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1、温州医学院附属第一医感染内科 郑 宇,狂 犬 病Rabies,概念,狂犬病(rabies)又名恐水症(hydrophobi-a)，是由狂犬病毒所致，以侵犯中枢神经系统为主的急性人兽共患传染病。人狂犬病通常由病兽以咬伤方式传给人。临床表现为特有的恐水、怕风、恐惧不安、咽肌痉挛、进行性瘫痪等。病死率几乎100。,简史,我国早在公元前5世纪左传上已有记载。公元前322年，Aristotle认识到人狂犬病与动物狂犬病的关系。1804年，Zink第一次证明狂犬唾液有传染性。19世纪80年代，Pasteur等研制出狂犬疫苗。1903年，Negri发现Negri小体，使该病的快速镜检诊断成为可能。,简史,全
2、世界均有狂犬病的报道。据WHO估计，每年全世界死于狂犬病的有5万多人。亚洲为狂犬病严重流行区，其中印度为发病率最高的国家，居世界第一位。我国狂犬病流行已久。死亡人数仅次于印度而居世界第二位。,病 原 学,病原学,狂犬病毒于1962年首次在电镜下被发现。,A.Negri body.尼氏小体B.Notice the abundant RNP in the inclusion.包涵体内大量核糖核蛋白 C.Budding rabies virus.排出狂犬病病毒,病原学,狂犬病毒属弹状病毒科(Rhabdoviridae)拉沙病毒属（Lyssa virus），病毒中心为单股负链RNA。狂犬病毒含5种主要
3、蛋白：糖蛋白（G）、核蛋白（N）、聚合酶（L）、磷蛋白（NS）和膜蛋白（M）。,未分段的单股负链RNA包膜病毒子弹头形状:180 nm 75 nm有一层磷脂层包被，包膜上镶嵌有10-nm长的糖蛋白形成钉状突起蛋白G是主要的病毒保护性抗原，可以产生病毒中和抗体,结 构,狂犬病病毒的理化特性,对脂溶剂（肥皂水、氯仿、丙酮等）、4570%乙醇、甲醛、碘制剂以及季胺类化合物、酸（PH 4以下），碱（PH 10以上）敏感，在PH 510时相对稳定，其核酸在-丙内酯作用下立即失活；对日光、紫外线和热敏感，病毒悬液经56 3060分钟或100 2分钟即失去活力，因此也易被巴氏消毒法消毒；不易被酚或来苏尔溶液
4、杀灭，磺胺药和抗菌素对本病毒无效；对干燥、反复冻融有一定抵抗力。,病原学,野毒株的特点为致病力强，自脑外途径接种后，易侵入脑组织和唾液腺内繁殖，潜伏期较长。固定毒株的特点为毒力减弱，对人和犬失去致病力，可供制备疫苗。,流 行 病 学,(一)传染源,带狂犬病毒的动物是本病的传染源。本病主要传染源是狂犬。人狂犬病由其传播者约占8090，其次是猫、猪及牛、马等家畜和野兽如狼、狐、狗獾等温血动物。狂犬病毒可被貌似“健康”的动物所携带。,(二)传播途径,人主要通过咬伤传播，也可由带病毒唾液经各种伤口和抓伤、舔伤的粘膜和皮肤而入侵。狂犬、病猫、病狼等动物的唾液中含病毒量较大，于发病前35天即具传染性。,(
5、二)传播途径,其他途径：1.剥狗皮2.从粘膜入侵3.呼吸道传播4.移植,感 染,几乎所有的病例,被唾液中含有病毒的动物（狗）咬伤、抓伤或被舔及粘膜、破损皮肤,极少数病例,吸入病毒气溶胶(在实验室环境,蝙蝠居住的洞穴),人与人之间的传播 器官移植,*被感染的患者咬伤或被唾液污染，无确切报道*,（三）人群易感性,人对狂犬病毒普遍易感。患者男多于女，农民学生儿童工人。人被病犬咬后的发病率约为1530欧美国家：人群分布有一定职业性，以野外考察、旅游者等与野生动物接触的人群多见。若及时伤口处理和接种疫苗后，发病率可降为0.15左右。,儿童狂犬病的特殊性,发病率高，15岁以下儿童占发病数的40以上。极易咬
