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1、陈 方,口服头孢菌素的序贯疗法,内容：一、口服头孢菌素的分类,二、口服头孢菌素的序贯疗法,三、国内序贯疗法的研究进展,一、口服头孢菌素的分类,口服头孢菌素的优势,与头孢菌素静脉制剂比较具有如下优点：使用方便、依从性好，可减少患者痛苦；对于轻中度感染，可极大程度减少住院率；可用于术后预防感染，并可作为后续药物用 于序贯治疗，既减少住院费用，又减少院内 感染率；不良反应发生率均较低；不需常规进行皮试。,口服头孢菌素类抗生素发展的经纬,1962年 发现第一个临床应用的头孢菌素-头孢噻吩(cephalothin)1967年 由青霉素转化获得第一代口服头孢菌素-头孢氨苄(cephalexin)。1969
2、年 发明第二代头孢菌素-头孢孟多(cephamamdole)。1987年 第一个第三代口服头孢菌素-头孢克肟(cefixime)。同年开发出头孢特仑酯(cefteram pivoxil)。1990年 开发出第三代口服头孢菌素-头孢泊肟酯(cefpodoxime pivoxil)。1991年 开发出第三代口服头孢菌素-头孢地尼(cefdinir)。1992年 开发出第三代口服头孢菌素-头孢布烯(ceftibutin)。同年开发出头孢他美酯(ceftamet pivoxil)。1994年 开发出头孢地托酯(cefditoren pivoxil)。,口服头孢菌素分类与特点,根据抗菌谱、抗菌活性和对-
3、内酰胺酶的稳定性分为如下三代：第一代：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定；第二代：头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯；第三代：头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢地尼、头孢妥仑酯、头孢他美酯、头孢布烯。,第一代口服头孢菌素的特点：,（头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定）对G+菌（包括MSSA、肺炎链球菌等）有广泛的抗菌活性；对大肠埃希菌、流感嗜血杆菌和奇异 变形杆菌有一定的抗菌活性；对其余肠杆菌科细菌多耐药。,临床应用:头孢氨苄、头孢羟氨苄和头孢拉啶等,对敏感菌引起的轻度感染和部分单纯中度感染,包括上呼吸道感染、支气管炎、尿路感染和皮肤软组织感染有良好的疗效。临床试验结果表明：对咽炎、扁桃体炎和鼻窦炎等上呼吸道感染
4、,头孢拉啶的有效率约为90%,与氨苄西林+克拉维酸相似。,第二代口服头孢菌素的特点：,（头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯）抗G-杆菌活性明显增强；对G+菌的作用与第一代相似或略低；新品种头孢丙烯对金葡菌的体外抗菌 活性优于头孢呋辛和头孢克洛，对链 球菌和流感嗜血杆菌与后两者相似。,临床应用:第二代口服头孢菌素主要用于上、下呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨关节感染和淋球菌感染。口服头孢呋辛酯和头孢克洛治疗细菌感染的临床试验结果：上呼吸道感染:有效率分别为94.18%和94.14%。下呼吸道感染:有效率分别为78%和76%,高于第一代,但低于第三代口服头孢菌素。尿路感染:有效率分别为88%和
5、89%。,第三代口服头孢菌素的特点：,（头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢地尼、头孢妥仑酯、头孢他美酯、头孢布烯等）对G-杆菌抗菌作用较强,优于一或二代；某些品种对G+菌亦具有优良的抗菌活性；但对铜绿假单胞菌和MRSA效果差；对厌氧菌也有抗菌作用。,临床应用:如头孢托仑酯、头孢克肟和头孢泊肟酯等,可用于门诊或住院病人的中度细菌性感染。对由耐药G-杆菌引起感染的儿童或老年患者,病情虽属轻度但有发展为重度感染可能时,亦可选用对该致病菌有效的第三代口服头孢菌素治疗。,临床应用:如头孢泊肟酯治疗细菌性感染的疗效(李家泰)：上、下呼吸道感染,有效率为97.15%和90.10%；泌尿系统感染,有效率为90.10%
