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1、Carbohydrate metabolism,康英姿天津医科大学生物化学与分子生物学研究室,Section I,Introduction,概述,糖的生理功能提供生命活动所需要的能量糖还是机体重要的碳源糖也是组织细胞的重要结构成分糖的消化吸收血糖的来源与去路,糖的消化吸收,食物中的糖类包括：植物淀粉、动物糖原、少量双糖（蔗糖、麦芽糖、乳糖）和单糖（葡萄糖、果糖、半乳糖）。淀粉的消化从口腔开始：唾液-淀粉酶胰-淀粉酶-临界糊精酶、异麦芽糖酶、糖苷酶、双糖酶以葡萄糖的吸收率为100，单糖吸收率顺序为：D-半乳糖（110）、D-葡萄糖（100）、D-果糖（43）、D-甘露糖（19）、L-木酮糖（15
2、）、L-阿拉伯糖（6）。肠道内单糖的吸收以主动吸收方式为主，辅以简单扩散吸收,小肠中葡萄糖主动吸收方式,血糖的来源与去路,来源：食物中糖的消化吸收是主要来源；肝糖原分解；肌糖原酵解为乳糖后经糖异生转变为糖；非糖物质糖异生；其他己糖转变而来。去路：经无糖酵解、有氧氧化途径分解供能使主要去路；合成肝、肌、肾糖原；转变为脂肪和非必需氨基酸等；超过肾糖阈时出现糖尿。,血糖的来源与去路,Section II,Catabolism of carbohydrate,主要分解代谢途径,糖酵解（glycolysis）有氧氧化（aerobic oxidation）磷酸戊糖途径（pentose phosphate
3、pathway）糖醛酸途径,糖的无氧酵解,葡萄糖或糖原在无氧或缺氧情况下分解生成乳酸和ATP的过程与酵母中糖生醇发酵过程相似，故称为糖酵解（glycolysis）。糖酵解分两个阶段：第一阶段从葡萄糖或糖原开始，到生成2分子磷酸丙糖；第二阶段由磷酸丙糖转变为乳酸。第一阶段有两次活化反应，消耗2分子ATP，故这一阶段的特点是耗能和碳链断裂。第二阶段每分子磷酸丙糖有两次底物水平磷酸化，相当于产生4分子ATP，3-磷酸甘油醛脱下的氢加在丙酮酸上，还原为乳酸，虽然有氧化还原反应，但不需要氧。,第一阶段,葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖（glucose-6-phosphate,G-6-P），催化此反应的是己
4、糖激酶（hexokinase,HK），己糖激酶需要Mg+作为激活剂，消耗1分子ATP。该反应单向进行，不可逆。在己糖异构酶（phosphohexoisomerase）的催化下，6-磷酸葡萄糖转变为6-磷酸果糖（fructose-6-phosphate,F-6-P），己糖异构酶也需要Mg+作为激活剂，醛糖与酮糖的异构反应是可逆的，6-磷酸果糖磷酸化为1,6-二磷酸果糖（1,6-fructose-bisphosphate,F-1,6-P），磷酸果糖激酶-1（phosphofructokinase-1）催化此反应，Mg+作为激活剂，消耗1分子ATP，该反应不可逆。,1,6-二磷酸果糖裂解为2分子磷酸
5、丙糖，醛缩酶催化此反应。两个丙糖分子分别是3-磷酸甘油醛和磷酸二羟丙酮。,三糖互变,第二阶段（1）,3-磷酸甘油醛氧化为1,3-二磷酸甘油酸：由3-磷酸甘油醛脱氢酶催化，以NAD+为辅酶接受氢和电子；1,3-二磷酸甘油酸转变成3-磷酸甘油酸：由3-磷酸甘油酸激酶催化，在Mg+存在时，将混合酸酐上的磷酸基转移至ADP生成ATP和3-磷酸甘油酸；3-磷酸甘油酸转变为2-磷酸甘油酸：由磷酸甘油酸变位酶催化，Mg+为激活剂，使甘油酸在C2和C3之间转移。,第二阶段（2）,2-磷酸甘油酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸（phosphoenolpyruvate,PEP）：烯醇化酶催化2-磷酸甘油酸脱水，引起分子内部
