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1、Brugada综合征 现代认识,赵永辉河南省人民医院心内科2008-12-13,1992年西班牙巴塞罗那大学的Brugada P和Brugada P兄弟报道了一组8例心脏性猝死患者 猝死时心电图呈多形性室速和室颤 临床、生化、超声及血管造影均无器质性心脏病变 特殊静息心电图：右束支阻滞伴 V1-V3导联ST段抬高,1998年，Brugada等又报道了由西班牙、法国、意大利、荷兰等近20家医院的63例病例 41例1次的心脏骤停或晕厥发作史 22例无症状病人在随访期间，6例 发生了心脏事件此后，世界各地不断有类似病例报道,1996年，美籍华裔学者严干新首先将Brugada兄弟报告的病征 Vl-V3
2、类右束支传导阻滞心电图变化 特发性室速、室颤、心脏性猝死 命名为 Brugada综合征 因其发病率高、猝死率高等临床特征使其成为全球高度关注的一个疾病！Yan GX，Antzelevitch C.ellular basis for the electrocardiographyjwaveJ.Circulation，1996，93:372-,Brugada 综合征的流行病学,世界各大洲均有报道，但主要分布于亚洲，尤其东南亚多见。在日本、菲律宾、越南、泰国是40岁以下人群仅次于交通意外第二位的死亡原因。男女发病率差异明显，男女比例 10：1，发病年龄多数在3040岁之间（多为中青年男性2 80岁）
3、。约占所有心脏性猝死者的4%-12%，占无器质性心脏病猝死者的20%-60%，在人群中的发病率约为1-5/l000。,Brugada 综合征的流行病学,在中国，1069例健康体检汉族人群，Brugada心电图征的检出率7.5：均为男性 Brugada 心电图征携带者的年龄为23 60 平均（36.75 11.80）岁 II型50%，III型50%云南地区，30726例健康体检人群，包括汉族30 387 例、彝族63例、白族276例，均无器质性心脏病，Brugada波检出率为0.82%:男:女=5.66:1 男性平均年龄(50.5士17.4)岁，女性平均年龄(44.8士15.6)岁，发病年龄无统
4、计学意义 1型10.40%，II型41.50%，III型58.10%由于Brugada 心电图征可表现为间歇性和隐匿性，部分患者基线心电图正常，需行激发试验后方表现出阳性心电图，因Brugada 心电图征的的人群发生率可能更高,Brugada综合征的分子遗传学,Brugada综合征是一种编码心脏离子通道基因突变导致的常染色体显性遗传性疾病原发性心电疾病：心电图具有特征性的“三联征”：类右束支阻滞；右胸导联（1V3）ST呈下斜形或马鞍形抬高、T波倒置；临床常因室颤或多形性室速引起反复晕厥、甚至猝死。,Brugada综合征的分子遗传学,1.SCN5A：约18%-30%Brugada综合征与心脏钠离
5、子通道亚单位基因SCN5A突变有关。家族病例比散发病例的SCN5A基因突变率要高。目前，已发现近100余种SCN5A基因突变，引起钠通道功能减弱的主要机制:钠通道表达异常;钠离子流激活、失活、复活的电压和时间依赖改变;钠通道进人中间态失活和恢复较慢 钠通道失活加速。,人类心脏Na 通道是由一个亚基和(230 kD、约2 016个氨基酸)和1、2亚基共同构成的。其中亚基是完成功能的主要部分，但与B亚基共同表达可增加功能性通道的数量，改善门控特性 Na 通道a亚基是由四个结构域D1-D4构成，胞浆内有肽链连接。每个结构域有6个跨膜部分Sl-S6，S5-S6之间的肽链深入到膜中间，称为P区，形成通道
6、的孔道，带正电荷的S4螺旋为电压感受器,D,Brugada综合征的分子遗传学,2.GPDIL BS的另一个致病基因，最近，这个基因被证实是位于3p24上的GPDIL（甘油-3磷酸脱氢酶1）基因，靠近SCN5A(3p21)，测序发现第6号外显子上的高度保守区存在A280V突变困，此突变可使钠电流峰值降低61.4%，对钠电流激活、失活的动力学特征无明显影响。因此，GPDIL基因突变也是通过内向钠通道功能下降机制导致Brs的发生。1.Weiss R。Clinical and molecular heterogeniy in the Brugada syndrome：a new gene locus