6、伤头面部、颈部及上肢。被抓伤或咬伤后，未及时告诉监护人，未能得到及时处置，所以容易被忽视。,咬伤后是否发病的有关因素：,咬伤部位：如头、面、颈和手指、会阴部粘膜等末梢神经分布丰富部位因潜伏期短易发病；咬伤的严重性：创口深而大者或被同一狂犬先咬伤者较后咬伤者的发病机会多。,局部处理情况：按要求、及时严格处理伤口者的发病率低。衣着厚受染机会少。注射狂犬疫苗：及时全程足量注射者，发病率低。免疫功能低下或免疫缺陷者。,狂犬病流行特征,建国以来全国狂犬病报告发病情况,1996年全国狂犬病报告病例地理分布,2000年全国狂犬病报告病例地理分布,2004年全国狂犬病报告病例地理分布,2004年，全国报告发病
7、数最多的省区依次为广西、湖南、广东、湖北和贵州，5省区报告发病数占全国总发病数的67.86。,发病机制与病理解剖,发病机制,狂犬病毒自皮肤或粘膜破损处入侵人体后，对神经组织有强大的亲和力。主要通过神经逆行性向中枢传播，一般不入血。,狂犬病致病机理,通过神经进入分泌腺体：在唾液中排出病毒,进入大脑细胞引起全脑炎,在神经系统中向心性移动,通过肌肉周围神经末梢进入神经系统,病毒在伤口周围肌肉细胞中复制,被动物咬伤而感染病毒,发病机制,狂犬病毒致病过程可分为三个阶段：神经外小量增殖期：病毒先在局部伤口附近的横纹肌细胞内小量增殖，通过和神经肌肉接头的乙酰胆碱受体结合，侵入附近的末梢神经。从局部伤口至侵入
8、周围神经不短于72小时，最长可达12周。,发病机制,侵入中枢神经期：病毒沿神经的轴索浆向中枢神经作向心性扩散，以每小时3mm速度(5cm/d)，复制缓慢，至脊髓的背根神经节后，再大量繁殖，然后入侵脊髓并很快到达脑部，波及整个CNS。主要侵犯脑干和小脑等处的神经细胞，一般不侵入血流。,发病机制,向各器官扩散期：随后病毒从中枢神经向周围神经离心性扩散，侵入各器官组织。由于迷走、舌咽及舌下脑神经核受损，致吞咽肌及呼吸肌痉挛，可出现恐水，吞咽和呼吸困难等症状。交感神经受累时可出现唾液分泌和出汗增多。迷走神经节、交感神经节和心脏神经节受损时，可引起病人心血管功能紊乱，甚至突然死亡。,病理变化,主要为急性
9、弥漫性脑脊髓炎，以大脑基地面海马回和脑干部位（中脑、脑桥和延髓）及小脑损害最为明显。Negri小体，为狂犬病毒的集落，最常见于海马的大锥体细胞和小脑的Purkinje细胞中。该小体位于细胞浆内，呈圆形或椭圆形，直径310m，染色后呈樱桃红色，具有诊断意义。,Negri小体,脑细胞中狂犬病病毒电镜照片，放大64000倍。环绕在光滑灰色圆圈周围的子弹样颗粒就是狂犬病病毒圆圈是尼氏小体,临 床 表 现,潜伏期：,潜伏期长短不一，5d至19年或更长，一般为13个月。影响潜伏期长短的因素为：年龄、伤口部位、伤口深浅、病毒数量及毒力、是否狼、狐等野生动物咬伤、受伤后是否扩创处理、是否按种疫苗。,(一)前驱
