有机化学医用阿司匹林的制备.ppt

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1、任务二 医用阿司匹林的制备,中药30902班,组长：范琳组员：张静、魏景迪、董凯欣、刘金、李小英,一、信息收集,一、所用药品原料及产品阿司匹林的物理性质、化学性质、用途,水杨酸（2-羟基苯甲酸）分子式 C7H6O3 结构式 C6H4OHCOO分子量 138.12 色、态、味 白色结晶性粉末,无臭,味先微苦后转辛相对密度 1.44熔沸点 熔点157-159,在光照下逐渐京变色,沸点约211/2.67kPa 76升华分解 常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳溶解性 1g水杨酸可分别溶于460ml水、15ml沸水、2.7ml乙醇、3ml丙酮、3ml乙醚、42ml氯仿、135ml苯、52ml松节油、约6

2、0ml甘油和80ml石油醚中加入磷酸钠、硼砂等能增加水杨酸在水中的溶解度pH 水杨酸水溶液的pH值为2.4。变色 水杨酸与三氯化铁水溶液生成特殊的紫色。,醋酐别名 醋酸酐；乙醋酐；乙酐分子式 C4H6O3；(CH3CO)20 色态 无色透明液体，有刺激气味，其蒸气为催泪毒气 溶解性 溶于苯、乙醇、乙醚 用途 用作乙酰化剂，以及用于药物（阿司匹林）、染料、醋酸纤维制造,浓硫酸色态 纯硫酸是一种无色无味油状液体。常用的浓硫酸中H2SO4的质量分数为98.3，其密度为1.84gcm-3，其物质的量浓度为18.4molL-1。硫酸是一种高沸点难挥发的强酸，易溶于水，能以任意比与水混溶。浓硫酸溶解时放出

3、大量的热，因此浓硫酸稀释时应该“酸入水，沿器壁，慢慢倒，不断搅。”,吸水性 将一瓶浓硫酸敞口放置在空气中，其质量将增加，密度将减小，浓度降低，体积变大，这是因为浓硫酸具有吸水性。就硫酸而言，吸水性是浓硫酸的性质，而不是稀硫酸的性质。吸水性是浓硫酸的物理性质。浓硫只干燥酸性和中性气体。浓硫酸不仅能吸收一般的游离态水（如空气中的水），而且还能吸收某些结晶水合物（如CuSO4 5H2O、Na2CO310H2O）中的水。特性 除了酸固有的化学性质外，浓硫酸还具有自己特殊的性质，与稀硫酸有很大差别，主要原因是浓硫酸溶液中存在大量未电离的硫酸分子（），这些硫酸分子使浓硫酸有很强的性质：脱水性、强氧化性 难

4、挥发性（高沸点）制氯化氢、硝酸等（原理：利用难挥发性酸制易挥发性酸）如，用固体氯化钠与浓硫酸反应制取氯化氢气体,碳酸氢钠分子式 NaHCO3 分子量 84.01 中文名称 碳酸氢钠 重碳酸钠 小苏打 酸式碳酸钠 重曹 色态味 小苏打呈固体状态，圆形，色洁白，易溶于水，无臭、味咸比重 2.159 溶解性 可溶于水，微溶于乙醇。其水溶液因水解而呈微碱性分解性 受热易分解，在65以上迅速分解，在270时完全失去二氧化碳，在干燥空气中无变化，在潮湿空气中缓慢分解。,三氯化铁中文名称 三氯化铁 分子式 FeCl3 外观与性状 黑棕色结晶，也有薄片状 分子量 162.21 沸点 319 熔 点 306 溶

5、解性 易溶于水，不溶于革油，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙醚 密 度 相对密度(水=1)2.90；相对密度(空气=1)5.61 稳定性 稳定,浓盐酸 色态味 纯盐酸为无色液体，在空气中冒雾（由于盐酸有强挥发性），有刺鼻酸味。粗盐酸因含杂质氯化铁而带黄色浓度 市售浓盐酸的浓度为20.24，实验用浓盐酸一般为35%-37%密度 1.097gcm3，是一种共沸混合物。（共沸物，又称恒沸物，是指两组分或多组分的液体混合物，在恒定压力下沸腾时，其组分与沸点均保持不变。）特性 盐酸是一种强酸，具有一切酸的特性，如能与碱中和生成盐和水；能溶解碱性氧化物；能溶解碳酸盐，释放出二氧化碳气体；能溶解比较活泼的金属（如

