医院齐海梅,老年人抗凝的纠结,老年人需要抗凝吗？老年人抗凝出血风险大吗？抗凝vs不抗凝？利弊？抗聚（阿司匹林）能替代抗凝（华法林）吗？抗凝+抗聚行吗？阿司匹林+华法林？抗凝强度多少合适？,？,DVT+PE=VTE(静脉血栓形成),凝血是很多疾病的重要环节,Wolf et al.1991,房颤是卒中强烈的独立危险因素,AF 是一种高发疾病16抗凝剂与房颤风险因素(ATRIA)研究 美国的患病率估计在1左右1在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7 在中国，AF患病率在男性中为 1.4%，在女性中为 0.7%8，总共约800万人
2、,1.Go et al.JAMA 2001;2.Heeringa et al.Eur Heart J 2006;3.Frost et al.Int J Cardiol 2005;4.DeWilde et al.Heart 2006;5.Miyasaka et al.Circulation 2006;6.Zhou 7.Fuster et al.Circulation 2006,8:Chien et al Int J Cardiol 2008,AF的患病率,AF的患病率-2012房颤治疗指南中国专家共识,普通人群的发生率0.77%（30-85）男性多于女性与年龄相关 40-50岁：0.5%80岁：
3、7.5%,年,*假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95%可信区间CI的橙色曲线)根据19802000的实际发生率，继续增加(黄色曲线),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,2000,2010,2020,2030,2040,2050,预计的AF患者数(百万),根据预测的发生率推算,根据当前的发生率推算,Miyasaka et al.Circulation 2006,US 预测*,AF患者的数量预计还会增加,Framingham 心脏病研究(N=5,070),1.5%,2.8%,23.5%,9.9%,p0.01,Wolf et al.Stroke 1991,随年龄增长因AF而发生卒
4、中的比例,AF所致卒中与非AF所致卒中比较,15%的卒中是由AF导致的 13AF如未经治疗，首次发生卒中的风险为5/年 其它复发风险高:既往有卒中病史者年复发率为12%4房颤导致卒中的残疾率大于非房颤导致的卒中 5房颤所致卒中的死亡率,包括早期（30天）均高于非房颤所致脑卒中(OR=1.84)5,1.Go et al,2001;2.Wolf et al,1991;3.Singer et al,2008;4.Hart et al,1998;5.Lin et al,1996,脑卒中事件后时间,相对危险度下降 95%CI,AFASAK I,SPAF,BAATAF*,CAFA,SPINAF,EAFT,
5、All trials N=6,与安慰剂相比，华法林使卒中的相对危险下降62,100,50,0,50,100,华法林差于安慰剂,华法林好于安慰剂,1.Hart et al.Ann Intern Med 1999.,*对照组的患者允许使用安慰剂,62%(4872%),在房颤卒中预防方面，华法林优于阿司匹林,N=2,837205次卒中对所有卒中而言，危险下降:36%(95%CI,1452%)对缺血性卒中而言，危险下降：46.5%(95%CI,2760%),1.Hart et al.Ann Intern Med 1999,2012指南更新明确指出，阿司匹林预防卒中的作用较弱，且具有潜在危害，因为阿司匹
6、林导致大出血的风险与口服抗凝药没有显著差异，用于老年人时尤其如此。,AF患者脑卒中预防 荟萃分析:VKAs 与抗血小板治疗的比较,100%,50%,0,50%,100%,VKA更好,抗血小板更好,所有抗血小板试验(n=11),相对危险度下降(95%CI),研究名称,时间,AFASAK I,1989;1990,AFASAK II,1998,Chinese ATAFS,2006,EAFT,1993,PATAF,1999,SPAF II,1994,年龄 75 岁,年龄 75 岁,乙酰水杨酸试验(n=8),SIFA,1997,ACTIVE-W,2006,NASPEAF,2004,Hart et al,
