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1、1,新药药理学 药物发现与药物筛选 Drug Discovery and High Throughput Screening,2,一、药物研究的基本过程,药 物 发 现 起始阶段，寻找探索临床前研究 制剂、药效、毒理 程序化研究临 床 研 究 临床资料临 床 应 用 应用资料积累,新药研发技术路线,药物靶点研究,活 性 化 合 物,候 选 药 物,化学结构优化,临床前研究,I 期临床研究,IV临床 上 市,新药发现,新 药,临床研究,新药上市,中药成分配伍研究,天然产物研究,筛选模型研究,药物活性筛选,新药设计,药物制剂研究,药物代谢研究,药物疗效研究,药物制备研究,质量标准研究,药物安全评价
2、,II 期临床研究,III期临床研究,中药新药研究,具有优势的领域；与国外同步发展的领域,4,二、药物发现的基本规律,5,三、药物发现的基本特点,6,新药的类型和发现的特点,7,药物发现的技术概览,生产生活,医疗实践,定向筛选,计算机辅助筛选,高通量筛选,超高通量筛选,药物设计,药物发现,样品制备,组合化学,天然产物,药理研究,生物技术,生物信息,8,四、药物筛选的基本概念,药物筛选 采用适当的方法，对可能作为药物使用的 物质（样品）进行生物活性、药理作用及 药用价值的评价过程。,作用评价,筛选方法（模型）,药用样品,发现药物,9,五、药物发现简史 药物起源 1,神农尝百草的传说 神农乃教民播
3、种五谷尝百草滋味当此之时，一日而遇七十毒。淮南子 务修训 神农氏以赭鞭鞭草木，始尝百草始有百药。史记 补三皇本纪,10,药物发现简史 药物起源 2,大约古人一有病，最初只好这样尝一点，那样尝一点，吃了有毒的就死，吃了不相干的就无效，有的竟吃到了对症的好起来，于是知道这是对于某些病痛的药。这样积累下去，乃有草创的记录，后来渐成庞大的书，如本草纲目就是。鲁迅南腔北调集经验,11,药物发现简史 现代药理学 1,优势和局限性扩大药物筛选范围和规模 降低药物研究的风险种属差异和病理变化的特殊性技术要求高，病理模型有限,实验动物的应用正常动物模型病理动物模型 自发性病理动物模型 实验性病理动物模型,12,
4、药物发现简史 现代药理学 2,组织器官实验、分子药理药理学、细胞生物学机能实验药物作用机理研究病理机制研究 药理作用选择性研究,优势和局限性减少筛选药物用量提高筛选效率 减少动物用量和实验干扰种属差异和病理变化的特殊性观察指标局限和手工操作过程,13,药物发现简史 高通量药物筛选,基本特点微量化（反应体系、样品用量）自动化（自动操作系统）大规模（数千数万/日）分子细胞模型（分子靶点）计算机管理（生物信息、数据处理）样品库（大量样品）,优势和局限性高效、低耗自动化程度高 机理明确、结果误差小信息量大、比较范围大药理作用不明确,14,药物发现简史 药物筛选方法比较,15,药物发现简史 药物筛选方法
5、比较,16,六、高通量药物筛选概念,什么是高通量药物筛选？高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评价方法（模型），通过自动化手段，对大量样品进行生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。高通量药物筛选的规模至少为每日筛选数千个样品。,17,高通量药物筛选理论基础,18,现代药物发现的理论基础,药理学与反向药理学 传统药物的传统理论现代药物的药理学基础指导新药发现基于靶点的药物发现反向药理学尚未成熟由点到面的认识缺乏规律性认识由靶点到效应的规律认识不足,Pharmacology,Pharmacology,19,七、药物靶点及其研究现状,药物靶点的定义 所谓药物靶点，简单的定义就是指那些能够
6、与特定药物特异性结合并产生特定作用（主要是指调节生理功能，改变病理过程，缓解疾病症状，治疗疾病等作用）的生物大分子或特定的生物分子结构。在上述定义中有两个重要的前提条件，即药物和药物作用。没有药物存在或没有认识药物作用之前，利用上述定义判断药物靶点就不适用了。因此，发现新的药物靶点需要在理论上和实验方面给予全面的研究和认识。这也是当前许多研究人员面对人类基因组研究的成就盲目乐观的主要原因。,20,药物靶点及其研究现状,药物,药物 靶点,生理调节,解除疾病,药物靶点数据库：,21,已知药物靶点药理学分类,Drews J,Ryser S.The role of innovation in drug
7、 development.Nat Biotechnol.1997 Dec;15(13):1318-9.,22,Figure 3.Molecular targets of drug therapy.Classification according to biochemical criteria.Based on a modern standard work of pharmacology,the molecular targets of all known drugs that have been characterized as safe and effective have been col
8、lected and listed according to their biochemical nature(62).Jrgen Drews.Drug Discovery:A Historical Perspective.Science 2000;287(5640):1960-1964,已知药物靶点生物学分类,23,4.药物靶点与新药发现,关于药物靶点概念错误 导致药物研究投入增大。成功率降低 药物靶点；候选靶点；潜在靶点；功能蛋白药物靶点特异性靶点，主导靶点，优势靶点，非特异靶点,24,药物靶点的基本特点,药物靶点根据目前已经认识的约500种药物靶点进行分析，药物靶点必须具备的生物学特征主
