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1、从循证角度看待足量美托洛尔的安全性,目 录,我国受体阻滞剂使用剂量不足，较指南推荐差距甚大担忧之一：足量受体阻滞剂导致心率血压过低？担忧之二：东、西方人群对足量受体阻滞剂存在差异？担忧之三：足量导致过度1受体阻滞从而阻滞2受体？,近年，China PEACE-回顾性AMI研究口服美托洛尔的患者中，高达73.6%的AMI患者累积剂量不足25mg/d,一项受体阻滞剂用于中国急性心梗患者早期治疗的全国性评估China PEACE研究，共纳入2001年、2006年及2011年3年在中国162家医院就诊的6426例急性心肌梗死(AMI)患者；评估AMI患者入院24h内受体阻滞剂的使用率、使用类型和剂量，
2、并在理想患者和高危患者中分析未使用受体阻滞剂治疗的人群特征；理想患者：排除至少伴有一项心源性休克危险因素(年龄70岁，SBP110次/分)的患者结果发现，我国AMI患者早期使用受体阻滞剂治疗状况不理想，在可获益患者中使用不足,其他比索洛尔阿替洛尔美托洛尔 50 mg/d美托洛尔25-50mg/d美托洛尔25 mg/d,Zhang HB,et al.Am Heart J.2015;170(3):506-515.e1.,受体阻滞剂使用剂量不足的现象并不鲜见我国一项调查显示，美托洛尔在稳定型心绞痛患者使用剂量不足40mg/d,陈韵岱,等.中华医学杂志.2015;95(28):2272-2276.,入
3、院平均剂量,出院平均剂量,38 mg/d,39 mg/d,琥珀酸美托洛尔,该项研究纳入2011年在全国298家医院进行了慢性稳定型心绞痛患者药物治疗依从性调查，收集患者临床信息及用药信息；调查时是否服用阻滞剂将患者分为用药组(n=3060)和未用药组(n=1951)，基线调查3个月后对患者进行1次随访，比较两组患者的就诊医院特征、人口学特征、心血管危险因素、冠心病诊断方法、冠状动脉血运重建史、冠心病二级预防用药；调查显示，在临床诊断为稳定型心绞痛的中国患者中，受体阻滞剂的使用尚不充分,一项慢性稳定型心绞痛患者药物治疗依从性调查,2013 ACC权威指南推荐STEMI患者若耐受，美托洛尔应滴定至
4、足剂量200mg,American College of Emergency Physicians,et al.J Am Coll Cardiol.2013;61(4):e78-140.,受体阻滞剂使用剂量不足的现状与指南推荐剂量存在一定差距的担忧,担忧之一：足量受体阻滞剂是否会导致心率血压过低？,担忧之二：东、西方人群对足量受体阻滞剂是否存在差异？,担忧之三：足量是否会导致过度1受体阻滞从而引发阻滞2受体？,目 录,我国受体阻滞剂使用剂量不足，较指南推荐差距甚大担忧之一：足量受体阻滞剂导致心率血压过低？担忧之二：东、西方人群对足量受体阻滞剂存在差异？担忧之三：足量导致过度1受体阻滞从而阻滞2
5、受体？,BB抑制交感过度激活，降低心率血压，改善心肌缺血，延缓冠心病进程,Weber MA.Am J Cardiol.2002;89(suppl)27A33A 吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.,心率与血压水平密切相关,Wannamethee G,et al.Journal of Cardiovascular Risk.1994;1:223-230,一项荟萃研究，纳入7735例40-59岁男性，按照心率研究对象分为5组：60次/分，60-69次/分，70-79次/分，80-89次/分，90次/分，计算各组研究对象的收缩压、舒张压平均值,60,60-70,70-80,8
6、0-90,90,我国开滦研究表明：静息心率加快显著增加高血压、心梗和死亡的发生风险,Wang A,et al.Journal of Hypertension 2014,32:16001605.Wang A,et al.PLoS One.2014 Oct 24;9(10):e110985.,开滦研究是中国大型的长期观察性队列研究，入组101510例唐山开滦社区居民，研究心血管疾病相关危险因素的作用，平均随访3.5年亚组研究结果显示，心率加快显著升高一般人群的高血压、心梗和死亡风险。心率每增加10bpm，心血管死亡和心梗风险分别增加10%和15%,RR,1(0.71-1.43),1.03(0.99