6、,；外科和其它感染,有效率为86.14%。如头孢他美酯的临床疗效观察(Bryson)结果：对呼吸道、泌尿系统感染具有良好效果。单剂量头孢他美酯12001500mg治疗淋病,有效率达100%,而传统用药(氨苄西林等)仅为93%。,临床应用:彭卫华等还对比了第三代口服头孢菌素头孢布烯与第三代针剂头孢菌素头孢他啶和头孢曲松在治疗急性肾盂肾炎时的临床疗效,结果显示,每日1次口服头孢布烯,临床有效率为100%,7d治愈率为92%,与针剂(2000mg/d)抗菌效果相似。,根据化学结构不同分为两类：原药型：具备可口服吸收的结构。如：头孢氨苄在C7位上的苯甘氨酸类基团；头孢克肟和头孢地尼在C3位上的乙烯基。
7、前药型：将口服不易吸收的头孢类药物（如头孢呋辛、头孢他美等）制成其C2羧基的酯,即前药,口服后在消化道经酶水解成原药而产生治疗作用。,二、口服头孢菌素的序贯疗法,提出序贯疗法的背景,医疗费用增加：由于儿科感染性疾病发生率较高,抗生素应用广泛,且静脉用药过多而造成患儿家长经济负担过重。医疗资源浪费：许多医生认为,约有20%以上的患儿在病情好转或稳定后,并不需要继续住院治疗,否则,不仅造成医疗资源的浪费,而且还会增加院内感染的机会。增加患者痛苦：静脉用药较久增加患儿痛苦,且易导致血栓性静脉炎等并发症。,提出序贯疗法的背景,静脉用药不良反应率增加：有报道，一组为全程静脉治疗,另一组为序贯治疗。结果,
8、全程静脉治疗组的不良反应率明显高于另一组,但两组疗效及细菌清除率无统计学差异。抗生素的耐药性增强：据统计,每年约一半的儿童至少接受一种抗生素治疗;1/3的儿童一年使用抗生素3次以上。在住院处方中,40%为静脉制剂，由于抗生素的滥用,导致抗生素的耐药性明显增强、耐药菌株日益增多。当前我国对抗菌药物应用的管理力度不断加强。,序贯疗法的概念：所谓抗菌药物“序贯疗法”,又被称为“转换治疗”指的是经过相对短疗程(2-3d)静脉抗菌药物治疗,待临床症状基本稳定或改善后,改为口服抗菌药物治疗的方法。口服药物可以是与静脉抗菌药物完全相同的口服剂型,也可以是同一族或抗菌谱相似的另一种药物。,口服头孢菌素的“序贯
9、疗法”,1.1序贯疗法(sequential therapy)是指同一种抗生素不同剂型间的转换,即由静脉给药变为口服,其药效不变。如阿莫西林-克拉维酸和乳酸左氧氟沙星由注射剂向片剂的转变。1.2降级疗法(step down therapy)又称“下台阶疗法”或“下行疗法”，是指相同或不同抗生素由静脉给药改为口服给药，其药效下降。这种转变一般是由高级抗生素变为低一级的抗生素。,1.3转换疗法(switch therapy,transitional therapy）是指不同抗生素由静脉给药改为口服给药,其药效不变。一般是同一级抗生素不同药物之间的转换。1.4后继疗法(follow-on thera
10、py)是指同级或不同级别的抗生素由静脉给药转变为口服给药,其疗效可以是不变,也可以下降。1.5层流疗法(stream lining therapy)是指由(多种)广谱抗生素静脉给药转变为(单一)窄谱抗生素静脉或口服给药。,序贯疗法的理论基础：临床和细菌学资料表明：在感染早期,细菌大量繁殖,抗菌药物的最佳用药方案是使血清和感染局部的药物水平迅速达到并持续超过最小抑菌浓度(MIC)。序贯治疗在最初23d使用静脉抗菌药物后,其血清和组织中的药物浓度迅速升高,超过MIC数倍,达到了快速杀菌的目的,使患者病情迅速改善,而口服后序药物则使药物浓度持续MIC。最终,以最小的用药剂量、最低的治疗费用和最低的不