7、on chromosome 3.Circulation,2002:7072.London B.A new mutation in GPDIL causes Brugada syndrome.Heart Rhythm,2006:32,Brugada综合征的分子遗传学,3.另外，研究认为凡影响复极1相末内外离子流平衡因素，如编码瞬时外向钾电流（Ito）、ATP依赖的钾电流、钙-钠交换电流等离子通道的基因突变都可能是Brugada综合征的分子生物学基础。,Brugada综合征的临床表现,Brugada综合征具有较宽的临床疾病谱，从静息基因携带者、晕厥反复发作者到猝死，提示Brugada综合征具有明显
8、的遗传异质性。,Brugada综合征的临床表现,主要症状：晕厥或猝死，多在夜间睡眠中发生(故有意外夜间猝死综合征之称)。患者平时无心绞痛、胸闷、呼吸困难等症状。美国疾病控制预防中心的回顾性分析表明，与冠心病患者的猝死不同，Brugada综合征猝死大多发生在10pM与8Am之间，伴有呻吟、呼吸浅慢而困难，发作时心电图监护几乎均为室速、室颤。家族史：Brugada综合征具有家族遗传倾向性，60有家族史，因此发现该症先证者后，应对其家系进行心电图普查。散发性病例可能与新的基因突变有关。无症状者：多由体检或猝死者家系调查中发现异常心电图表现，无任何临床症状。无症状者在长期随访中可发生晕厥或猝死。,Br
9、ugada综合征的临床表现,影像学检查：超声心电图、MRI无特异性改变。心血管造影：心室造影和选择性冠脉造影正常。运动试验:阴性 心肌活检或尸检:无明显异常,Brugada综合征的临床表现,心电图表现：间歇性：不同次心电图记录中，该波时有时无 多变性：不同次心电图记录中，该波的类型和程度均显著不同 隐匿性：一般情况下Brugada波不出现，应在药物激发试验后才出现 这些给临床诊断带来了一定困难，造成误诊、漏诊,Brugada综合征的临床表现,心电图表现：概念：J点：是指QRS波群与ST段交界处的一个突发性转折点，它标 志着心室除极的结束、复极的开始。J波:J点之后的顿挫称为J波，1950年由O
10、sborn首先描述，故 又称Osborn氏波。心电图上J点抬高0.1 mV、时程 20 ms的圆顶状或驼峰状波称之为J波，又称为Osborn波。J 波在人类可见于生理和病理状态。J波的发生率在正常心 电图中约2.5 18.2 左右，多见于早期复极综合征。Brugada波:Brugada综合征样心电图改变亦称之为Brugada 波，是心室复极异常的表现Shu J，Zhu T，Yang L，et a1STsegment elevation in the early repolarization syndrome，idiopathic ventricular fibrillation，and the
11、Brugada syndrome：cellular and clinical linkageJJ Electrocardiol，2005，38(4 Supp1)：26,Brugada综合征的临床表现,心电图表现 Brugada 波的分型及各型特征：2005年Brugada综合征诊断和治疗第二次专家共识将其分为三型：I型：以突出的“穹隆型”ST 段抬高为特征，表现为J 波或抬高的ST 段顶点2 mm，伴随T波倒置，ST段与T波之间很少或无等电位线分离；II型：J 波幅度(2 mm)引起ST 段下斜型抬高(在基线上方并1 mm)，紧随正向或双向T 波，形成“马鞍型”ST 段图型；III型：右胸前导
12、联ST 段抬高 1 mm，可以表现为“马鞍型”或“穹隆型”，或两者兼有。注：穹窿型：coved type 马鞍型：saddleback type,Brugada综合征分型,表1 Brugada综合征各类型特征,注：3种类型主要表现在右胸V1-V3导联，常在多个导联同时出现，并以V2导联最明显，少数情况下V4导联亦可出现Brugada波,rugada综合征类型,三种类型Brugada波发生率和诊断意义,三种类型Brugada波发生率：一般人群中，II型、III型检出率是I型的5倍（58/万：12/万），男性检出率远高于女性；已经确诊的Brugada综合征患者中，I型Brugada波阳性者占60%