7、-1.08),1.09(1.03-1.15),1.24(1.13-1.36),1.47(1.28-1.69),心率升高增加高血压发生风险,心率升高增加心血管死亡和心梗发生风险,Kolloch R,et al.EurHeartJ.2008 May;29(10):1327-34.,TNT研究，多变量分析显示，HR每增加10 bpm，主要心血管事件风险增加8%,TNT研究为一项大规模的随机临床试验，比较高剂量阿托伐他汀(80 mg/d)和中等剂量阿托伐他汀(10 mg/d)在稳定型冠心病患者中二级预防的研究；纳入9580例稳定型冠心病患，连续变量基线静息心率分为70 次/分和70 次/分，平均随访4
8、.9年,单变量模型：HR每增加10 次/分，主要CV事件风险增加16%(HR 1.16 95%CI 1.10-1.23 P0.0001)多变量模型：HR每增加10 次/分，主要CV事件风险增加8%(HR 1.08 95%CI 1.02-1.16 P0.01),RHR从70 bpm增加到80 bpm，不良事件风险增加31%,不良事件风险心率最低点,RHR59 bpm,RHR75 bpm，不良事件风险增加显著,Kolloch R,et al.EurHeartJ.2008 May;29(10):1327-34.,INVEST研究，心率与不良事件风险呈J型相关,一项多中心、随机研究，纳入22192例高
9、血压伴稳定性冠状动脉疾病患者，随机采用维拉帕米(Ve)-SR(240 mg/d)、阿替洛尔(At,50 mg/d)治疗，剂量滴定到最大耐受剂量，直至达到目标血压；前6个月每6周随访一次，随后每6个月一次，平均随访2.7年；主要终点(不良结局)：首发全因死亡、非致死性心梗、非致死性卒中结果显示，基线RHR与不良结局呈线性相关，随访RHR与不良结局呈J型相关,心率、血压降低系BB的正常药理作用！,BB是否会引发心率、血压过低,然而,足量BB是否会引发心率、血压过低,一项稳态交叉研究表明，美托洛尔对心率降幅不具剂量依耐性50 mg,100 mg,200 mg美托洛尔心率降幅分别为19.1%，23.3
10、%。26.0%,一项稳态交叉研究1，纳入12例健康男性(平均年龄25岁)，随机分为美托洛尔CR/ZOK 50 mg组，美托洛尔CT 50mg组和安慰剂组；通过运动心率的降幅评估1受体阻滞剂的疗效4项研究2分别纳入18例健康青年人群，每项研究随机服用美托洛尔缓释片od(100mg、200 mg、300 mg、400 mg)和平片100mg(od、bid、tid、qid)组，评估美托洛尔不同剂型的药代动力学,Wieselgren I,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(2 Suppl):S28-32.Lucker P,et al.J Clin Pharmacol.1990
11、;30(2 Suppl):S17-27.,美托洛尔日剂量(mg),研究表明，100 mg美托洛尔缓释片血药浓度较平片更平稳,4项研究分别纳入18例健康青年人群，每项研究随机服用美托洛尔缓释片od(100mg、200 mg、300 mg、400 mg)和平片100mg(od、bid、tid、qid)组，评估美托洛尔不同剂型的药代动力学,Lucker P,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(2 Suppl):S17-27.,100 mg美托洛尔缓释片对心率控制较平片更平缓缓释片最大运动心率降幅可达12.6%，低于平片23.3%,该研究纳入10例男性健康个体，平均年龄为27
12、岁，平均体重为60kg。比较美托洛尔ZOK100mg和普通美托洛尔100mg的药物代谢和药代动力学,Lucker P,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(2 Suppl):S17-27.,最大运动心率降幅(%),研究表明，美托洛尔200mg不会引发心率过低,一项研究纳入27例可疑急性心梗患者，经过2天的常规美托洛尔治疗后，随机开放标签分组为美托洛尔平片组(50mg Q6h 到100mg BID)，美托洛尔缓释片组(200 mg QD)各组治疗3天结果显示，美托洛尔缓释片血药浓度平缓，与美托洛尔平片的AUC相似,Karlson BW,et al.Cardiology 2
13、014;127:7382.,55 bpm,美托洛尔缓释片组的心率变化情况：基线：62 bpm；第二天最低心率中值：59 bpm；第3天最低心率中值：61 bpm,研究表明，美托洛尔200mg不会引发血压过低,一项开放、随机平行研究，纳入27例可疑急性心梗患者，经过2天的常规美托洛尔治疗后，随机开放标签分组为美托洛尔平片组(50mg Q6h 到100mg BID)，美托洛尔缓释片组(200 mg QD)各组治疗3天结果显示，美托洛尔缓释片血药浓度平缓，与美托洛尔平片的AUC相似,Karlson BW,et al.Cardiology 2014;127:7382.,美托洛尔缓释片组的血压变化：基线
