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1、动脉粥样硬化中西医结合研究若干进展,张文高 刘美霞山东中医药大学中国中医科学院西苑医院广州中医药大学第二临床学院,2010年11月 江西南昌,相关课题的主要研究人员,张文高教授殷镜海主任医师郑广娟、王显刚、刘龙涛、吴敏、张京春、杨秀丽、姜浩、朱莹、刘美霞等博士；李宁、徐敏、王大智、季选秀、王姗姗、孟红艳、张莉等硕士。,相关课题获得的基金资助,国家自然科学基金（30472275）高等学校博士学科点专项科研基（20060441002）中国博士后科学基金（20070410622）国家中医药管理局科技计划项目（04-05LP30）山东省自然科学基金（Y2001C14）山东省科技项目（200571-6）
2、山东省中医管理局科技计划项目,前 言,动脉粥样硬化（As）,心脑血管疾病共同的病理基础,国内外心脑血管领域探讨的热点和重点,中医药干预颈动脉粥样硬化的研究,中医药干预载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型的研究,中医药干预动脉粥样硬化易损斑块的研究,中医药对动脉粥样硬化泡沫化细胞干预机制研究,解毒与活血配伍抗动脉粥样硬化稳定斑块的意义与临床价值,提 纲,第一部分,中医药干预颈动脉粥样硬化的研究,中医药干预颈动脉粥样硬化的研究,颈动脉粥样硬化,冠状动脉、脑动脉粥样硬化,病理基础,危险因素,反映全身As病变的“窗口”,中医药干预颈动脉粥样硬化的研究,近年其它学者研究工作,单味中药及成分,复方中药及
3、制剂,余甘子、绞股蓝、银杏叶、小檗碱、川芎等,祛瘀消斑胶囊、调脂胶囊、通心络胶囊、血脂康、麝香保心丸、精制血府胶囊等,不同程度抑制颈动脉粥样硬化发展部分有一定的稳定斑块作用,中医药干预颈动脉粥样硬化的研究,本科研团队的研究,研究照片,颈动脉粥样硬化斑块超声病理分型稳定性斑块,扁平斑,硬斑,软斑,溃疡斑,不稳定性斑块（易损斑块）,中医药干预颈动脉粥样硬化的研究,本科研团队的研究,研究内容,益气解毒活血复方制剂,脉心康胶囊（由人参皂甙、银杏叶提取物、茶多酚和降脂红曲微粉制成）,脂欣康胶囊（由人参、银杏叶、三七、绿茶提取物和牛磺酸制成）,均可显著干预颈动脉粥样硬化斑块及其稳定性,中医药干预颈动脉粥样
4、硬化的研究,本科研团队的研究,研究内容,解毒组（虎杖提取物组，A组）活血组（山楂提取物组，B组）解毒活血配伍组（虎杖提取物与山楂提取物配伍组，C组）洛伐他汀对照组（D组）空白对照组（E组）各30例，疗程6个月,解毒与活血配伍对颈动脉粥样硬化斑块及其稳定性干预作用研究,颈动脉粥样硬化斑块超声检测指标比较,*,*,#,#,#,#,#,#,颈动脉粥样硬化斑块超声检测指标比较,*,#,#,#,*,颈动脉粥样硬化斑块超声检测指标比较,斑块稳定性血清指标检测,*,*,*,*,斑块稳定性血清指标检测,*,*,*,*,#,#,#,*,*,斑块稳定性血清指标检测,第二部分 研究结果,斑块稳定性血清指标检测,#,
5、*,*,解毒与活血配伍对颈动脉粥样硬化斑块及其稳定性干预作用研究,显著改善患者症状显著减小颈动脉IMT、IMTarea、MIMT、斑块积分，增大管腔内径，缓解管腔狭窄程度，改善颈动脉斑块超声病理分型及颈动脉血流动力学具有调脂、降压、抗炎（降低hs-CRP、sICAM-1、sVCAM-1）、减少细胞外基质降解（降低MMP-1及MMP-1/TIMP-1比值）等作用解毒活血配伍症状疗效与多数检测指标的改善优于单纯解毒组、活血组及洛伐他汀组。,中医药干预颈动脉粥样硬化的研究,本科研团队的研究,研究意义,阐明解毒、活血中药及其配伍干预颈动脉粥样硬化的作用机理,为解毒、活血中药及其配伍防治As不稳定斑块及