10、期,常有低热、倦怠、头痛、恶心、全身不适，类似感冒，继而出现恐惧不安，烦躁失眠，对声、光、风等刺激敏感而有喉头紧缩感。最有意义的早期症状是，在愈合的伤口及其神经支配区有痒、痛、麻及蚁走等异样感觉。本期持续24d。,(二)兴奋期,表现为高度兴奋，突出为极度恐怖表情、恐水、怕风，体温常升高(3840)。恐水为本病的特征，但不一定每例都有。典型患者虽渴极而不敢饮，见水、闻流水声、饮水、或仅提及饮水时均可引起咽喉肌严重痉挛。,(二)兴奋期,患者对外界多种刺激也可引起咽肌痉挛，如怕风、怕光、怕声。严重发作时可出现全身肌肉阵发性抽搐，因呼吸肌痉挛致呼吸困难和发绀。患者交感神经功能常亢进。神志多清晰，少数病
11、人可出现精神失常。本期约13d。,(三)麻痹期,患者肌肉痉挛停止，进人全身弛缓性瘫痪，患者由安静进入昏迷状态，最后因呼吸、循环衰竭死亡。该期持续时间较短，一般仅为618小时。,临床表现,本病全病程一般不超过6d。除上述狂躁型表现外尚有以脊髓或延髓受损为主的麻痹型(静型)。,实验室检查,（一）周围血象及脑脊液,白细胞总数轻至中度增多(12.030.0109/L)，中性粒细胞占80以上。脑脊液细胞数可稍增多（大多在200以内，以淋巴细胞为主），蛋白质可轻度增高，糖及氯化物正常。,（二）病原学检查,病毒分离取病人的唾液、，脑脊液、泪液接种鼠脑分离病毒。至少需1周才有结果。脑组织检查取动物或死者的脑组
12、织作切片染色，镜检在神经细胞浆内找内基小体；或用RTPCR检测狂大病毒核酸，任一项阳性时可确诊。,（三）免疫学检查,1.抗原检测：可取角膜印片、发根皮肤活检组织或脑组织通过免疫荧光抗体技术检测抗原，阳性率可达98%。2.抗体检测：测定血清中和抗体对未接种疫苗者有诊断价值。但由于病程第8天前不易测出，而患者发病后很快死亡，故意义不大。,Positive dFA Negative dFA（The direct fluorescent antibody test）直接荧光抗体检验,诊断与鉴别诊断,(一)诊断,1.流行病学：有被狂犬或病畜咬伤或抓伤史。2.临床表现：出现典型症状如恐水、怕风、咽喉痉挛，
13、或怕光、怕声、多汗、流涎和咬伤处出现麻木、感觉异常等即可作出临床诊断。确诊：有赖于检查病毒抗原、病毒核酸或尸检脑组织中的尼基小体。出现典型症状前，即病程早期、儿童、咬伤史不明确者易误诊。,狂犬病诊断标准,3.1流行病学史有被犬、猫或其他宿主动物舔、咬史。3.2 临床症状3.2.1 愈合的咬伤伤口或周围感觉异常、麻木发痒、刺痛或蚁走感。出现兴奋、烦躁、恐惧，对外界刺激如风、水、光、声等异常敏感。3.2.2“恐水”症状，伴交感神经兴奋性亢进（流涎、多汗、心律快、血压增高），继而肌肉瘫痪或颅神经瘫痪（失音、失语、心律不齐）。3.3实验室检查3.3.1免疫荧光抗体法检测抗原：发病第一周内取唾液、鼻咽洗
14、液、角膜印片、皮肤切片，用荧光抗体染色，狂犬病病毒抗原阳性。3.3.2存活一周以上者做血清中和试验或补体结合试验检验抗体、效价上升者，若曾接种过疫苗，中和抗体效价需超过1:5000。3.3.3死后脑组织标本分离病毒阳性或印片荧光抗体染色阳性或脑组织内检到内基氏小体。3.4病例分类3.4.1临床诊断病例：具备3.1加3.2.1或3.2.2。3.4.2确诊病例：具备3.4.1加3.3的任一条。,（二）鉴别诊断,1.破伤风 破伤风有外伤史，患者牙关紧闭、苦笑面容及角弓反张等特点，而无高度兴奋、恐水症状。预后良好。2.病毒性脑膜脑炎 病毒性脑膜脑炎早期多有意识障碍和脑膜刺激征，对症治疗后大多康复。3.
