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1、心房颤动卒中高危患者PCI治疗围手术期抗栓治疗决策,哈尔滨医科大学附属第一医院 曲秀芬,据文献报道，在长期使用口服抗凝剂（OAC）的房颤患者中，约有20%30%合并有冠心病，其中又有5%的患者需要行PCI治疗。目前，双联抗血小板治疗（阿司匹林+ADP受体拮抗剂）是预防支架内血栓形成的必要选择，但预防房颤致卒中的效果明显低于OAC，同时OAC减少支架内血栓效果也不确切。,对于房颤患者，同时合并冠心病且需要进行介入治疗时，需综合评估卒中、出血以及支架内血栓形成的风险，制定合理有效的抗栓治疗策略。,血栓危险评估,出血危险评估,虽然目前认为对于血栓风险较低者（危险评分0-1分）可选择阿司匹林治疗。但最
2、近一项纳入132,372例非瓣膜性房颤患者的大型队列研究发现，无论阿司匹林单独应用或与华法林联合应用，均不具有显著的抗栓疗效，但却增加出血风险。因此，关于阿司匹林在房颤患者血栓预防中的作用仍有待进一步探讨。,抗栓药物在房颤合并冠心病患者中的作用,阿司匹林在预防房颤患者血栓栓塞事件中的作用,根据ACTIVE-W及ACTIVE-A试验结果，ESC建议，氯吡格雷和阿司匹林的联合用药，只能在患者不适合应用口服抗凝药的情况下作为替代治疗方式，而不是对存在高度出血倾向的患者用以替代口服抗凝剂。,阿司匹林和氯吡格雷联合应用在预防房颤患者血栓栓塞事件中的作用,ACC/AHA/HRS基于上述试验提出三联用药方法
3、，即在联合应用氯吡格雷和阿司匹林抗血小板聚集的基础上加用华法林。这种治疗方式可能会增加出血并发症的发生率。目前并没有大型权威临床数据来对这种三联用药方法的疗效做出评估。,TPT试验对华法林（INR 1.31.8）、阿司匹林的不同用药方式，在具有初发心梗危险患者中的预防效果进行观察发现:冠脉事件的年发生率在安慰剂组是1.4，联合应用使相对危险度（RR）减少了34；单独应用华法林或阿司匹林的效果相似（分别使RR下降22和23）。,华法林在冠心病一级预防中的作用,结果表明在一级预防时，低强度抗凝（INR 1.31.8）对急性缺血事件的预防是有效的，而且联合用药治疗更有效。但对高危患者的一级预防，并不
4、推荐使用低抗凝强度的华法林治疗，因为华法林需要INR监测，并且有潜在出血的危险。,尽管在TPT试验中，低强度华法林联合阿司匹林治疗有效，但之后的CARS、SPAF、Post-CABG三项试验证明联合治疗无效，造成其效果不同的原因尚不明确。,新近的试验结果表明：高强度（INR 3.04.0）口服抗凝治疗比阿司匹林更有效，但出血的危险性增加；阿司匹林和中等强度（INR 2.03.0）口服抗凝治疗联合应用比单独应用阿司匹林更有效，但出血的发生率也增加；,华法林在冠心病二级预防的作用,由于缺乏直接证据，并不能断定中等强度华法林在预防死亡及再梗死方面优于阿司匹林；阿司匹林与低强度抗凝（INR2.0）联合
5、治疗与单独应用阿司匹林效果相较，实验结果不统一，但联合治疗出血危险更高。,目前新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、a因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素K拮抗剂，为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了安全有效的新选择，但仍需加强安全性监测并积累临床应用经验。,新型抗凝药在冠心病合并房颤患者中的作用,近年来新型口服抗凝药和抗血小板药物在房颤合并冠心病中的应用得到越来越多的关注。大规模的ATLAS-ACS2-TIMI 51试验显示，在双联抗血小板治疗基础上加用利伐他班可减少ACS患者的心血管死亡、心肌梗死及卒中事件，但同时亦增加出血风险，患者总体获益不明显。,RE-DEEM试验
6、及APPRAISE2试验分别显示达比加群酯及阿哌沙班不能降低ACS患者心脏缺血事件风险，相反还增加患者出血风险。从新型口服抗凝药联合双联抗血小板药物临床试验与WOEST试验来看，与华法林联合氯吡格雷比较，新型口服抗凝药物联合双联抗血小板药物会可能具有较降低的出血风险，在冠心病合并房颤抗栓治疗表现出良好的应用前景，但尚需进一步研究。,二者在治疗上均强调抗栓治疗，但房颤血栓和冠状动脉内血栓形成机制不同，冠心病的抗栓侧重于抗血小板治疗，房颤的抗栓侧重于抗凝治疗。平衡血栓与出血风险是冠心病合并房颤患者抗栓治疗的关键。应用CHA2DS2-VASc及HAS-BIED评分评估卒中/出血的风险。CHA2DS2