6、其机制探讨提供了新的科学依据,减少细胞外机制降解,改善血流动力学,抗炎,调脂,降压,第二部分,中医药干预载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型的研究,中医药干预载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型的研究,载脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠 1992年培育成功,自然发生,渐进发展,病理形态典型,病变接近于人类,研究As的较理想动物模型,中医药干预载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型的研究,本科研团队的研究,研究进程,2000年开始，在国内外率先应用ApoE基因敲除小鼠开展心血管病与老年病中西医结合基础研究。,正常C57BL/6J小鼠主动脉，壁厚薄较均匀（1010）,ApoE基因敲除小鼠模型组
7、主动脉壁厚薄不均，大量泡沫细胞形成的脂纹脂斑期病变及粥样斑块期病灶（1010）,2002年开始，发表系列论文。2002年，山东生物医学工程（第4期）：载脂蛋白E基因敲除小鼠在动脉粥样硬化研究中的应用；2003年，中西医结合心脑血管病杂志（第8期）：中西药物对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化的干预作用；2003年，中国动脉硬化杂志（第5期）：血脂康对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化的影响,中医药干预载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型的研究,本科研团队的研究,研究内容,脂欣康胶囊,血脂康胶囊,ApoE基因敲除小鼠,降脂,抗As,稳定易损斑块,脉心康胶囊,益气解毒活血复方及制剂,中医药干预载
8、脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型的研究,本科研团队的研究,研究内容,黄连微粉大黄微粉虎杖提取物,降脂红曲微粉山楂提取物芎芍胶囊,ApoE基因敲除小鼠,单用或解毒与活血配伍,降脂,抗As,稳定易损斑块,6周龄小鼠,模型组,模型组,正常组,洛伐他汀组,血脂康组,脉心康组,脉心康、血脂康对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化的影响,正常组,6周龄小鼠,模型组,模型组,洛伐他汀组,血脂康组,脉心康组,扫描电镜观察,各给药组与模型组比较，NF-BmRNA阳性细胞表达率均明显降低。,原位杂交法检测脉心康对ApoE基因敲除小鼠 主动脉NF-B mRNA表达的调控作用 NF-B mRNA阳性细胞表达率,原位杂
9、交法检测脉心康对ApoE基因敲除小鼠主动脉 MMP-9 mRNA表达的调控作用 MMP9 mRNA阳性细胞表达率,各给药组与模型组比较，MMP-9 mRNA阳性细胞表达率均明显降低。对斑块的稳定有重要意义。,脉心康、血脂康对ApoE基因敲除小鼠的作用,降脂抗As斑块形成稳定As斑块保护主动脉、心肌等形态结构（微结构）降低主动脉NF-B mRNA与MMP-9 mRNA的表达从不同层次和多靶点调控角度部分阐明脉心康、血脂康调脂、抗As和稳定As斑块作用机制。,中医药干预载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型的研究,其它学者研究工作,徐浩等用活血中药川芎、赤芍及其有效部位配伍芎芍胶囊干预刘剑刚等用气