14、：126/70 mmHg；第二天：111/65 mmHg；第3天：110/65 mmHg,目 录,我国受体阻滞剂使用剂量不足，较指南推荐差距甚大担忧之一：足量受体阻滞剂导致心率血压过低？担忧之二：东、西方人群对足量受体阻滞剂存在差异？担忧之三：足量导致过度1受体阻滞从而阻滞2受体？,The MIAMI Trial Research Group.European Heart J.1985;6:199-226.,1985年MIAMI研究，美托洛尔200mg/d降低西方AMI患者高危患者死亡率达29%,一项多中心双盲随机对照研究，纳入5778例多国确诊或疑似的急性心梗患者，入院24小时内随机分为美托
15、洛尔组(n=2877)/安慰剂组(n=2901)，美托洛尔组入院后每隔2分钟静注15mg，15分钟后开始每6小时口服美托洛尔50mg治疗2天；从第3天-第15天，美托洛尔100mg BID,COMMIT Collaborative Group.Lancet 2005;366:1622-32.,COMMIT/CCS-2研究为一项22析因设计随机安慰剂对照研究，共纳入45852例急性心梗后患者，入院后随机分为美托洛尔组(n=22929)和安慰剂组(n=22923)；随访时间为出院时或给药4周结果显示，早期使用美托洛尔治疗可降低急性心梗患者再梗风险和室颤风险,2005年COMMIT研究证实，200m
16、g美托洛尔可降低东方心梗患者再梗风险18%、室颤风险17%,The MIAMI Trial Research Group.European Heart J.1985;6:199-226.COMMIT Collaborative Group.Lancet 2005;366:1622-32.,COMMIT/CCS-2研究为一项22析因设计随机安慰剂对照研究，评估在高危心梗患者使用美托洛尔的获益与风险评估；共纳入45852例急性心梗后患者，入院后随机分为美托洛尔组(n=22929)和安慰剂组(n=22923)；随访时间为出院时或给药4周；结果显示，早期使用美托洛尔治疗可降低急性心梗患者再梗风险和室颤
17、风险MIAMI为一项随机双盲研究，纳入5778例确诊或疑似的急性心梗患者；入院24小时内随机分为美托洛尔组(n=2877)和安慰剂组(n=2901)；结果显示，美托洛尔200mg可降低死亡风险两项研究所用剂量均为200mg,COMMIT/CCS-2研究揭示，东、西方人群对200mg美托洛尔的耐受性无明显差异,期临床研究显示，稳定型心绞痛患者对190mg琥珀酸美托洛尔缓释片耐受性与95mg相当,2012年亚太心脏大会，长城心脏病学会议.倍他乐克期临床研究，ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01213173,入选前BB治疗至少4周,琥珀酸美托洛尔47.5 mg,3,
18、9周,研究治疗8周后组内24小时平均心率的影响治疗2周和8周后，静息心率控制60bpm的患者比例评估治疗2周和8周两组与基线相比心绞痛频率的变化,研究不同剂量的琥珀酸美托洛尔(95mg vs 190mg)对稳定型心绞痛患者心率控制的影响有何差异。同时观察两者的耐受状况,研究目的,一项研究纳入231例稳定型心绞痛患者，导入期接受47.5mg琥珀酸美托洛尔治疗一周，一周后随机接受琥珀酸美托洛尔入两组,研究设计,导入期琥珀酸美托洛尔47.5 mg,主要终点,研究治疗8周对两组药物24小时平均心率的影响,次要终点,琥珀酸美托洛尔95 mg,琥珀酸美托洛尔95 mg,琥珀酸美托洛尔190 mg,0,1,
19、期临床研究显示，稳定型心绞痛患者对190mg琥珀酸美托洛尔缓释片耐受性与95mg相当,95-190mg琥珀酸美托洛尔缓释片停药率与47.5-95mg组无显著差异,2012年亚太心脏大会，长城心脏病学会议.倍他乐克期临床研究，ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01213173,目 录,我国受体阻滞剂使用剂量不足，较指南推荐差距甚大担忧之一：足量受体阻滞剂导致心率血压过低？担忧之二：东、西方人群对足量受体阻滞剂存在差异？担忧之三：足量导致过度1受体阻滞从而阻滞2受体？,琥珀酸美托洛尔缓释片血药浓度平稳100-200 mg美托洛尔缓释片均在治疗窗1内,1.Abraha