7、2007,关于老年人房颤,综上所述源于循证老年房颤发病率高，逐年上升。房颤易导致脑卒中，并且致残致死率高华法林可使房颤患者的卒中风险降低 62%，最近的随机研究显示，与抗血小板药物相比，75 岁的房颤患者应用华法林能更有效降低脑卒中发生率且不增加出血风险华法林优于阿司匹林,血栓防治策略,短期用药,长期用药,房颤患者卒中预防,VTE 预防 骨科手术患者,VTE治疗,急性冠脉综合症二级预防,疗效,安全/方便,10天-35天,VTE 预防 内科急症住院患者,35天,3-12月,长期,1-12月,ESC 2006 房颤抗凝治疗指南,C（充血性心力衰竭）+1H（高血压）+1A年龄 75 岁+1D糖尿病+
8、1S既往卒中或TIA+2上述风险因素分别被赋值1分或2分脑卒中风险 低、中、高 由累积积分决定CHADS2 未考虑所有的风险因素:卒中风险可能被低估d,Gage et al,2001;2004;Fuster et al,2006;Singer et al,2008,ESC 2010房颤治疗指南推荐,重大危险因素:既往脑卒中,TIA 或系统性栓塞史年龄 75 岁临床相关非重大危险因素:心衰或中重度LV收缩功能障碍(如 LV EF 40%)高血压糖尿病女性年龄 6574 岁患有血管疾病（即心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病等）,Camm et al,2010,对至少有一项CHA2DS2-V
9、ASc 危险因素的所有患者而言，口服抗凝药物是首选的治疗制剂,ESC2012新指南：在预防卒中方面，有更多证据支持使用CHA2DS2-VASc评分来鉴别不需要接受任何抗血栓治疗的“真正低风险”患者，也有更多证据主张使用新型口服抗凝药物替代需要进行剂量调整的维生素K拮抗剂。,房颤抗凝治疗修订,2012-,或新型口服抗凝药,ESC2012房颤管理指南：使用一种新型口服抗凝药代替需要进行剂量调整的维生素K拮抗剂（IIa，A）。然而，没有足够的证据表明新型口服抗凝药具体品种间的优劣。,2012中国房颤治疗专家共识,风险评估:继发脑卒中的风险评估:建议采用CHADS2 评分方法。原因一是老年人出血风险高
10、，入选抗凝治疗的患者应严格第二是CHADS2 评分具有简单易行、操作性强的优点。INR1.8-2.5,老年人抗凝出血发生率,近十几年的临床研究表明，接受华法林抗凝治疗的老年房颤患者的致命性严重出血 需住院输血2 袋及致命部位(颅内、腹膜后、脊髓腔内等)出血发生率为1.3%7.2%/年,老年患者抗凝强度,老年患者抗凝强度ESC 2010指南建议，华法林抗凝的靶目标INR为2.03.0老年人抗凝强度亦为2.03.0，不建议INR2.0，亦不建议阿司匹林替代华法林。队列研究显示INR在1.52.0时，卒中风险升高两倍，故不建议INR2.0。对于拒绝服用口服抗凝药物或有服用禁忌的患者，可联用75100
11、 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷替代（a，B）。ACC/AHA/ESC 2006年房颤指南建议，年龄75岁的患者服用华法林作为血栓栓塞事件的一级预防，因担心出血的风险增加，可以考虑将INR的靶目标定为1.6-2.5（b，C）。ACC/AHA 2010年INR的靶目标仍定为1.6-2.5,老年患者抗凝强度,因为缺乏循证医学证据，中国人服用华法林的抗凝强度一直参考欧美国家的建议。日本（亚洲）房颤指南建议，年龄70岁的患者INR1.62.6（a，C）。2012房颤抗凝治疗中国专家共识：华法林抗凝的靶目标INR为2.03.0，老年人血栓高危者目标值INR 2.0 3.0(75 岁)，1.6 2.5(
12、75 岁)；中危者口服华法林或口服阿司匹林100 mg/d，或75 mg/d(HAS-BLED 评分 3 分)；低危者口服阿司匹林100 mg/d，或75 mg/d(HAS-BLED 评分3 分)，或不用抗栓药,老年人抗凝的纠结综上所述源于生理病理-循证-指南,高龄老年人需要抗凝吗？-需要老年人抗凝出血风险大吗？-致命性严重出血 发生率为1.3%7.2%/年抗凝vs不抗凝？-抗凝抗聚能替代抗凝吗？-首选抗凝，不能或不愿抗凝的可双联抗聚抗凝+抗聚行吗？-行，但需要时使用（特殊人群1-12个月），长期联合增加出血的风险抗凝强度多少合适？-INR：2.0-3.0或1.6-2.5（75岁）,!,中国A