6、锌、镁、铁），产生氢气。浓盐酸可以溶解较不活泼的金属铜。,乙酸乙酯别名 醋酸乙酯 acetic ester分子式 C4H8O2 分子量 88.11存在 除人工合成外，还存在于许多酒以及菠萝、香蕉等果品中。外观 无色澄清液体。香气 有强烈的醚似的气味，清灵、微带果香的酒香，易扩散，不持久。熔点()-83.6,阿司匹林 中文别名 醋柳酸、乙酰水杨酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等化学名称 2-(乙酰氧基)苯甲酸分子化学式为 C9H8O4分子结构式为 CH3COOC6H4COOH分子相对质量 180.16色态味 白色结晶性粉末。无臭，微带酸味密度 1.35。熔点 135-138。稳定性 在干燥空气中稳定

7、，遇潮即缓缓水解成水杨酸与乙酸。溶解性 微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于氢氧化碱溶液或碳酸溶液，同时分解。,化学性质 1、酸的通性 2、酯化反应 3、水解反应 能与NaOH发生反应用途 阿司匹林是使用最多、使用时间长的解热、镇痛和消炎药物，能抑制体温调节中枢的前列腺素合成酶，使前列腺素（PGE1）合成、释放减少，从而恢复体温中枢的正常反应性，使外周血管扩张并排汗，使体温恢复正常。本品尚具抗炎、抗风湿作用，并促进人体内所合成的尿酸的排泄，对抗血小板的聚集。适用于解热，减轻中度疼痛如关节炎、神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、咽喉痛、感冒及流感症状。,方法一 1.采用乙酸酐为乙酰化剂的

8、工艺路线 2.需用原料及配方实 3.制备工艺 混料投入带配有冷凝器的烧瓶中，在油浴上控温于150160，反应约 3小时，于减压下蒸去过量之乙酸酐及反应中生成的乙酸，其蒸出物重约16份，余品重为31份。再用2倍重量的苯重结晶，可得18份纯品。若将余液浓度增高，还可收得10份纯品。方法二 1.用乙酰氯及吡啶为乙酰化剂的工艺路线 2.需用原料及配方实例 3.制备工艺 将酚甲酸投入吡啶中，加温使溶，乃用冰冷剂使冷，次徐加乙酰氯，初滴入时其物料即变为浆体，次为液体，后又变浓。于水浴锅上加热10分钟，倾于冰上，并搅拌使粘稠液体变为固体，粉碎水洗并于6070下干燥得粗制品约13份，在苯中重结晶可得纯品。,二

9、、合成或提取阿司匹林的传统规模生产（或分离提纯）的工艺，在实训室进行小试生产方法,美国专利局2001年8月公开了Handal-Vega等人的“阿司匹林工业生产合成方法”的发明专利,该专利提出了一个水杨酸和醋酐合成阿司匹林的新方法：在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌,得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为2%游离水杨酸的混合物。此反应十分快速,属于放热反应,也是一锅反应,且无污染物,不需要排放残渣酸,也不需要任何有机溶剂,产物不需要再结晶。因产物是固体,合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片,成阿司匹林片。近三四年来,我国一些大专院校、科研单位也对阿司匹林生产工艺进行了

10、深入研究和探索,发表了不少研究论文。肖新荣等人在精细化工中间体杂志上发表文章认为,水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中,用一水硫酸氢钠为催化剂,反应时间约40分钟,反应温度8090C,收率约为86.7%。硫酸氢钠为一价廉易得,使用安全的物质,其催化合成阿司匹林效果较好,因其难溶于有机溶剂,易于分离回收重用。丁健桦等人在东华理工学院学报上撰文提出,以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合成阿司匹林的反应中,反应时间为30分钟,回流温度为85C,产率为72.6%,该催化剂效果好,不污染环境。且该方法简单,快速无污染,产品质量好。,三、目前国内外先进的工艺，在实训室进行小试生产方法,隆金桥等人在广西右江民族师