11、良反应达到治疗的目的！,序贯疗法的后序药物的选择：后序药物的选择主要依据口服制剂的抗菌谱、生物利用度、生物稳定性等因素,理想的后序口服抗菌药物应具备以下特征:作用机理和预期效果与静脉抗菌药相同或相似；依从性较好，每天用药1次或2次;生物利用度高，血药浓度远高于最小抑菌浓度;不良反应小;价格适当。,目前最常用的序贯组合方法：1.1以同一种药物的静脉和口服剂型进行序贯治疗的组合：头孢呋辛、头孢拉啶 1.2以同一类或抗菌谱相似的两种抗菌素进行序贯治疗的组合：头孢噻肟与头孢克肟 头孢曲松与头孢克肟 头孢他啶与头孢克肟 头孢曲松与头孢布烯,序贯疗法的适应症：适用于治疗呼吸系统、泌尿系统、腹部和皮肤软组织
12、的感染等。*下呼吸道感染实施序贯治疗的临床标准:咳嗽和呼吸窘迫逐渐改善；体温降至正常至少24h；WBC恢复正常；无消化吸收的异常；无处于不稳定期的合并症（充血性心力衰竭）；无并发症（胸腔积脓）；无明确的高危因素和耐药菌株。,*儿童病人实施序贯治疗的临床标准:静脉抗菌药物治疗4872h后,90%患儿体温下降,WBC恢复正常,提示可实行序贯治疗。,序贯疗法的优点：,减少院内血源性交叉感染的机会;降低药费和治疗费用;减轻医护人员治疗和护理的工作量;缩短病人的住院时间.,序贯疗法失败的潜在因素：,初始静脉治疗转换过早,或转换为不恰当的口服制剂;某些食物或药物的相互作用影响了口服抗生素的生物利用度,减少
13、其胃肠道吸收;患者依从性差,导致给药剂量不当,尤其是当患者未能按医嘱全程服药,导致病情反复或细菌耐药性发生而再住院；导致抗生素应用时间的不必要的延长,主要原因是临床医生对口服抗生素缺乏信心,或静脉给药时间延长。,含铝、钙、铁、镁、锌的抗酸剂及维生素、奶制品或枸橼酸盐联合使用时,可减少喹诺酮类药物在胃肠道的吸收，含铁的药物和奶制品也可影响头孢地尼的吸收，但不影响头孢克肟和头孢丙烯的吸收。青霉素类及头孢菌素与丙磺舒合用，因丙磺舒可减少前两者的肾排泄而使其血药浓度增加。,序贯疗法过程食物或药物间的相互作用：,进食可使头孢菌素酯型口服剂（如头孢呋辛酯、头孢他美酯等）的吸收增多,但可使头孢克洛的吸收减少
14、,而对头孢克肟的吸收无影响。抗菌药物独特药动学特征的影响，如阿奇霉素组织浓度高、半衰期长,每日只需给药1次。但其血药浓度低,因此该药不太适用于严重的伴菌血症的感染。头孢克肟虽然生物利用度较低（50%左右），但其血液和组织的浓度均较高，故仍是治疗严重感染时序贯疗法后续药物的理想选择。,序贯疗法过程食物或药物间的相互作用：,关于口服头孢菌素的皮试,目前临床三种处理方法(观点):,所有头孢菌素品种均做皮试(唑啉或原液);凡青霉素皮试阳性者不使用头孢菌素;头孢菌素过敏反应发生率低,不必做皮试,青霉素皮试与头孢菌素皮试,青霉素与头孢菌素之间有交叉过敏性头孢菌素过敏反应发生率远远低于青霉素，约为后者的20
15、%30%,且严重超敏反应发生率也不如青霉素在青霉素皮试阳性者中进行头孢菌素皮试，在国外阳性发生率仅为10%，在国内交叉发生率为5%16%.,头孢菌素皮试不宜列为常规！,摘自抗菌药物临床应用指导原则,口服头孢菌素临床应用的管理,摘自抗菌药物临床应用指导原则,抗菌药物临床应用指导原则摘要,抗菌药物临床应用指导原则摘要,卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知卫办医政发200938号,一、以严格控制类切口手术预防用药为重点，进 一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理,二、严格控制氟喹诺酮类药物临床应用,三、严格执行抗菌药物分级管理制度,四、加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建 立抗菌