15、脊髓灰质炎,治 疗,治疗,病死率几达100，以对症综合治疗为主，包括：1.严密隔离病人，防止唾液污染，尽量保持病人安静，减少光、风、声等刺激，狂躁时用镇静剂。2.加强监护治疗，包括给氧、必要时气管切开，纠正酸中毒，维持水电解质平衡。有心动过速、心律失常、高血压等可用受体阻滞剂或强心剂。有脑水肿时给予脱水剂。,治疗,3.免疫及抗病毒治疗：人抗狂犬病球蛋白可直接脑室或颈椎侧方注入脊髓腔；干扰素300万500万单位肌注；白细胞介素23万单位肌注，58次为一疗程；狂犬病单克隆抗体，是研究方向。,预 防,应以预防动物传染源的发生为主。,(一)管理传染源,禁止或控制养犬。养犬应做好预防接种(大面积给家犬注
16、射兽用狂犬病毒疫苗)，发现野犬应消灭，病死动物应予焚毁或深埋处理，切勿剥皮，对进口动物检疫。,(二)咬伤后的处理原则,在流行区内被犬或其他动物咬伤后均应及时有效地处理伤口和进行全程免疫。,（三）伤口处理,咬伤后及时（2小时内）严格处理伤口，对降低发病率有重要意义。挤压伤口：尽力挤压出血或用火罐拔毒，忌用嘴吮吸伤口以防口腔粘膜感染；冲洗伤口：用20肥皂水或0.1新洁尔灭反复冲洗至少半小时，季胺类与肥皂水不可合用；消毒伤口：用70酒精擦洗及浓碘酒反复涂拭；,（三）伤口处理,不需缝合：伤口一般不予缝合或包扎以便排血引流，防止病毒传入神经纤维；严重咬伤：若咬伤头颈部、手指或严重咬伤时，除用疫苗外，还需
17、用抗狂犬病免疫血清在伤口及周围行局部浸润注射。伤口如能及时彻底清洗消毒，可明显降低发病率；尚要注意预防破伤风及细菌感染。,狂犬病的免疫预防,狂犬病的免疫处理,前提：所使用的狂犬病疫苗、抗狂犬病血清和人源狂犬病免疫球蛋白的制品质量一定要符合国家要求，只有这样才能达到免疫预防的预期效果。,暴露后免疫,预防免疫，越早越好,一旦感染(被动物致伤),一旦与外周神经结合,病毒开始在伤口局部复制繁殖,一旦症状出现,病毒开始向中枢神经系统移动,死亡几乎不可避免,潜伏期,感染,前驱症状,临床症状,昏迷和死亡,在侵入神经系统前及早采取措施,侵入神经系统后没有任何有效手段阻止病程发展,暴露后处理的步骤,第一步:立即
18、进行局部伤口的处理，适用所有类型的暴露 第二步:确定伤口暴露的类型，根据不同情况进行处理：狂犬病的暴露后处理，应根据患者接种疫苗的历史和 伤口严重的程度不同，进行不同的处理(WHO 关于暴露后免疫的指导原则)。对于III类暴露，WHO推荐必须使用抗狂犬免疫球蛋白。,WHO 对暴露后处理的指导原则,如果非流行区明显健康的猫或狗被隔离观察或被实验室检验证实未感染狂犬病毒，则可以推迟治疗。本条款不提倡在中国国内使用。暴露于啮齿动物（包括鼠、兔等），也需要暴露后免疫治疗。,暴露后免疫 局部伤口处理,目的是尽可能多地清除局部感染的病毒 物理方法清除病毒颗粒 化学作用灭活剩余的病毒,立即 然后,用流动的水
19、、肥皂水或含有清洁剂的水强力冲洗伤口；,使用酒精(70%)或碘酊消毒；,严重伤口的处理：伤口的清创处理请咨询综合医院相关科室除非是动脉，否则延迟缝合伤口,暴露后免疫 被动免疫,对于WHO推荐方案中的III类暴露以及野生动物咬伤的II类以上的暴露，在接种疫苗的同时，要在伤口周围浸润注射抗狂犬病免疫血清或球蛋白。,抗狂犬病免疫球蛋白/血清的使用方法,在局部伤口内部和周围尽可能多地浸润注射抗狂犬免疫球蛋白/血清以中和病毒，如伤口多时可以全部用于局部。剂量：人抗狂犬免疫球蛋白/血清:20 IU/kg 体重 马抗狂犬免疫球蛋白/血清:40 IU/kg 体重使用马抗狂犬免疫球蛋白/血清之前要进行皮肤过敏试
20、验。剩余的抗狂犬免疫球蛋白/血清应当在远离疫苗接种的部位肌肉注射。如果伤口面积大，可以将抗狂犬免疫球蛋白/血清用生理盐水稀释后再浸润注射。不可以和疫苗使用同一支注射器。,暴露后免疫 主动免疫：对从未接种过的对象,肌肉 接种方案（上臂三角肌）WHO标准 5针肌肉接种方案,RIG（III类暴露）,妊娠妇女接种狂犬病疫苗的有关问题,疫苗有两种：减毒活疫苗和灭活疫苗。减毒活疫苗：在体内会呈现一过性的类似自然感染的过程，其中某些病毒能通过胎盘屏障致使胎儿出现畸形、异常；灭活疫苗是将病毒彻底灭活，疫苗中不存在活病毒，因此不会对胎儿致畸。现代狂犬病疫苗已经进行了高度纯化，不含有目前已知的100多种能引起胎儿