7、-VASc评分2卒中风险高，而HAS-BIED3出血风险高，根据卒中/出血的风险的高低采取不同的抗栓治疗策略。,房颤合并冠心病患者的抗栓治疗,对于血栓栓塞风险较低的房颤患者，参照PCI围手术期抗栓治疗方案，可以停用华法林治疗。但2010 年ESC、欧洲心律协会（EHRA）和欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）公布了合并房颤的ACS患者和（或）需接受PCI 治疗患者抗栓治疗共识：围术期无需暂停华法林。,心房颤动患者PCI治疗围手术期抗栓治疗,既往认为，如为择期PCI，术前应暂停口服华法林，使用双联抗血小板替代，围手术期的INR值控制在1.51.8。但是证据表明该方法明显增加了患者术后的死亡率。另
8、外的一种方法是术前不停用华法林，而是减少华法林的剂量，使INR值维持在1.52.0，但是同样不能取得让人满意的临床疗效。,对于血栓栓塞风险高的患者（CHA2DS2-VASc评分2）,既往对于血栓栓塞风险高危的患者，也曾使用普通肝素或低分子肝素替代华法林，即所谓的“桥接”抗凝治疗。然而这主要是基于一些间接证据所作出的推荐，缺乏大样本的临床随机对照实验。另有报道指出，肝素“桥接”抗凝治疗还可能会增加PCI术后手术入路的出血风险。,最近的相关研究发现在围手术期，相比较于肝素“桥接”抗凝治疗，不中断使用华法林的抗凝策略能更好地平衡卒中/出血的风险。卒中或出血并发症的发生率与围手术期INR值的水平不强相
9、关。,在一项对530名患者经股动脉途径行冠脉球囊扩张术治疗的研究中，所有患者在围手术期不中断使用华法林，INR值维持在（2.14.8），结果并没有增加出血事件率。研究显示，在PCI前不中断OAC治疗也能平衡出血和血栓并发症，且将围手术期INR水平调至2.14.8时不良事件发生率最低。,不中断OAC治疗可能是接受PCI治疗的血栓栓塞高危患者的最有效方案,中断华法林后，桥接治疗会导致INR在较长时间内大范围波动。再次启动华法林治疗会抑制蛋白C和S，从而引起短暂的血栓前状态。由于华法林的抗凝效应能迅速被新鲜冰冻血浆中的凝血活化因子、中和，因而不必担心出现致死性出血事件。只有当冠状动脉手术存在穿孔高风
10、险时，OAC治疗才会被强制中断。,不中断华法林治疗的原因,目前多数学者认为，对于血栓栓塞风险高危的房颤患者合并ACS时，围手术期可采用华法林持续抗凝方案。,另外，在使用华法林的同时，PCI术前仍然需要加用负荷剂量的双抗。,为了降低手术出血风险，建议PCI时采用桡动脉路径，推荐在采用华法林持续抗凝方案（INR值23）的前提下，如果为择期手术，术中不需使用普通肝素，其可能会增加潜在的出血风险。如果为急性ST段抬高性心肌梗死需行急诊PCI的情况下，无论INR值水平，术中均需给予中等剂量的普通肝素（3050U/Kg）或APTT（250300S）。,PCI术中肝素的使用问题,对于冠心病接受PCI的房颤患
11、者，仅进行双联抗血小板治疗可增加死亡率和主要心血管不良事件。三联（OAC、阿司匹林和氯吡格雷）联合应用30天内的严重出血发生率为2.6-4.6，而延长至12个月时则增加至7.4-10.3。因此，房颤患者PCI术后短期应用OAC、阿司匹林、氯吡格雷联合应用其安全性是可以接受的。,PCI术后的抗栓治疗策略,ESC2010房颤指南,主要对术后平衡血栓及出血事件，给出相应意见,房颤患者PCI术后置入裸金属支架患者三联抗栓至少1个月，雷帕霉素洗脱支架者三联抗栓至少3个月，紫杉醇洗脱支架三联抗栓至少6个月，长期稳定患者仅应用华法林；对ACS患者三联抗栓36个月。,药物洗脱支架（DES）置入后需延长双重抗血
12、小板治疗时间，因此应避免置入DES。对于卒中风险高（特别是CHADS2评分2分）需长期应用 OAC的的房颤患者，应尽量避免使用DES，以减少对三联抗栓治疗的需求，除非考虑到临床或血管病变的原因。对于长期应用OAC必须权衡支架内血栓形成和出血风险。,不稳定心绞痛患者：置入BMS的房颤患者可短期（1月）进行三联抗栓治疗，随后应用华法林与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）治疗。12个月后若患者病情稳定，则参照稳定性冠心病患者的治疗原则仅使用华法林抗凝治疗。置入DES 后需要进行更长时间的三联抗栓治疗（西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月），之后给予华法