16、药物临床应用预警机制,加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知(2008.7.2)抗菌药物临床应用管理有关问题的通知(2009.3.23),三、国内序贯疗法的研究进展,抗菌活性高、耐药性低,头孢克肟的序贯疗法 抗菌谱广、耐药性低，适用于各种组织的敏感细菌感染的治疗！,对-内酰胺酶高度稳定（与其它口服头孢菌素相比）;极少诱导细菌产酶,广泛应用不易出现产酶耐药菌（与其它-内酰胺类抗生素相比）;服用后病灶组织浓度高（尿、胆汁痰液）。,病人顺从性与每日服药次数的关系,顺从性高、口服吸收不受进食影响,头孢克肟：血清半衰期长，口服一次有效浓度可维持12小时，一天服药12次，顺从性高！,药动学特点,口服本品后有
17、40%50%吸收。口服后血药浓度达峰时间为24 h。血清蛋白结合率为70%。半衰期为34 h。口服后体内分布良好。肾排泄：24 h内约20%给药量经尿排出。,序贯疗法的优点,减少院内血源性交叉感染的机会;降低药费和治疗费用;减轻医护人员治疗和护理的工作量;缩短病人的住院时间.,头孢克肟序贯疗法的方案*下呼吸道感染：方案:头孢曲松-头孢克肟,患者18-70岁A组：头孢曲松1 g,静滴,bid,疗程7 d,第8d改头孢克肟胶囊200 mg,bid,总疗程14 d。B组：头孢曲松1 g,静滴,bid,疗程14d。,头孢克肟,第三代头孢菌素静注口服转换治疗下呼吸道感染临床疗效对照观察,-摘自药物流行病
18、学杂志,2001,10(2):57-58,*下呼吸道感染：方案:头孢噻肟-头孢克肟,患儿6月-18岁A组：头孢噻肟50-100mg/kg/d,静滴,bid,2-3 d后,改头孢克肟颗粒5-8 mg/kg/d,bid,疗程7-10 d。B组：头孢噻肟50-100mg/kg/d,静滴,bid,疗程14d。,头孢克肟,头孢克肟（世福素）用于下呼吸系统感染转换治疗临床疗效对照观察,-摘自儿科药学杂志,2005,11(6):38-39,*下呼吸道感染：方案:头孢他啶-头孢克肟，患者18-65岁A组：头孢他啶2.0g,静滴,bid,疗程3d,第4d头孢克肟胶囊200mg,bid,总疗程7-14 d。B组：
19、头孢他啶2.0g,静滴,bid,疗程7-14d。,头孢克肟,-摘自中国抗感染化疗杂志,2004,4(2):65-69,头孢他啶与头孢克肟序贯治疗下呼吸系统感染临床疗效对照观察,*下呼吸道感染：方案:阿奇霉素-头孢克肟，患儿3-14岁A组：阿奇霉素7-10mg/kg/d,静滴,bid,疗程3d,第4d头孢克肟颗粒5-8mg/kg/d,bid,疗程7 d。B组：头孢呋辛钠50-70mg/kg/d,静滴,bid,疗程5d。第6d口服头孢克洛20-40mg/kg/d,bid,疗程7 d。,头孢克肟,-摘自医学理论与实践,2006,19(8):963,两种序贯疗法治疗下呼吸系统感染的临床观察（2=578
20、,P005）,*下呼吸道感染：方案:头孢呋辛钠-头孢克肟,患儿6月-3岁A组：头孢呋辛钠50-100mg/kg/d,静滴,bid,疗程3d,第4d头孢克肟颗粒3-6mg/kg/d,bid,疗程5 d。B组：头孢呋辛钠50-70mg/kg/d,静滴,bid,疗程7d。,头孢克肟,头孢呋辛钠与头孢克肟序贯治疗下呼吸道感染德临床疗效观察,-摘自现代中西医结合杂志,2007,16(22):3170,*下呼吸道感染：方案:头孢西丁-头孢克肟,患者19-86岁A组：头孢西丁2.0g/d,静滴,bid,疗程3d,第4d头孢克肟颗粒200mg/次,bid,疗程4-11 d。B组：头孢西丁2.0g/d,静滴,b
21、id,疗程7-14d。,头孢克肟,头孢西丁/头孢克肟序贯疗法治疗下呼吸道感染的临床观察,-摘自医学综述,2009,15(4):625-626,*泌尿道感染：方案:左氧氟沙星-头孢克肟,患者18-70岁A组：左氧氟沙星300mg,静滴,bid,3-5d后,改左氧氟沙星片300mg,bid,总疗程7-14 d。B组：头孢曲松钠2.0g,静滴,bid,3-5d后,改头孢克肟颗粒200mg/d,bid,总疗程4-14 d。,头孢克肟,-摘自中国抗感染化疗杂志,2004,4(2):65-69,两种序贯疗法治疗泌尿道感染的临床观察,*胆道感染：方案:头孢曲松钠/舒巴坦钠-头孢克肟,患者18-70岁A组：头