6、的电子重新排列和能量重新分布，形成含有一个高能磷酸键的磷酸烯醇式丙酮酸;磷酸烯醇式丙酮酸高能磷酸键的转移：丙酮酸激酶（pyruvate kinase,PK）将磷酸烯醇式丙酮酸的高能磷酸建转移到ADP上，生成烯醇式丙酮酸和ATP,烯醇式丙酮酸迅速转变为酮式丙酮酸；生理条件下此反应是不可逆的丙酮酸还原为乳酸：由乳酸脱氢酶催化，供氢体NADH来自3-磷酸甘油醛脱下的氢。,糖酵解过程缩略图,糖酵解的进行,因为细胞中NAD+含量甚微，在糖酵解途径中产生的还原当量（NADH+H+）要重新氧化为NAD+，酵解方可继续进行；在缺氧状态下，丙酮酸可作为受氢体，接受氢后转变为乳酸从而再生NAD+。在酵解过程中，1
7、分子葡萄糖产生2分子3磷酸甘油醛，后者脱氢使2分子NAD+还原为NADH；而1分子葡萄糖产生2分子丙酮酸，正好可使2分子NADH再生为NAD+。整个过程，1分子葡萄糖产生2分子乳酸和2分子ATP，而NAD+和NADH不断相互转变，总量不增加也不减少。葡萄糖以外的己糖（如果糖等）经转变为磷酸化衍生物也可进入糖酵解途径。,糖酵解的调节,酵解的起始物是葡萄糖或糖原，终产物是乳酸和2摩尔ATP（如从糖原开始，净生成3摩尔ATP）；反应在胞液中进行；除了己糖激酶、磷酸果糖激酶-1和丙酮酸激酶催化的反应不可逆外，其它反应均可逆，这三个酶是酵解过程中的关键酶，磷酸果糖激酶-1催化的反应速度最慢，使酵解的限速
8、酶；这三个调节点在细胞内起着控制代谢通路的阀门作用。三个不可逆反应可通过其它的酶催化，而使整个酵解过程可逆向进行。酶活性主要受变构剂和激素的调节，根据生理功能的需要而随时改变，影响整个代谢途径进行的速度与方向。,糖酵解的调节己糖激酶,己糖激酶：有四种同功酶，在脂肪、脑和肌肉组织中的己糖激酶与底物亲和力较高，其活性受6-磷酸葡萄糖的负反馈调节；肝内为葡萄糖激酶，对底物的亲和力低，且不受6-磷酸葡萄糖的反馈调节，从而保证葡萄糖在肝内将6-磷酸葡萄糖转变为糖原贮存或合成其它非糖物质，以降低血糖浓度；胰岛素可诱导葡萄糖激酶基因的转录，促进酶合成，故在肝细胞损伤或糖尿病时此酶活性降低，影响葡萄糖磷酸化，
9、进而影响糖的氧化分解与糖原合成，使血糖浓度升高。,糖酵解的调节6-磷酸果糖激酶-1,磷酸果糖激酶-1：是一个四聚体，活性受多种变构剂调节。变构抑制剂：ATP、异柠檬酸、柠檬酸；变构激活剂：AMP、ADP、1,6-二磷酸果糖和2,6-二磷酸果糖。1,6-二磷酸果糖是磷酸果糖激酶-1的变构激活剂，也是其催化反应的产物，是典型的正反馈调节，有利于糖的分解。,糖酵解的调节6-磷酸果糖激酶-2,6-磷酸果糖激酶-2催化6-磷酸果糖转变为2,6-二磷酸果糖，是磷酸果糖激酶-1最强的变构激活剂。其合成与分解对糖代谢的调节起非常重要的作用。6-磷酸果糖激酶-2是双功能酶，激酶活性和对应的磷酸酶活性。在胰高血糖
10、素作用下，该酶通过cAMP-蛋白激酶A系统磷酸化，磷酸化后的6-磷酸果糖激酶-2活性降低，而对应的磷酸酶或性生高；在磷蛋白磷酸酶作用下，该酶脱磷酸化，酶活性变化相反。,糖酵解的调节丙酮酸激酶,变构激活剂是1,6-二磷酸果糖；抑制剂是ATP、肝丙氨酸、乙酰CoA和长链脂肪酸。胰高血糖素可通过cAMP抑制此酶的活性。,糖酵解的生理意义,迅速提供一部分急需的能量：在剧烈运动时，肌肉供氧不足，酵解作用是重要的产能手段，而积累在肌肉中的乳酸可由血液运至肝中转变成葡萄糖。无氧酵解虽然仅利用葡萄糖所贮能量的一小部分，但这种释能方式很迅速，对肌肉收缩非常重要。某些组织生理情况下的功能途径：视网膜、红细胞和脑细