13、林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林（75-100mg/日）治疗，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。12个月后若病情稳定，可单独应用华法林抗凝治疗。,房颤治疗中国专家共识2011,对于术后抗栓建议，主要针对冠脉病变情况，对于卒中风险阐述较少。,急性非ST段抬高性心肌梗死患者：合并房颤中风发生风险中到重度。急性期应联用氯吡格雷+阿司匹林+普通肝素或低分子肝素或比伐卢定或血小板糖蛋白b/a 抑制剂抗凝；抗凝治疗应不间断，PCI是首选治疗方式，在初始阶段可选择OAC+阿司匹林+氯吡格雷抗凝治疗36个月。若患者出血风险较低而血栓栓塞风险较高，可延长三联抗凝时间，可选择OAC+氯吡格雷75mg
14、/天或阿司匹林75-100mg/天，抗凝治疗12个月，有胃粘膜出血倾向患者可加服质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂或抗酸药。,急性ST段抬高心肌梗死患者：急性期需应用阿司匹林、氯吡格雷和肝素联合治疗。当患者具有高血栓负荷时，可临时给予比伐卢定或血小板糖蛋白IIb/IIIa抑制剂。术中尽量取出血栓。由于这种联合抗栓疗法可显着增加出血风险，在INR2时不应常规使用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或比伐卢定。中、长期抗凝治疗，在初始阶段，OAC+阿司匹林+氯吡格雷抗凝治疗36个月，若患者出血风险极小可延长三联抗凝时间。对于心血管血栓高风险患者，可选择OAC+氯吡格雷75mg/天或阿司匹林 75-100mg/天
15、抗凝治疗12个月。,CHADS2评分2分的房颤患者置入BMS 1个月内、置入DES 36个月内，建议应用三联治疗，此后应用华法林联合1种抗血小板药治疗。若病情稳定，1年后则按照稳定性冠心病伴房颤的抗凝治疗原则仅应用华法林单药治疗。CHADS2评分01分者，建议在支架置入术后1年内进行双联抗血小板药物治疗，无需进行三联治疗。1年后若病情稳定则参照稳定性冠心病伴房颤的治疗原则进行抗凝治疗。,ACCP抗栓治疗指南2012,主要根据房颤卒中危险度给出术后抗栓建议，对于冠脉病变情况未予明确阐述。,对于高出血风险的患者（HAS-BIED3），应首选BMS，避免使用DES。如果为择期手术，推荐使用24周的三
16、联抗，即华法林（INR值维持在2.02.5）+阿司匹林+ADP受体拮抗剂，之后长期口服华法林治疗（INR值维持在2.03.0）；如果为ACS行急诊PCI，推荐给予4周的三联抗，之后华法林（INR值维持在2.02.5）+ADP受体拮抗剂或阿司匹林维持至术后12个月，最后长期单独口服华法林（INR值维持在2.03.0）。,高危出血风险患者PCI术后的抗栓,现有指南及推荐方案仅依据观察性研究和专家意见给出,尚没有明确而统一的治疗决策,2013年发表在Lancet上的WOEST实验:纳入573例房颤患者，所有患者PCI术后随机分为双联抗栓组（华法林+氯吡格雷）和三联抗栓组（华法林+阿司匹林+氯吡格雷）
17、。随访1年发现，两组出血事件（包括大出血和小出血）发生率分别为19.4%和44.4%（HR=03695%CI 0.260.50，p0.001）。双联抗栓组较三联抗栓组出血事件发生率明显降低，并且双联抗栓并未增加支架血栓（1.4%比3.2%，P=0.165）、卒中（1.1%比2.8%，P=0.128）和心肌梗死（3.2%比4.6%，P=0.382）等缺血性事件的发生率。,近期研究,Lamberts等研究:12165例房颤合并心肌梗死或PCI后的患者，发现华法林联合氯吡格雷治疗与三联抗栓治疗相比并未显著增加冠状动脉事件发生率，而前者出血事件发生率较低，但差异未达到统计学意义（HR=0.78，95%CI0.551.12）。,虽然WOEST实验入选病例少，且随访时间短，研究尚不足以得出明确结论，但为华法林+氯吡格雷的二联抗栓策略的有效性和安全性提供了有力证据。目前ISAR-TRIPLE、MUSICA-2和PTONEERAF-PCI等研究正在进行，可能会为为最优抗栓方案提供更为充分的循证医学证据。,心房颤动患者PCI治疗围手术期抗栓治疗时，在基于目前指南及推荐意见的基础上，应充分评估其血栓栓塞、支架血栓和出血风险。,对于高卒中风险患者，抗栓治疗的复杂性进一步增加，应平衡治疗方案，可选择个体化治疗方案，使患者净获益达到最大。,