20、msson B,et al.J Clin Pharmacol.1990;30(2suppl):S46-S54.2.Andersson B,et al.J Cardiac Failure.2001;7:311-317.3.Sandberg A,et al.Eur J Clin Pharmacol.1988;33Suppl:S9-S14,190mg琥珀酸美托洛尔缓释片，对糖脂代谢无显著影响,FPG无显著变化,TC无显著变化,9周后P=NS vs.基线,一项研究纳入231例稳定型心绞痛患者接受47.5mg 倍他乐克缓释片治疗一周；一周后随机分入两组，一组(n=116)继续服用倍他乐克缓释片47.5m
21、g，共2周，如果耐受性良好且收缩压100mmHg，随访时12导联ECG 显示心率45bpm，则加量至95mg，并持续服用6周；另一组(n=115)服用95mg共2周，如果耐受性良好且收缩压100mmHg，随访时12导联ECG显示心率45bpm，则加量至190mg，并持续服用6周结果显示，9周后，美托洛尔190mg的24小时平均心率控制优于95mg；琥珀酸美托洛尔95-190mg治疗稳定型心绞痛时能安全耐受,9周后P=NS vs.基线,FPG：空腹血糖TC：总胆固醇,2012年亚太心脏大会，长城心脏病学会议.倍他乐克期临床研究，ClinicalTrials.gov Identifier:NCT0
22、1213173,高剂量美托洛尔缓释片对伴非哮喘性COPD的冠状动脉疾病患者气道阻力基本没有负面影响,该项研究纳入50例伴COPD的CAD患者(年龄57.3 10.1 岁)，其中27例患者接受美托洛尔缓释片od.，23例接受美托洛尔平片bid；美托洛尔缓释片日剂量由5319 mg调量到92.618mg，美托洛尔平片日剂量由98.937mg增至18937mg；在第一天、第一个月、第三个月时进行肺功能检查结果显示，两组患者的FEV1均没有明显降低，并且没有发生不良事件；美托洛尔(平片或缓释片)可安全用于伴非哮喘性COPD的CAD患者,Camsari A,et al.Heart Vessels.200
23、3 Sep;18(4):188-92.,FEV1：第一秒用力呼气容积COPD：慢性阻塞性肺病,结果显示，两组患者的FEV1均没有明显降低，且无不良事件发生；两个治疗组间，基线FEV1与第三个月FEV1均无显著差异,监测时间,COMMIT/CCS-2研究，美托洛尔组房室阻滞发生率与安慰剂组无显著差异,COMMIT Collaborative Group.Lancet 2005;366:1622-32.,COMMIT/CCS-2研究为一项22析因设计随机安慰剂对照研究，评估在高危心梗患者使用美托洛尔的获益与风险评估；共纳入45852例急性心梗后患者，入院后随机分为美托洛尔组(n=22929)和安慰
24、剂组(n=22923)；随访时间为出院时或给药4周结果显示，早期使用美托洛尔治疗可降低急性心梗患者再梗风险和室颤风险,对比酒石酸美托洛尔，190mg琥珀酸美托洛尔缓释片，不会增加窦性心动过缓和度房室传导阻滞发生率,一项研究纳入231例稳定型心绞痛患者接受47.5mg倍他乐克缓释片治疗一周；一周后随机分入两组，一组(n=116)继续服用倍他乐克缓释片47.5mg，共2周，如果耐受性且收缩压100mmHg，随访时12导联ECG显示心率45bpm，则加量至95mg，并持续服用6周；另一组(n=115)服用95mg 共2周，如果耐受性良好且收缩压100mmHg，随访时12导联ECG显示心率45bpm，
25、则加量至190mg，并持续服用6周结果显示，9周后，美托洛尔190mg的24小时平均心率控制优于95mg；琥珀酸美托洛尔95-190mg治疗稳定型心绞痛时能安全性良好,95-190mg琥珀酸美托洛尔缓释片不会增加窦性心动过缓和度房室传导阻滞发生率,2012年亚太心脏大会，长城心脏病学会议.倍他乐克期临床研究，ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01213173,小 结,我国受体阻滞剂使用剂量不足的现象十分普遍，医生对使用指南推荐剂量存在一定顾虑研究发现，受体阻滞剂对对心率降幅不具剂量依耐性，增加美托洛尔剂量不会引发心率血压过低COMMIT/CCS-2研究证实，东西方AMI人群对足量美托洛尔的耐受性无显著差异；期临床研究表明，在心绞痛患者中190 mg琥珀酸美托洛尔缓释片耐受性与95 mg相当美托洛尔缓释片100-200 mg均在治疗窗内，不会导致过度1受体阻滞而引发2受体阻滞,