11、专学报上撰文提出,采用磷酸二氢钠为催化剂合成阿司匹林,其用量为反应物总量的10.5%,反应时间30分钟,反应温度75C,收率约达76%,产品纯度好。催化剂在反应过程中保持固状,易与产物分离,易回收。王贵全等人在化学工程师杂志上撰文提出,以酸活化膨润土为催化剂合成阿司匹林,反应温度为8590,时间0.51小时,催化剂用量为5%水杨酸投料量,收率约90.44%。该方法反应体系温和,不腐蚀设备,不污染环境,后处理方便。陈洪等人在化学世界刊物上撰文提出,以维生素C作为催化剂应用于阿司匹林合成中,认为维生素C是合成阿司匹林有效的催化剂之一,具有反应速度快、操作简单、催化剂无须回收、不腐蚀仪器设备、环境无

12、污染等特点,且维生素C价廉易得。此外,李秋荣等人还撰文提出采用微波方法合成阿司匹林等等。随着科学技术的不断发展,阿司匹林的生产工艺也会不断更新,将会变得更趋理想,更趋完美。当然,一条工艺路线要能真正实现工业化大生产,还需经过实践的检验。,四、阿司匹林如何合成反应的基本原理是，常用酰基试剂的活性顺序，阿司匹林的制备方法,基本原理 乙酰水杨酸是水杨酸（邻羟基苯甲酸）和乙酰酐，在少量浓硫酸催化下，脱水而制得的,常用酰基试剂的活性顺序 酰氯酰溴酸酐羧酸酯类酰胺腈,阿司匹林的制备方法 以水杨酸和乙酸酐为原料,采用无水碳酸钠作为催化剂经O-酰化反应合成了阿司匹林。比较了微波合成法与传统浓硫酸催化方法对目标

13、化合物合成的影响,探讨了催化剂的结构特征及反应条件对合成产物的影响。结果表明,微波合成法具有操作简单、时间短、对环境和设备影响小、产品质量好、适合绿色化学合成的要求等优点。,五、收集固液混合物的分离技术,沉降技术重结晶 过滤分离技术离心分离法 本试验采用重结晶技术,六、重结晶纯化固体有机物的操作技术原理,基本原理 重结晶是纯化固体有机化合物的重要方法之一。它是用适当的溶剂把含有杂质的晶体物质溶解，配制成接近沸腾的浓热溶液，趁热滤去不溶性杂质，使滤液冷却析出结晶，滤集晶体并作干燥处理的联合操作过程。一般固体有机物在溶剂中的溶解度随温度的变化而改变。温度升高溶解度增大，反之则溶解度降低。热的饱和溶

14、液，降低温度，溶解度下降，溶液变成过饱和而析出结晶。利用溶剂对被提纯化合物及杂质的溶解度的不同，以达到分离纯化的目的。,主要步骤 1、将被纯化的化合物，在已选好的溶剂中配制成沸腾或接近沸腾的饱和溶液；2、如溶液含有有色杂质，可加活性炭煮沸脱色，将此饱和溶液趁热过滤，以除去有色杂质及活性炭；3、将滤液冷却，使结晶析出；4、将结晶从母液中过滤分离出来；5、洗涤，干燥；6、测定熔点；7、回收溶剂，当溶剂蒸出后，残液中析出含有较多杂质的固体，根据情况重复上述操作，直到熔点不再改变。,六、鉴定产品纯度的方法，熔点仪的基本构造和使用方法,鉴定产品纯度的方法 水杨酸具有酚羟基，能与三氯化铁试剂呈现颜色反应，

15、此性质可作为阿司匹林的纯度检验熔点议的使用方法,开启电源开关，稳定20分钟，此时，保温灯、初熔灯亮、电表偏向右方，初始温度为50左右。通过拨盘设定起始温度，通过起始温度按钮，输入此温度，此时预置灯亮。选择升温速率，将波段开关调至需要位置。预置灯熄灭时，起始温度设定完毕，可插入样品毛细管。此时电表基本指零，初熔灯熄灭。调零，使电表完全指零。按下升温钮，升温指示灯亮（注意！忘记插入带有样品的毛细管按升温钮，读数屏将出现随机数提示您纠正操作）。数分钟后，初熔灯先闪亮，然后出现终熔读数显示，欲知初熔读数，按初熔钮即得。只要电源未切断，上述读数值将一直保留至测下一个样品。,二、方案实施,一、仪器 锥形瓶