10、血并治中药干预文川等用赤芍、丹参、川芎、三七、桃仁和酒大黄等6种活血中药干预刘桂林等用益肾活血中药干预,中医药干预载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型的研究,其它学者研究工作,周明学等用三七总皂苷、黄连提取物、虎杖提取物配伍大黄醇提物、丹参酮、西洋参茎叶总皂苷、瓜蒌提取物、血竭提取物等干预还有学者用白鲜皮水提物、降脂灵、南蛇藤素、通心络等中药或复方干预,可见：ApoE基因敲除小鼠作为较理想的As研究模型逐步得到中医、中西医结合心血管病研究学者的认可。,第三部分,中医药干预动脉粥样硬化易损斑块的研究,中医药干预动脉粥样硬化易损斑块的研究,不稳定性心绞痛、急性心肌梗死,易损斑块（不稳定斑块）,易
11、破裂的斑块,易形成血栓的斑块,进展迅速的斑块,稳定斑块,中医药干预动脉粥样硬化易损斑块的研究,本科研团队的研究,2004年8月上旬在乌鲁木齐召开全国中西医结合治疗心血管病及血瘀证高级论坛,应邀作专题报告“不稳定动脉粥样硬化斑块及其中西医结合干预研究现状与思路”,中医药干预动脉粥样硬化易损斑块的研究,本科研团队的研究,研究内容,中医药干预动脉粥样硬化易损斑块的研究,本科研团队的研究,脉心康胶囊,颈动脉粥样硬化斑块,调脂,抗炎,减少细胞外基质降解,研究内容,血脂康胶囊,降脂红曲、山楂、芎芍胶囊等,黄连、大黄、虎杖等,活血药,解毒药,单用或配伍,中医药干预动脉粥样硬化易损斑块的研究,近年其它学者研究
12、工作,赵玉霞、刘运芳等,祛瘀消斑胶囊稳定斑块的系列临床与实验研究,芪参益气滴丸、通心络胶囊及脑心通胶囊也有类似的稳定斑块作用,张大创等报道通脉地仙丸稳定颈动脉粥样硬化易损斑块的临床研究,中医药干预动脉粥样硬化易损斑块的研究,目前研究不足之处,检测As易损斑块的技术和指标尚待完善,对易损斑块干预效果的评价体系亦待建立和规范,尚缺乏理想的能模拟As斑块破裂的动物模型,对易损斑块干预的中西医结合研究尚待继续深入,第四部分,中医药对动脉粥样硬化泡沫化细胞干预机制研究,中医药对动脉粥样硬化泡沫化细胞干预机制研究,As泡沫化细胞,单核巨噬细胞泡沫化,平滑肌细胞泡沫化,As的特征性病理变化,中医药对动脉粥样
13、硬化泡沫化细胞干预机制研究,本科研团队的研究,研究内容,脂欣康胶囊，脉心康胶囊，降脂红曲，虎杖、山楂及其配伍,ApoE基因敲除小鼠腹腔巨噬细胞体外培养泡沫化,大鼠动脉平滑肌细胞体外培养泡沫化,干预PPAR、CD36、ABCA1信号通路,抑制TLR4表达及炎症反应,拮抗细胞内钙离子水平,降低胆固醇浓度,ApoE（-/-）小鼠,腹腔巨噬细胞培养,分为B-G组与ox-LDL+LPS共孵育，并分别加药干预,B虎杖苷,C山楂提取物,D虎杖苷山楂提取物组,E洛伐他汀组,F罗格列酮组,G模型组,A空白对照,分别观察0、24、48h三个不同时相的以下指标变化,Westernblot,ELISA,TLR4NF-
14、B,TNF-IL-1,数据整理、统计分析,解毒活血配伍（虎杖山楂配伍）干预载脂蛋白E基因敲除小鼠巨噬细胞源性泡沫细胞形成的机制研究,48小时空白组、模型组、解毒活血配伍组细胞电镜图片（6000),空白组,模型组,解毒活血配伍组,透射电镜研究结果,不同时相各组巨噬细胞内钙离子浓度的变化,#,#,#,*,*,#,#,*,*,*,*,*,*,*,*,*,激光共聚焦显微镜研究结果,不同时相各组巨噬细胞内总胆固醇含量,#,#,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,研究结果,不同时相各组巨噬细胞内游离胆固醇含量,*,*,*,*,*,*,*,*,研究结果,不同时相各组巨噬细胞内胆固醇酯含量,*,*,*,#