13、F患者日常抗凝治疗情况,100908070605040302010,53.5%,9.8%,37.0%,43.7%,8.9%,47.3%,不用抗栓药物华法林阿司匹林,合格病人*(n=3944),不合格病人(n=562),*根据2006 ACC/AHA 指南，至少拥有一项高-中度风险因素的患者为合格患者,存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢,华法林存在诸多临床使用局限性,需要剂量调整和监测INR,需要与注射用的抗凝药物重叠使用,关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0,理想的抗凝治疗,华法林治疗局限性催生新型抗凝药物,启动阶段,放大
14、阶段,血栓形成阶段,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶,凝血酶原,X,IX,Xa,IXa,II,IIa,VIIa,TF,直接凝血酶抑制剂LepirudinBivalirudinArgatroban希美加群AZD0837达比加群2008,间接Xa因子抑制剂依诺肝素磺达肝素2008IdraparinuxIdrabiotaparinux,直接Xa因子抑制剂利伐沙班2011阿哌沙班2012EdoxabanYM-150Betrixaban,AT3,Xa因子,新型口服抗凝药物,病例分享1-诊断及并发症,患者，男性，79岁,病例分享1-发病时检查,病例1-CT：肺动脉造影,3月21日治疗前,4月12日治疗后,相距
15、22天,病例1-肺CT,支气管异物,4月,4月19日,病例1-肺CT,支气管镜取出异物,病例分享1-初期治疗,病例分享1-抗凝并发症,出血：低分子肝素0.8ml/3天+1.4ml/2天，联合华法林3mg/2天后，出现皮肤多发小血泡，血尿，INR1.31，TT24.6（17.8），PT15.4，D-dimer:737.7停华法林及肝素，一周后血泡萎缩吸收,病例分享1-抗凝并发症,再次华法林3mg/dx2天再次出现皮肤多发小血泡，血尿，INR1.31，TT17.9（17.8），PT15.4，D-dimer:483停用华法林予低分子肝素0.8ml/d，2周后0.4ml/d,病例分享1-恢复期治疗,调
16、整换药：5月9日-至今换利伐沙班10mg qd（肝素用1.5月后）共服一年联合泰嘉50mg qd半年副作用消化道症状：服利伐沙班初期腹泻4-8次/，腹胀-对症治疗后痊愈,病例分享1-DVT转归,急性期治疗：水肿基本消失，B超：下肢静脉再通，狭窄减轻，CT：肺动脉血栓消失（22天）恢复期治疗：血栓未再发无出血，肝功能损伤，头晕乏力不良反应等,病例分享2-病史,患者，男性，85岁，肺部感染，呼吸衰竭气管切开上呼吸机长期发烧：与免疫相关，长期予免疫球蛋白及激素治疗长期卧床心功能不全既往史：高血压，冠心病，高脂血症,病例分享2-病情,患者，男性，85岁,病例分享2-血栓形成高危因素,病例分享2-血栓形
17、成及复发,2011年6月3日出现右下肢浮肿，超声示右股静脉部分血栓形成。给予了速碧林0.3ml皮下注射Q12h抗凝治疗，浮肿及血栓情况好转，肝素维持治疗，因持续发热，给予激素冲击治疗6月27日右下肢再次出现水肿，进行性加重，超声示髂外静脉远心端、股静脉、腘静脉及胫前后静脉急性血栓形成，先后使用了法安明5000u皮下注射Q12h4d，速碧林0.6ml Qd+0.4mlQn7d，拜瑞妥10mg Qd6d，,病例分享2-治疗,相 隔一个月,病例分享2-治疗调整,血小板下降，最低23109/L，7月14日换用阿加曲班（凝血酶抑制剂）一个月水肿及血栓的情况无明显好转，但无加重超声：右股总静脉管腔内未见明