11、胞，即使在有氧情况下也要产生一些乳酸，尤其是红细胞因为没有线粒体，只能依赖于酵解供能。糖酵解逆行相似途径是糖异生途径,糖的有氧氧化,葡萄糖或糖原在有氧的条件下，彻底氧化成二氧化碳、水并产生ATP的过程成为有氧氧化（aerobic oxidation）。有氧氧化可以分为三个阶段：第一阶段葡萄糖或糖原分解成丙酮酸，此阶段反应过程与糖酵解完全相同。不同之处仅是3-磷酸甘油醛脱氢产生的NADH+H+在有氧条件下，不再交给丙酮酸使其还原为乳酸，而是经呼吸链氧化生成水并放出能量；第二阶段丙酮酸氧化脱羧生成乙酰辅酶A；第三阶段乙酰辅酶A进入三羧酸循环彻底氧化成二氧化碳和水，并放出能量。,乙酰CoA的合成-丙
12、酮酸氧化脱羧,丙酮酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase complex）催化完成丙酮酸氧化脱羧。在真核细胞该复合体是由丙酮酸脱氢酶（pyruvate dehydrogenase,PDH）、二氢硫辛酰胺转乙酰酶（dihydrolipoamide transacetylase,DLT）和二氢硫辛酰胺脱氢酶（dihydrolipoamide dehydrogenase,DLDH）三种酶按一定比例组合而成。,I 丙酮酸脱氢酶II 二氢硫辛酰胺转乙酰酶III 二氢硫辛酰胺脱氢酶,丙酮酸脱氢酶复合体,三种酶在复合体中的含量随生物体不同而异。在哺乳动物，复合体由60个DLT（二氢硫辛
13、酰胺转乙酰酶）组成核心，12个PDH（丙酮酸脱氢酶，各由2个相同亚基组成）和6个DLDH（二氢硫辛酰胺脱氢酶，也各由2个相同亚基组成）结合在核心上。硫辛酸（lipoic acid）共价结合在DLT的赖氨酸残基的氨基，形成柔性长臂，可将乙酰基从酶复合体的一个活性部位转到另一个部位。PDH含结合的焦磷酸硫胺素（TPP），DLDH含黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）。,三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle）,三羧酸循环又称柠檬酸循环，开始于乙酰辅酶A与草酰乙酸结合形成柠檬酸，经过一系列反应后，再生出草酰乙酸，又可与另一分子乙酰辅酶A结合，开始新一轮循环。每一次循环投入1个乙酰基，产
14、出2个CO2。循环的8步反应中有4步是氧化作用，产生还原当量（NADH或FADH2），它们通过电子传递链传给氧，并合成ATP。三羧酸循环的酶以及电子传递链均存在于线粒体中。,三羧酸循环的基本过程,乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合形成柠檬酸，由柠檬酸合酶催化，柠檬酸辅酶A为中间产物；顺乌头酸水合酶催化柠檬酸与异柠檬酸的可逆互变，存在顺乌头酸中间体；异柠檬酸氧化脱羧成为-酮戊二酸，异柠檬酸脱氢酶催化此反应；在-酮戊二酸脱氢酶复合体作用下，-酮戊二酸脱氢、脱羧转变为琥珀酰辅酶A；,三羧酸循环的基本过程,琥珀酰辅酶A的硫酯键断开生成琥珀酸，释出的能量用以合成GTP的磷酸苷键，由琥珀酰辅酶A合成酶催化；是又一次