15、,#,#,#,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,研究结果,不同时相各组巨噬细胞内PPARmRNA相对表达量,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,RT-PCR法研究结果,不同时相各组巨噬细胞内ABCA1mRNA相对表达量,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,RT-PCR法研究结果,不同时相各组巨噬细胞内CD36mRNA相对表达量,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,RT-PCR法研究结果,不同时相各组巨噬细胞内TLR4蛋白相对表达量,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#
16、,#,#,#,#,#,Western blot法研究结果,不同时相各组巨噬细胞内NF-B蛋白相对表达量,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,#,#,Western blot法研究结果,不同时相各组巨噬细胞内TNF-含量,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,ELISA法研究结果,不同时相各组巨噬细胞内IL-1含量,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,#,#,#,#,#,ELISA法研究结果,中医药对动脉粥样硬化泡沫化细胞干预机制研究,其它学者研究工作,抗氧化,As泡沫化细胞,调节血脂,抑制炎症介质,减少细胞外基质
17、降解,继续挖掘能够干预As泡沫化细胞的中药并对其作用机制进行深入研究，对于防治As具有重要的意义。,第五部分,解毒与活血配伍抗动脉粥样硬化稳定斑块的意义与临床价值,解毒与活血配伍抗动脉粥样硬化稳定斑块的意义与临床价值,活血化瘀,As的炎症理论,毒邪,清热解毒,As的主要治法,解毒与活血配伍抗动脉粥样硬化稳定斑块的意义与临床价值,本科研团队的研究,研究假说,不稳定心绞痛具有毒邪致病的特点，毒损心络为其重要病机，解毒为其重要治法。,“毒、瘀致易损斑块”和“解毒活血法稳定易损斑块”。,清热解毒与活血化瘀配伍可望进一步提高对相关疾病的疗效。,2002年,解毒与活血配伍抗动脉粥样硬化稳定斑块的意义与临床
18、价值,本科研团队的研究,研究内容,虎杖+山楂,大黄+红曲,虎杖+芎芍胶囊,解毒与活血配伍的创新药对,临床研究,实验研究,高脂血症,颈动脉粥样硬化,不稳定心绞痛,As斑块,解毒与活血配伍抗动脉粥样硬化稳定斑块的意义与临床价值,本科研团队的研究,研究结果,解毒与活血配伍优于单纯解毒或活血,作用机理,抗炎及其调控途径,稳定基质,调脂,降低细胞内钙超载,解毒与活血配伍抗动脉粥样硬化稳定斑块的意义与临床价值,其它学者研究工作,周明学等的研究也表明，活血解毒中药有效部位(虎杖提取物、大黄醇提物)对ApoE基因敲除小鼠As斑块炎症反应的影响优于单纯活血(三七总皂苷)或解毒(黄连提取物)。,解毒与活血配伍抗动
19、脉粥样硬化稳定斑块的意义与临床价值,可望更好地发挥中医药多途径、多环节、多靶点干预病理过程的优势，起到综合调治效应；,解毒与活血配伍,意义与临床价值,有助于提高其干预As形成、发展和稳定易损斑块的效果；,对于中医药防治As性疾病特别是与斑块不稳定相关的心脑血管急症，提供创新性的中医药治法和配伍思路以及优选药对方案均具有重要参考价值。,结 语,以上五个方面基本反映了As中西医结合研究领域的前沿问题和新进展，具备了较好的研究基础，也都有着良好的深入研究前景。,中医药有其独特优势，在干预As易损斑块的中医思路、方案、机理及其防治ACS临床应用研究取得的进展令人鼓舞。,继续深入中医药干预As研究，并注重其临床推广应用，必将大大推动As领域中西医结合研究，造福于广大患者。,谢谢,热烈祝贺第十次全国中西医结合心血管病学术会圆满成功！,