13、以上。言外之意，小于40%的Brugada综合征患者I型brugada波不典型，或呈隐匿性，需要进一步做药物激发试验。三种类型Brugada波诊断意义：I型具有较强的诊断意义，而II型、III型即使明确存在时亦无诊断价值，不能作为Brugada综合征的诊断意义。当Brugada波变的更加明显时，其发生致命性心律失常的危险增加；当Brugada波在某一时期变化幅度增大处于十分不稳定状态时，其具有更大的潜在性猝死危险。,Brugada波形成的细胞电生理机制,正常情况下，心外膜(Epi)瞬间外向钾电流(Ito)明显，形成动作电位(AP)的切迹(尖峰和圆顶)。心内膜Ito小，AP无明显的尖峰和圆顶,由
14、Ito介导的Epi、Endo动作电位复极早期的差异可产生跨壁电压梯度，ECG上表现为J波或J点上移。凡影响Ito或AP1，2期内外向电流的因素都能改变J波的大小和形态(如低温和心率)。,生理状态下人类心电图的J波往往部分或全部重叠于QRS波群,心电图的J波和Epi心肌复极1期的“切迹”同步出现，低温29时变得明显。当温度降低时，Ito减小可能不如INa和ICa那么显著，加之本身激活减慢，故导致EpiAP上的切迹增大与增宽，因而原先部分或全部埋藏于QRS波中的小J波会随着温度的降低而显露出来,Brugada综合征SCN5A基因突变使钠通道功能减弱，复极1相末净外向电流增加，使AP 1相切迹加深，
15、J波形成。既往观点认为Brugada综合征类RBBB的R本质上是J波。J波的慢频率依赖特性有助于跟QRS波群终末顿挫相鉴别。因为QRS波群终末顿挫是心室激动顺序的改变，所以心率增加可以使其增大。,Brugada综合征ST段抬高的细胞电生理机制,舒张期损伤电流学说：动物实验中用直流电偶放大器测量损伤电流引起TP(或TQ)段下移而不是ST段抬高，但ECG记录分析中，以压低的TP段为基线，即表现为ST段抬高。理论上损伤电流只引起ST段抬高，不能引起ST段形态改变，另外，也难以解释由非缺血因素或心脏结构正常的ST段抬高，如：早期复极综合征和Brugada综合征。,Brugada综合征ST段抬高的细胞电
16、生理机制,“AP圆顶(平台)振幅丢失”学说：心电图ST段在时间上与AP平台期相对应，因此，心肌细胞间AP平台期电位差可能是产生真正ST段抬高的直接原因。心外膜AP圆顶降低或消失，而心内膜不变，在复极过程中产生跨壁电压梯度，如引起Brugada综合征和早期复极综合征的ST段抬高。,Brugada综合征ST段抬高的细胞电生理机制,Epi动作电位穹窿的丢失的离子机制是内向电流(INa和ICa)减少或外向电流(IK-ATP)增加所导致的净外向电流增加，这种净外流使Ito介导的动作电位的切迹加深达负电位，使ICa，L部分或完全不能激动，动作电位穹窿部分或完全丢失，从而导致在1位相后全或无的复极，AP时程
17、缩短40-70%。EpiAP圆顶完全消失引起的ST段抬高，ECG表现为“穹隆型”抬高。EpiAP圆顶降低引起的sT段抬高，ECG表现为凹面向上或“马鞍型”。,2位相折返和Ron-T早搏触发室速和室颤,Ito的内在差异和或病变部位的差异同一心室外膜面AP“园顶”的丢失可以呈非均质的(即某些部位消失，另一些部位仍存在，外膜表面离散度增加)电压梯度足够大产生局部电流，以电紧张扩布的方式从AP平台期存在的部位向平台期丢失的部位传导2位相折返局部再兴奋，产生联律间期短的RonT早搏由于跨壁复极离散度(TDR)增加早搏跨壁传导形成多形性室速和室颤。,平台存在,平台消失,Brugada综合征的诊断,Brug
18、ada综合征1+1/5诊断公式：Brugada综合征主要包括心电图以及 临床心律失常两部分表现，诊断模式可简单归纳为1+1/5诊断公式：1指患者必须具有I型Brugada波；1/5是指患者除具有I型Brugada波还必须具有表中5个其他标 准中的一个,获得典型Brugada波的方法,I型Brugada波是诊断Brugada综合征的必要条件，但Brugada波有隐匿性、间歇性、多变性，给诊断带来困难，凡与下述情况缺乏典型I型Brugada波时，应采用各种方法激发典型I型Brugada波的出现：仅有II型或III型Brugada波 从来就无Brugada波，但临床和病史高度怀疑或许除外 Bruga