22、孢曲松钠/舒巴坦钠3.0g/d,静滴,qd/bid,3-4d后,改头孢克肟200mg,bid,总疗程5-6 d。B组：头孢曲松钠/舒巴坦钠3.0g/d,静滴,qd/bid,总疗程7-10 d。,头孢克肟,头孢曲松/舒巴坦与头孢克肟序贯疗法治疗胆道感染的临床观察,-摘自广西医学,2001,23(6):1500-1501,*小儿急性典型细菌性痢疾：方案:头孢曲松钠-头孢克肟,患儿6-14岁A组：头孢曲松钠100mg/kg/d,静滴,bid,3d后,改头孢克肟颗粒6mg/kg/d,bid,总疗程7-9 d。B组：头孢曲松钠100mg/kg/d,静滴,bid,疗程7-10 d。C组：头孢克肟颗粒6mg
23、/kg/d,bid,疗程7-9 d,头孢克肟,-摘自成都医药,2003,29(4):196-198,三种给药方案治疗小儿急性典型细菌性痢疾的临床观察,头孢布烯的序贯疗法 第3代头孢类口服抗生素,对革兰阳性菌及阴性菌均有强力杀灭作用!,*急性扁桃体炎：方案:安洛欣-头孢布烯,患者22-36岁A组：安洛欣2g,静滴,3d后,改头孢布烯200mg,bid,总疗程7 d。B组：安洛欣2g,静滴,疗程7d。,*安洛欣是氨苄西林和邻氯西林钠的等量混合粉针!,头孢布烯胶囊序贯疗法治疗急性扁桃体炎,-摘自临床耳鼻喉科杂志,2000,14(10):463,头孢布烯,*恶性血液病合并感染：方案:头孢他啶-头孢布烯
24、,患者17-72岁A组：头孢他啶2g,静滴,bid,3d后,改头孢布烯400mg，qd,总疗程7-12 d。B组：头孢他啶2g,静滴,bid,疗程7-12 d。,头孢布烯序贯治疗恶性血液病合并感染32例疗效观察,-摘自苏州医学院学报,2000,20(3):294-295,头孢托仑酯的序贯疗法 抗菌谱广、耐药性低，适用于各种组织的敏感细菌感染的治疗！,*下呼吸道感染：方案:头孢噻肟-头孢托仑酯。A组：头孢噻肟2g,静滴,bid,3d后,第4d改头孢托仑酯200mg,bid,总疗程12 d。B组：头孢噻肟2g,静滴,bid,疗程12 d。,头孢妥仑酯转换治疗下呼吸道感染患者62例疗效观察,-摘自中
25、国全科医学,2005,8(12):1003-1004,头孢呋辛酯的序贯疗法,*下呼吸道感染：方案:头孢呋辛-头孢呋辛酯，患者18-65岁。A组：头孢呋辛250mg,静滴,bid,2d后,改头孢呋辛酯250mg,bid,总疗程5-10 d。B组：头孢呋辛250g,静滴,bid,疗程5-10 d。,头孢呋辛与头孢呋辛酯序贯治疗下呼吸道感染的临床观察,-摘自临床医药,2006,15(10):53-54,头孢克洛的序贯疗法,*儿童支气管炎：方案:头孢曲松-头孢克洛,患者1.591.68岁.A组：头孢曲松钠60-80mg/kg/d,静滴,qd,2-4d后,改头孢克洛20mg/kg/d,tid,总疗程7-
26、10 d。B组：头孢曲松钠60-80mg/kg/d,静滴,qd,疗程7-10 d。,头孢曲松与头孢克洛序贯治疗儿童支气管炎的临床观察,-摘自天津医科大学学报,2003,9(4):506-507,头孢克洛,*小儿细菌性肺炎：方案:头孢噻肟-头孢克洛,患者1.591.68岁.A组：头孢噻肟100-150mg/kg/d,静滴,bid,3d后,改头孢克洛20mg/kg/d,tid,总疗程10 d。B组：头孢噻肟100-150mg/kg/d,静滴,qd,疗程10 d。,头孢噻肟与头孢克洛序贯治疗小儿细菌性肺炎的临床观察,-摘自中华临床医药,2004,5(16):123-124,建议立项选题,1、头孢米诺钠-头孢克肟转换疗法2、头孢呋辛钠-头孢丙烯转换疗法3、左氧氟沙星-头孢布烯转换疗法,谢谢！,