16、（100ml)、温度计(100%)、水浴器、铁架台及附件、玻璃棒、吸滤瓶（布氏漏斗）、漏斗、滤纸、烧杯(200ml,100ml)、天平及砝码、结晶皿、量筒(10ml,25ml)二、药品 水杨酸、浓硫酸(98%)、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠、1%饱和三氯化铁溶液、浓盐酸三、装置图,减压过滤装置,短颈漏斗,电炉,四、实训过程流程图,加入水杨酸、乙酸酐和浓硫酸,摇动至水杨酸完全溶解,继续摇动至有大量白色固体析出，加水抽滤、洗涤得粗产品,1、粗产品的制备,2、粗产品的纯化,粗产品,加碳酸氢钠和水,搅拌至无气泡,抽滤得滤液,加盐酸析出晶体,抽滤,洗涤、干燥、称量,计算产率,3、产品纯度的检验,配溶液,滴加F

17、eCl3溶液,无色,产品较纯,紫色,含水杨酸,产品,六、实验步骤,1.在100ml锥形瓶中放置干燥的水杨酸6.5g及乙酸酐10ml，充分摇动后，滴加10滴浓硫酸（足量）。（注意：如不充分振摇，水杨酸在浓硫酸的作用下，将生成付产物水杨酸水杨酯。）2.水浴上加热，水杨酸立即溶解。如不全溶解，则需补加浓硫酸和乙酰酐。保持锥形瓶内温度在70左右。（注意：用水浴温度控制反应温度。水浴温度控制在8085即可。）维持反应20分钟。3.稍微冷却后，在不断搅拌下将其倒入100ml 冷水中。冷却析出结晶（只要瓶内温度和冷却水温度一致即可，不一定需要15分钟）。抽滤粗品，每次用10ml水洗涤两次，其作用是洗去反应生

18、成的乙酸及反应中的硫酸。4.粗品重结晶纯化，用95%乙醇和水1:1的混合液约25ml左右，加冷凝管加热回流，以免乙醇挥发和着火，固体溶解即可。（重结晶时无须加活性炭，加活性炭的作用是除去有色杂质，因粗产品没有颜色，加热煮沸即可）5.趁热过滤，冷却，抽滤，干燥，称重。,七、存在的问题与注意事项,1、热过滤时，应该避免明火，以防着火。2、为了促使反应向右进行，通常采用增加酸或醇的浓度，或连续的移去产物酯和水（通常是借形成共沸混合物来进行）的方式来达到。至于是否醇过量和酸过量，则取决于原料来源的难易及操作上是否方便等因素。在实验过程中，常常是两者兼用来提高 3、由于水杨酸中的羟基和羧基能形成分子内氢

19、键，反应必须加热到150160。不过，加入少量的浓硫酸或浓磷酸过氧酸等来破坏氢键，反应温度也可降到6080，而且副产物也会有所减少。4.乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不是很明显。它的熔点为136，分解温度为128 135。在测定熔点时，可先将载热体加热至120左右，然后放入样品测定。5、为了检验产品中是否还有水杨酸，利用水杨酸属酚 类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点，用几粒结晶加入盛有3mL 水的试管中，加入12滴1%FeCl3溶液，观察有无颜色反应（紫色）。,八、影响产品产量、质量主要因素,所用药品的量操作时控制的温度操作时间长短等等,6、产品乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不明显，它的分解温度为128135。因此重结晶时不宜长时间加热，控制水温，产品采取自然晾干。用毛细管测熔点时宜先将溶液加热至120左右，再放入样品管测定 7、仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理，醋酐要使用新蒸馏的，收集139140的馏分。8、本实验中要注意控制好温度（水温90）9、产品用乙醇-水或苯-石油醚（6090）重结晶。,再见,