21、致畸、致瘤、致突变的药物，因此是安全的。狂犬病是致死性疾病，暴露后接种狂犬病疫苗无任何禁忌症；到目前为止尚无由于接种狂犬病疫苗而引起胎儿致畸、异常的报道。,暴露后免疫失败分析,伤口未处理或未及时处理 没有同时使用抗狂犬免疫球蛋白 抗狂犬免疫球蛋白没有浸润注射于伤口周围或在伤口周围浸润不充分 没有及时接种疫苗或延误处理时间 免疫水平低下,通常情况下，免疫失败的绝大部分原因是由于暴露后免疫处理不当。,小结:暴露后免疫的3个主要步骤,清洁伤口,主动免疫按疫苗的说明书使用,被动免疫伤口符合世界卫生组织 III类指征时，使用抗狂犬病免疫球蛋白,狂犬病暴露后处理决策树,人被可能患有狂犬病的动物咬伤、抓伤，
22、或人的粘膜或不完整的皮肤与可能患有狂犬病的动物的唾液接触,清洗、处理伤口,动物是否被抓获,是,否,动物处死进行狂犬病检测同时对人进行暴露后治疗,检测阳性,检测阴性,不必采取任何措施,继续完成暴露后治疗,暴露后治疗,给予马抗狂犬病免疫球蛋白(40IU/Kg)或人抗狂犬病免疫球蛋白(20IU/Kg)，并且尽量在伤口注射入全部剂量的免疫球蛋白。如果不能，剩余剂量通过肌肉注射给病人。肌注或皮内给予适量的细胞培养疫苗。,（四）预防接种,1.主动免疫：（1）狂犬疫苗：人二倍体组织培养疫苗（HDCV）：本疫苗优点为接种后抗体出现快，在14天时几乎达100%阳转，且抗体水平高，持续时间长，5年仍有中和抗体存在
23、，注射后反应轻微。,（四）预防接种,初代地鼠肾细胞组织培养疫苗：加拿大、前苏联1971年开始应用，对6万名接触者进行预防注射，至1977年10月，仅发现2例因狂犬病死亡。该疫苗安全有效、副作用少，国内己广泛应用。方法0、3、7、14、30天，各肌注2ml。,（四）预防接种,（2）方法：暴露前预防：对高危人群如暴露于狂犬病的工作人员，要预先作疫苗注射。全程3针，在0、7、21日各肌内注射l针(人二倍体细胞疫苗1ml或地鼠肾细胞疫苗 2m1)。,（四）预防接种,暴露后预防：全程5针，在0、3、7、14、30日各肌内注射l针；如严重咬伤可全程10针，在当日至第六日，以及10、14、30、90日各肌内
24、注射l针。对一年内接受过全程免疫者，如发生可疑感染，仅需0、3日各肌内注射l针。如免疫超过一年，则需全程免疫。如咬伤后超过48小时才注射，建议首剂加倍。,（四）预防接种,注射方法：肌内注射，成人必须在上臂三角肌内，儿童注射于大腿肌内前外侧区，不要在臀部注射。,狂犬病疫苗引起哪些常见的不良反应,局部反应（5%）红晕、浸润：1224小时出现，4872小时消退疼痛、压痛：1224小时出现，48小时7天消退硬结：7天至23月淋巴结肿大、淋巴腺炎：24小时至12周或更长全身反应（0.68%1.31%）发热：824小时，244872小时消退毒性症状：头晕、头痛、乏力、全身不适，12天消退胃肠道症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻。12天消退特殊皮疹：57天出现，710天消退。其它：荨麻疹或血管神经性水肿等，需要治疗。,如何处理接种狂犬病疫苗和血清不良反应,（四）预防接种,2.被动免疫：有马或人源性抗狂犬病毒免疫球蛋白和免疫血清，以人抗狂犬病毒免疫球蛋白（HRIG）为佳。总量一半在伤口进行局部浸润注射，剩余剂量作臀部肌内注射。需做皮肤过敏试验，阳性者要进行脱敏注射。,（五）干扰素：,在传统免疫开始时加注一剂干扰素（100万300万单位）可显著提高免疫效果。大量实验证明，狂犬病毒本身对干扰素敏感，暴露后及时应用干扰素诱生剂或干扰素可能对实验动物有保护作用。,谢谢！,