15、底物水平磷酸化。琥珀酸脱氢酶催化琥珀酸氧化成为延胡索酸；延胡索酸水合酶可逆催化延胡索酸水合形成苹果酸；苹果酸氧化为草酰乙酸，由L苹果酸脱氢酶催化再生出草酰乙酸。,酶分子中存在着一些可以与其他分子发生某种程度的结合的部位，从而引起酶分子空间构象的变化，对酶起激活或抑制作用。,调控部位 Regulatory site,Chapter 3,有氧氧化的调节,丙酮酸脱氢酶复合体、柠檬酸合酶、异柠檬酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶复合体是有氧氧化的调节酶。丙酮酸脱氢酶复合体受别位调控，也受化学修饰调控。该酶复合体受它的催化产物ATP、乙酰辅酶A和NADH的抑制，可被长链脂肪酸所增强；当进入三羧酸循环的乙酰辅酶A
16、减少，而AMP、辅酶A和NAD堆积时，酶复合体被别位激活。酶蛋白的化学修饰，磷酸化-脱磷酸化作用是由特异的激酶和磷蛋白磷酸酶分别催化的，激酶受ATP别位激活，复合体磷酸化后，活性受抑制。,调节三羧酸循环通量的因素有多种：如作用物获得的可能性、产物堆积引起的抑制作用和循环中后续反应中间产物别位反馈抑制催化前面反应的酶。,三羧酸循环的意义,有氧氧化是体内供能的主要途径：1mol葡萄糖经有氧氧化可生成38或36mol的ATP三羧酸循环是糖、脂、蛋白质彻底氧化的共同途径：三大营养物质在代谢中均可转变为乙酰辅酶A或三羧酸循环的中间产物，如草酰乙酸、-酮戊二酸等。三羧酸循环是三大物质代谢联系的枢纽：提供非
17、必需氨基酸、脂肪酸和甘油的前体。三羧酸循环提供生物合成的前体：血红素、嘌呤等物质的前体。,磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway）,磷酸戊糖途径或称磷酸葡萄糖酸旁路是糖代谢的另一重要途径。葡萄糖经此途径生成的磷酸核糖和NADPH有重要的意义。磷酸戊糖途径在胞浆中进行，分为两个阶段：第一阶段是6-磷酸葡萄糖脱氢氧化生成磷酸戊糖；第二阶段是一系列基团转移反应。,磷酸戊糖途径的生理意义,为核酸的生物合成提供核糖提供NADPH作为供氢体参与多种代谢反应参与胆固醇、脂肪酸、皮质激素和性激素等的生物合成是加单氧酶系的供氢体作为谷光甘肽还原酶的辅酶，对维持细胞中还原型谷胱甘肽的正常
18、含量，保护含巯基蛋白质或酶免受氧化剂的损害起重要作用供能,Section III,Glycogen degradation and synthesis,糖原的分解代谢,在肌肉，对ATP的需求引发糖原转变为6-磷酸葡萄糖，进入糖酵解途径，在肝脏，降低的血糖浓度触发糖原也转变为6-磷酸葡萄糖，在6磷酸葡萄糖磷酸酶作用下水解为葡萄糖，释放到血液中。糖原的水解需经过4步反应：糖原磷酸解为1磷酸葡萄糖（糖原磷酸化酶）1磷酸葡萄糖转变为6磷酸葡萄糖（磷酸葡萄糖变位酶）6磷酸葡萄糖转变为葡萄糖（6磷酸葡萄糖磷酸酶）脱支酶催化的反应（脱支酶）,糖原分解过程,1磷酸葡萄糖6磷酸葡萄糖6磷酸葡萄糖+H2O=葡萄糖
19、+磷酸糖原磷酸化酶只作用于糖原上的1,4糖苷键，并且在距1,6糖苷键4个葡萄糖残基时就不能再起作用了。脱支酶是一种双功能酶，催化两个反应：4葡萄糖基转移酶和1,6葡萄糖苷酶。,脱支酶的作用,一般情况下，每当水解脱下1个游离的葡萄糖约可磷酸解产生12个1磷酸葡萄糖。,糖原合成代谢,糖原合成并非糖原分解的逆行，除磷酸葡萄糖变位酶相同外，其余均为另外的酶。反应包括5步葡萄糖磷酸化（己糖激酶，与酵解途径相同）6磷酸葡萄糖转变为1磷酸葡萄糖（磷酸葡萄糖变位酶）尿苷二磷酸葡萄糖的生成（尿苷二磷酸葡萄糖焦磷酸化酶）：此反应产物是尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc），是活泼的葡萄糖；此反应可逆，但是另一产物焦磷