19、da综合征 I型Brugada波不典型或可疑者,获得典型Brugada波的方法,1.药物激发试验 近年来开展的药物激发试验使隐匿性Brugada综合征显露，不典型心电图表现变为典型，有助于明确诊断，逐渐成为Brugada综合征的另一研究热点：临床常用I类钠通道阻滞剂，尤其Ic类药物用于激发I型Brugada波:,男性，26岁，Brugada综合征药物激发试验 试验前，心电图表现不典型，仅V导联ST段抬高呈现马鞍状 静注普鲁卡因酰胺750mg后,马鞍状ST段抬高演变为下斜形(I型)口服奎尼丁1500mg/d数天后,V1-V3导联ST段抬高明显改善,鉴于药物激发试验不仅使Brugada综合征显露，
20、还可促发室性心律失常，或增加恶性心律不稳定倾向，故对药物激发试验需持谨慎态度，不能作为常规临床应用，且药物试验应在有心肺复苏设备的病房进行，同时持续12导联心电图及血压监测,出现下列情况时立即停止给药：出现I型Brugada波 出现II型Brugada波伴ST段抬高2mm QRS时限用药后增加30%以上 出现室早或其他心律失常,药物激发试验注意事项,使隐匿性I型Brugada波出现或更为典型 具有较高的特异性和敏感性，以缓脉灵作用最强 对于已有I型Brugada波而无症状的患者，激发试验不能提供更多诊断信息，而激发又有引发恶性心律失常的危险，因而不宜做激发试验 与分子遗传学检查结果对照表明，应
21、用缓脉灵后ECG无改变者常无基因学异常，有改变者均存在基因突变,药物激发试验的评价,2.提高右胸V1-V3导联心电图的记录肋间：提高右胸V1-V3导联心电图的记录位置可提高I型Brugada波的检出率：具体方法：将 V1-V3导联的记录电极部位从第4肋间垂直提高至第三肋间、第二肋间。这种方法可提高I型Brugada波的检出率，包括药物激发试验阳性和阴性的患者。特异性：非Brugada综合征者无一例出现I型Brugada波，提示这种方法的特异性较强。,获得典型Brugada波的方法,获得典型Brugada波的方法,3.新胸导联：为7 列（A G）、6 行（0 5），共42 个导联。新胸导联操作方
22、法：采用标准12 导联同步心电图记录仪，肢体导联连接方法与标准心电图相同，将标准V1 V6导联电极分别放在A 列A0 5位置上，一次同步记录6 个标准肢体导联和A 列6 个（A0 5）位置胸导联心电图，B G 列记录方法同A 列，共记录7 次。,新胸导联的意义,典型心电图的改变可能与不同的基因类型侵犯不同的部位及不同病理生理情况改变范围不同有关，标准心电图V1 V3导联可能并不在典型心电图改变的敏感区域内，故不能记录到典型的心电图，不能明确诊断，造成漏诊。新胸导联有助于发现Brugada 综合征典型心电图改变位于标准V1 V3导联以外的病例，且应用安全，方法较简单。如位于标准V1 V3导联左上
23、方的改变可能是由于右室流出道引起，位于右下方的改变可能是由于右室下壁或侧壁引起，故先证者3 同时下壁导联出现J 波和ST 段的改变。新近有关于Brugada 综合征新变异可同时有右胸导联和下壁导联ST 段抬高的报道。,应用其他药物诱发：-受体阻滞剂、-肾上腺素能兴奋剂、迷走神经兴奋剂、三环或四环类抗抑郁药、胰岛素葡萄糖合剂等药物肾上腺素能兴奋药 高钾、低钾血症、高钙血症发热、热水浴、饮酒,激发I型Brugada波的其他方法,药物激发试验的机制,由于钠通道阻滞剂减少INa内流，使Ito电流相对更强，从而使右心室外膜心肌动作电位平台期缩短或消失，心内膜未受影响，心内、外膜心肌复极电位差增大，产生特
24、征性心电图改变，隐性Brugada综合征得以显露，I型Brugada波出现或更为典型，这就是药物激发试验的机理。,合并其他心电图异常,既然Brugada综合征是心脏钠通道基因突变引发，则推测心房肌、房室结细胞同样可以存在上述复极离散度增加和折返机制，从而导致非室性心律失常的发生：有研究发现，除室速、室颤外，Brugada综合征可发生房颤、房扑、室上速、III度AVB等多种心律失常，且两种以上心律失常可以共存。表明基因变异引起的细胞膜离子通道功能异常不仅存在于希氏束-浦肯野系统和心室肌，亦可存在心房肌和房室结，引发多种类型的心律失常。,Brugada综合征的鉴别诊断,早期复极综合征（ERS）：E