9、要表现在以下方面：a、属于生物学大分子（通常为蛋白质），可以单独存在或形成聚合体存在；b、具有可以与其他物质（主要是外源性或内源性小分子物质）相结合的部位或位点；c、该物质的结构可以发生变化，而且是在与小分子结合后发生变化，正常情况下，这种变化通常是可逆的；,25,药物靶点的基本特点,药物靶点d、该大分子可以通过结构的变化，在生理条件下发挥生理调节功能，引起机体某些功能或表现的变化；e、该物质结构状态变化产生的生理效应在复杂调节过程或作用通路中具有主导作用；f、病理条件下该物质的表达、活性、结构或特性可以发生变化，这种变化可以是原发性，也可以是继发性的。g、在体内可能存在内源性与之结合的小分子
10、（内源性配基）或外源性配基，其配基的作用已经被认识。,26,药物靶点及其研究现状,药物靶点的分类药物靶点：能够与特定药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用的生物大分子或生物分子结构。候选药物靶点：符合药物靶点的基本特点，但还没有发现特异的药物的生物大分子或生物分子结构。潜在药物靶点：部分符合候选靶点的条件。,27,药物靶点及其研究现状,以上条件基本上摆脱药物和作用的限制，可以通过对生理条件下的物质信息进行分析，然后判断是否可以确定为药物靶点。但是仍然不能保证符合条件的位点就一定是药物靶点，仍然需要对其进行多方面的研究。对于全部或部分满足以上要求的蛋白质或其他生物大分子，可以作为候选
11、药物靶点进行研究，特别是需要进行生物学的实验研究。以上药物靶点的基本条件实际上并不能反映药物靶点的生物学特征，通过生物信息学技术和方法，对已知靶点的规律性分析，发现更多新的靶点生物学特征，如结构特征，氨基酸序列特征等，将会有利于促进药物靶点的发现。,28,八、样品数据库信息表,29,高通量筛选的规模,96 孔微板,384孔微板,1536孔板,30,96,384,864,1536,31,高通量药物筛选成本,32,九、高通量药物筛选基本程序,模型优化Assay Optimization,建立模型Assay Development,活性筛选Screening,分析技术Assay Technologi
12、es,分析方法微量化Assay Miniaturization,筛选结果Profiling,活性化合物Quality Leads,样品准备Compound Archive,33,高通量药物筛选一般过程,初 筛,复 筛,深入筛选,新药开发临床前研究临床研究,活性化合物Active Compounds,确证筛选,活性样品Hits,先导化合物Lead compounds,候选药物Candidate,34,十、先导化合物评价(Evaluation of lead compounds),活性评价：分子细胞功能评价 生理作用评价 药理学作用评价 病理条件下评价,35,先导化合物评价（2）(Evaluati
13、on of lead compounds),系统评价：靶点作用强度靶点选择性相应作用表现ADME/T品质已知同类研究地位整体动物实验观察,36,十一、关于筛选模型(The model of drug screening),筛选模型的基本要求：与人类疾病相同和相近的病因、症状；有明确的观察指标良好的可操作性筛选模型的局限性，种属差异，病因差异，环境差异，症状差异，药物反应差异筛选模型的研究方向反映人类疾病病因、症状的动物模型反映药物作用的动物模型非动物模型,37,十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery),以化合物为中心的药物设计（compound-c
14、entered drug design）一个化合物通过多种方法中的一种进行鉴别，并探讨其生物学特征，如果该化合物表现出理想的药物活性，即可进入进一步的开发。,38,十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery),以化合物为中心的药物设计天然及合成的化合物天然配体的类似物,39,十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery),以靶点为中心的药物设计（target-centered drug design）是目前应用更为普遍的模式，其第一步是确定假定的药物靶点。潜在的靶点可能是一个参与病程的受体，一种发挥关键作用的酶，
15、或者是疾病通路中的另外一种重要的生物分子。一旦靶点确定，研究人员就开始寻找与靶点相互作用的化合物，如激动剂、拮抗剂、调节剂。,40,十二、药物发现和研究基本模式(Strategy for drug discovery),以靶点为中心的药物设计（target-centered drug design）高通量筛选组合化学基于结构的药物设计先导物的优化,41,十二、筛选策略研究(Strategy for drug discovery),随机筛选策略：具体评价，积累资料，形成资源，谋取长期发展积累HTS的早期研究策略，希望通过但一靶点的筛选获得药物或先导事实证明，这种方法成功率并不高，但筛选的资料和后
16、期结果具有非常重要的意义。数据库的建立已经开始表现出发展的优势。,42,筛选策略研究(Strategy for drug discovery),集中目标化合物筛选策略 主要集中目标化合物，提高成功率，技术和方法:通过计算机辅助筛选，排除法优于挑选法。,43,筛选策略研究(Strategy for drug discovery),集中目标疾病的治疗药物策略：针对疾病进行多方面和多靶点的筛选，通过综合评价的方法获得理想的筛选结果。该策略一般以具体的疾病或某一方面的症状为主要目标，筛选相应的化合物。,44,筛选策略研究(Strategy for drug discovery),活性提示天然产物研究策略：快速分离、HTS活性评价、提供可能信息、获得明确的活性成分。该策略从1999年开始策划，2000年开始准备和尝试；大规模进行小量连续分离和HTS活性筛选，积累了大量资料；根据活性研究活性化合物，经3-5个循环，已经获得活性化合物。已经被国际社会接受并应用。,45,Thank you!,46,思考题：,根据药物发现的形式和特点，论述药物发现的基本规律。药物靶点的基本条件有哪些，如何判定新的药物靶点。药物候选化合物的基本条件有哪些，如何区别先导化合物。,