18、显血流信号，股浅静脉可见沿管壁线状血流信号肝功能改变：逐渐升高，ALT 266U/L，AST 210U/L，GGT 1195IU/L，TBIL 10.40umol/L，DBIL 8.80umol/L。考虑与阿加曲班相关，于8月15日停用，再次换拜瑞妥10mg Qd口服抗凝治疗，,病例分享2-转归,用第17天后，患者右下肢浮肿较前减轻明显，右大腿围由55cm缩小至50cm，超声示血栓部分再通，已用个月余复查肝功能较前有所恢复，ALT 127U/L，AST 88U/L，GGT 621IU/L，TBIL 15.04umol/L，DBIL 8.53umol/L。血小板逐步上升达57109/L，未见明显
19、出血倾向。,病例分享2-相关化验,21天,30天,17天,病例分享2-换药与转归图,病例分享2-药物效果及副作用,均无出血发生,病例分享3-心房纤颤,患者，男性，73岁病窦，永久起搏器植入术后阵发房颤两年，近半年加重两周/月高脂血症立普妥治疗无心衰、糖尿病、高血压、脑血管病,病例分享3-心房纤颤治疗,病例分享3-副作用,病例分享3-调整治疗,转归,心律失常治愈肝功能恢复正常，无肾功能受损无出血及胃肠道反应等不良反应发生,病例讨论,以上病例其共同特点老年，高血压，高血脂，冠心病PCI术后，房颤，TIA史，感染，激素，卧床高凝、血栓高发状态长期卧床或坐立，少活动，易出现回流障碍而出现下肢水肿引起静
20、脉淤滞，瓣膜损伤，血管损伤属血栓形成非常高危人群，脑卒中高危人群如发生血栓：V血栓：DVT+PEVTE A血栓：冠心病，TIA，脑血栓，下肢A闭塞 A-V：心房血栓，脑梗塞,病例讨论老年人危险因素多,病例讨论抗凝副作用,病例1、4:血流动力学稳定抗凝：肝素+华法林副作用:华法林-出血、肝功能损伤、药物相互影响病例1:92岁高龄，DVT合并高血压，下肢动脉多发斑块以致闭塞，病例2冠心病PCI术后需要抗凝联合抗聚长期治疗，但出血风险较大，新型口服抗凝药拜瑞妥降低了出血风险病例3:长期卧床，激素治疗，反复感染和血小板低需要长期抗凝:肝素、阿加曲班，但出现了副作用:血小板下降，肝功能异常,新型抗凝剂拜
21、瑞妥的应用减少了华法林抗凝的负面问题,选择新型抗凝药老年病人的希望,拜瑞妥：口服1-12个月余，血栓减少，水肿改善无出血，肝功能异常，血小板减少等副作用联合阿司匹林或泰嘉6-12个月，未见出血等不良反应,直接Xa抑制剂,不受食物影响,无需常规凝血功能监测,起效快半衰期为7-11h,特点,拜瑞妥-直接Xa口服抑制剂,拜瑞妥产品说明书,无需注射，口服无需调整剂量10-20mg，一日一次,生物利用度高,预防TKR或THR术后VTE的疗效显著优于依诺肝素,安全性与依诺肝素相当,双通道代谢：1/3药物以原型通过肾脏排泄2/3药物通过肝脏代谢：其中一半通过肾脏排泄；另一半通过粪便途径排泄,口服，起效迅速不
22、需要凝血功能监测不需要根据性别、体重、年龄和肾功能状态调整剂量单药治疗，无需用低分子肝素进行初始治疗疗效和安全性与当前的标准治疗（依诺肝素/VKAs）相似显著提高临床净获益，潜在提高治疗获益和风险比长期应用安全性良好,抗凝药物主要有3大类,1、因子抑制剂:包括间接因子抑制剂(如:肝素、低分子肝素)和直接因子抑制剂(如:利伐沙班等)2、维生素K拮抗剂(如:华法林等)3、直接凝血酶抑制剂(如:达比加群/阿加曲班等)由于因子和凝血酶都是凝血过程最后共同通路的关键因子，因此直接因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂比传统抗凝药更具高效，也更具应用潜力,抗凝领域的主力军,从机理上说，拜瑞妥可以用于需要抗凝治疗的所
23、有领域，无论急缓，无论疗程长短安全有效，使用简便易行老年人是最大的受益者,老年人更需要积极抗聚，抗凝治疗,安全同等重要 出血风险需积极预防,出血风险预测,抗凝发生出血是困扰医生的临床难题，准确识别高危患者是进行干预的前提！,HAS-BLED出血风险积分,积分3分，提示出血高危！须警惕，并定期复查,ESC guideline 2010,老年人抗凝-思考？?,老年人常合并多种疾病，活动少，血管条件差，危险因素多并持续存在，易发生动静脉血栓。多为血栓高危人群，需要长期抗聚、抗凝治疗。但同时也是出血高发人群，尤其高龄老年人积极治疗较困难医生及病人均有顾虑积极行出血风险的评估，可以减少出血的发生新型抗凝剂-安全有效尤为重要，将成为老年长期抗凝治疗首选方法，但需要注意肝肾功能。长期抗凝加抗聚治疗-安全性对于高龄老年人还需探讨和长时间的考验,