25、RS 典型心电图表现是J波或J点抬高，V4 V6 导联ST段呈弓背向下抬高，并伴有较高振幅的耸立T波，属正常心电图变异，多见于健康男青年或运动员。而Brugada波ST段抬高多见于右胸V1V3导联呈下斜型或马鞍型抬高常伴T波倒置。ERS的电生理机制是患者左室外膜ho电流密度较常人增加，引起外膜心肌动作电位平台期部分缺失，动作电位时程仅仅轻到中度缩短，2位相折返可能不会发生。然而，过早复极综合征可能并不总是良性的，它可能与心源性猝死有某种潜在联系。和J波综合征的其他类型一样，J波和ST段抬高也明显受到心率和自主神经张力的影响。,Brugada综合征的鉴别诊断,特发性室颤：特发性室颤、ERS、Br
26、ugada综合征三者的差别仅仅由于J波大小或解剖部位不同所致，将三者通称为J波综合征，突出反映了Ito调控的J波在心律失常发生中扮演着重要角色。,右室心肌病：二者常发生于年轻患者，都可能有致命性心律失常，心电图改变集中在中胸导联，均有类右束支阻滞：,（Osborn波）,右束支传导阻滞(RBBB)：Brugada波中的J波可伪似，成为“类右束支传导阻滞”心电图。鉴别时，当V1-V3导联 有r波，ST段和T波改变，而在V5-V6导联无狂而顿的波时，则可能为Brugada波，相反为RBBB。其他：（1）急性前间壁心肌梗死；（2）维生素B1 缺乏；（3）左心室肥厚；（4）右心室梗死（5）左心室室壁瘤；
27、（6）主动脉夹层动脉瘤；（7）急性肺栓塞；（8）Duchenne 肌营养不良；（9）遗传性运动失调；（10）纵隔转移瘤压迫右心室流出道；（11）可卡因中毒；（12）杂环类抗抑郁药过量；（13）高钙血症；（14）高钾血症；在考虑作出Brugada 综合征的临床诊断时必须排除以上情况。,药物治疗 Ito电流过强是Brugada综合征患者发病的主要机制，从理论上讲，心脏选择性的特异Ito阻滞剂应当治疗有效，但直到目前这类药物尚未研究成功。目前认为有效的药物有三种：（1）奎尼丁：是目前唯一能显著阻断Ito电流的药物，实验结 果表明，奎尼丁可纠正心电图上的异常，防止室颤的发生。（2）异丙肾上腺素：可增强
28、L型钙通道的钙内流(Ica-L)并具有-受体阻断剂的作用，使患者抬高的ST段恢复。（3）西洛他唑：是一种磷酸二酯酶抑制剂，其增加I ca2+电流后，可使患者抬高的ST段恢复正常。目前这些药物治疗的循证医学资料尚少，其确切的疗效还待确定。I类抗心律失常药物能够抑制钠离子内流，使Ito电流相对性增加，诱发室颤，因此对Brugada综合征患者禁用。类药物（胺碘酮）和-受体阻滞剂，对猝死无预防效果。,Brugada 综合征的治疗,Brugada 综合征的治疗,唯一的有效治疗措施是置入ICD，随访10年死亡率0有症状者需要ICD治疗，间隙性和持续性心电图异常患者预后相同无症状者有自发的心电图异常，EPS
29、可诱发多形性室速或室颤，需要ICD治疗无症状者仅在用药后才有心电图异常，无可诱发的室性心律失常，无需ICD治疗，但需密切随访胺碘酮和阻滞剂等不能预防猝死,2006 ACC/AHA/ESC Guidline Brugada Syndrome,I类既往有心脏骤停史的Brugada综合征患者，接受最佳内科治疗和合理预计良好功能状态生存期超过1年，ICD治疗是适应证(证据水平C)IIa类1、对于Brugada综合征患者，在V1，V2，V3伴随自发性ST段抬高，有晕厥，伴或不伴SCN5A基因突变，合理预计良好功能状态生存期超过1年，ICD治疗是合理的(证据水平C)2、对仅在药物刺激诱发ST段抬高的患者，
30、有或没有症状，临床上监视其自发性ST段抬高的发生是合理的(证据水平C)3、对于Brugada综合征患者，记录到并未导致心搏骤停的VT，合理预计良好功能状态生存期超过1年，ICD植入是合理的(证据水平C)4、异丙基肾上腺素对Brugada综合征的电风暴治疗有帮助(证据水平C),总之，Brugada 综合征是一种离子通道基因异常所致的原发性心电疾病，属心源性猝死的高危人群，预后严重。因此，在临床工作中需要及时识别，以尽早进行干预。缺乏症状的患者如心电图也正常，可以做诱发试验，也可做电生理检查，以明确诊断。一旦诊断成立，立即植入ICD是防止患者猝死的唯一有效的办法。目前，药物治疗的疗效不确切。,Thank you for your attention,