20、酸可在焦磷酸酶作用下迅速水解，所以实际上合成鸟苷二磷酸葡萄糖的反应是单向的。尿苷二磷酸葡萄糖与糖原结合（糖原合酶）分支链形成（分支酶）,葡萄糖活化,分支酶的作用,糖原分解与合成的主要步骤及限速酶,糖原磷酸化酶调节,受别位效应物和共价修饰调节。AMP别位激活，而葡萄糖和ATP别位抑制，这些别位调控和化学修饰密切协同成为十分精巧的调节机制。磷酸化酶经磷酸化酶激酶催化修饰带上磷酸根，成为有活性的a型，而经磷蛋白磷酸酶脱去磷酸就成为无活性的b型。磷酸化酶激酶本身也受磷酸化-脱磷酸化调节。,糖原磷酸化酶调节,糖原合成调节,受别位效应物和化学修饰的协同调控。糖原合酶是由同一种亚基组成的四聚体，有9个Ser
21、残基可被磷酸化。磷酸化的糖原合酶是无活性的b型，而脱磷酸的是有活性的a型，正好与糖原磷酸化酶相反。,糖原合成调节,糖原合成与分解的调节,Section IV,Gluconneogenesis,糖异生（gluconeogenesis）,从非糖物质形成葡萄糖成为糖异生作用。糖异生所利用的非糖物质包括氨基酸、乳酸、丙酮酸、丙酸和甘油。糖异生作用对于人类和动物是至关重要的，因为那些首先以葡萄糖为代谢功能的的细胞和组织（脑、红细胞、肾髓质、晶状体等），血糖浓度的维持是生命攸关的；在空腹期间，葡萄糖就要倚重糖异生作用。肝脏是糖异生的最重要器官，担当维持血糖浓度的重任。,糖异生途径,糖异生途径大部分反应是共
22、用酵解途径上的逆反应，也是用相同的酶。但是在酵解途径中有3步反应是不可逆的，所以糖异生途径采用不同的酶绕过酵解的不可逆反应。,糖异生途径,糖酵解途径回顾,糖异生途径,糖异生的调节,主要是参与不可逆反应的4个酶：丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶、果糖二磷酸酶、葡萄糖磷酸酶。肝糖异生的调节与肝糖酵解密切协同。对糖酵解主要调节酶的抑制无疑起了促进糖异生的效力。一般对异生途径调节酶起激活作用的别位效应物，对酵解途径的调节酶就是抑制性的效应物。激素调节糖异生作用对维持机体的恒稳状态十分重要。激素对糖异生的调节实质是调节糖异生和糖酵解这两个途径的调节酶以及控制供应肝的脂肪酸。,糖异生的调节,Secti
23、on V,Disorder of carbohydrate metabolism,血糖的的调节,血糖及其依赖血糖的代谢器官胰岛素:来源胰岛细胞1.促进葡萄糖的转运(肌/脂胞膜)2.抑制蛋白激酶A-糖原-P化酶降低-激活糖原合成酶脱磷酸酶-糖原合成酶-糖原合成3.间接激活丙酮酸脱氢酶-促丙酮酸为乙酰辅酶A.4.抑制磷酸稀醇式丙酮酸羧激酶,促进氨基酸合成蛋白,减少异生,减低血糖,血糖的的调节,胰高血糖素:细胞分泌29肽，作用:结合肝细胞受体 cAMP 激活蛋白激酶A 磷酸化酶激酶/抑制磷酸化酶肾上腺素:肝/肌受体结合 激活磷酸化酶 糖原分解皮质醇:促进蛋白质分解 至肝糖异生,抑制糖摄取.,血糖浓度
24、调节,糖代谢与临床,耐糖现象正常人食糖后血糖浓度仅暂时升高，经体内调节血糖机制的作用，约两小时内即可恢复到正常水平，此现象称为耐糖现象。机体处理摄入葡萄糖的能力称为葡萄糖耐量。低血糖空腹血糖低于3.3mmol/L称为低血糖。脑组织对低血糖极为敏感，可出现头晕、心悸、出冷汗等虚脱症状。,高血糖及糖尿病,空腹血糖浓度持续超过7.22mmol/L时称为高血糖。当血糖浓度超过肾糖阈时，即超过了肾小管的重吸收能力，葡萄糖即从尿中排出，则可出现尿糖。病理性高血糖及糖尿多见于两种情况：肾性糖尿；糖尿病。,糖尿病,I型：免疫性疾病，胰岛素绝对不足II型：对胰岛素的反应性下降，相对不足糖尿病病人约占整个人群的20%，40岁以上人群的30%-40%并发症：冠心病、白内障、血管硬化、微循环障碍 蛋白质糖基化问题妊娠糖尿病：急需广泛干预,
