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1、抗肿瘤药物对心电图的影响及分析,广东省人民医院蒋祖勋,主要内容,一、药物的分类二、抗肿瘤生化作用环节及机制三、对心脏损害四、心脏毒性相关机制五、对心电图影响六、几例心电图改变,一、抗肿瘤药物的分类,按化学结构和来源,1、烷化剂：氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类。如：氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派2、抗代谢抗肿瘤药：嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物。如：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷3、抗肿瘤抗生素：平阳霉素、柔红霉素、放线菌素D、丝裂霉素、多柔比星(阿霉素)、米托恩醌,一、抗肿瘤药物的分类,4、抗肿瘤植物药：长春新碱、依托泊苷足叶乙苷、替尼泊苷卫萌、紫杉醇、多西他
2、赛泰素帝，高三尖杉脂碱。5、铂化合物：顺铂、卡铂、奥沙利铂、草铂6、激素类抗肿瘤药：他莫昔芬、甲地孕酮、甲羟孕酮、戈舍瑞林诺雷曲普瑞林达菲林7、其他：羟基脲、达巴卡嗪氮烯咪胺、门冬酰胺酶8、抗肿瘤基因新药：能特异性地诱导肿瘤细胞惆亡。,一、抗肿瘤药物的分类,按作用环节分,1、细胞毒药物：破坏DNA结构和功能：烷化剂、金属铂类 影响核酸生物合成：5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、羟基脲、6-巯嘌呤 干扰转录过程抑制RNA合成：多柔比星 作用于DNA复制拓扑异构酶抑制剂：羟喜树碱（HCPT）影响蛋白质合成与功能：长春新碱(微管蛋白)、紫杉醇，三尖衫脂碱(核蛋白体)，门冬酰胺酶(氨基酸原料)。,一、
3、抗肿瘤药物的分类,2、影响激素平衡药物 抗雌激素类：托瑞米芬 芳香化酶抑制剂：依西美坦 抗雄激素：比卡鲁胺,一、抗肿瘤药物的分类,3、其它：生物反应调节剂：干扰素、胸腺肽、白介素 细胞分化诱导剂：维甲酸、亚申酸 新兴分子靶向药物(新靶点新型的抗肿瘤药)：单克隆抗体 血管生成抑制剂 表皮生长因子受体拮抗剂：吉非替尼、埃罗替尼,一、抗肿瘤药物的分类,4、辅助药：镇痛药、止呕药、抗酸药(西沙比利)、生白药、抑制破骨细胞药、叶酸类似物、放化疗增敏剂,一、抗肿瘤药物的分类,按作用周期和时相特异性,1、细胞周期特异性：作用于细胞某个周期。如：长春新碱、紫杉醇及秋水仙碱作用有丝分裂微管蛋白，干扰分裂。MTX
4、，5F-U，6MP分别作用二氢叶酸还原酶、DNA复制等。2、细胞周期非特异性：破环DNA结构的烷化剂、卡铂,蒽环类。,一、抗肿瘤药物的分类,二、抗肿瘤生化作用环节及机制,1、直接影响DNA结构与功能：烷化剂：能与细胞中的亲核集团发生烷化反应(鸟嘌呤、NT易被烷化)，使DNA复制中发生核碱基错误配对。烷化的鸟嘌呤可以从DNA链上脱失，引起密码解释错乱。双功能基的烷化剂常与DNA双链上各一鸟嘌呤结合形成交叉联结妨碍DNA复制，也可使染色体断裂。DNA结构功能的破坏可导致细胞分裂，增裂停止或死亡。铂类金属化合物：如顺铂(DDP)可与DNA结合，破坏其结构与功能。,二、生化作用环节和机制,2、干扰核酸
5、生物合成：属于细胞周期特异性的：二氢叶酸还原酶抑制剂(抗叶酸剂)：如氨甲蝶呤(MTX)等；干扰甲基-CH3传递作用。胸苷酸合成酶抑制剂：影响尿嘧啶核苷的甲基化(抗嘧啶剂)，如氟尿嘧啶(5FU)，喃氟尿嘧啶(FT207)及优福定(UFT)等；嘌呤核苷酸互变抑制剂(抗嘌呤剂)：如巯嘌呤(6MP)，6-硫鸟嘌呤(6-TG)等；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲(HU)；DNA 多聚酶抑制剂：阿糖胞苷(AraC)等。,二、生化作用环节和机制,3、干扰转录过程和阻滞RNA合成：蒽环类可嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成。4、干扰蛋白质合成与功能：长春新碱作用微管蛋白，三尖杉脂碱干扰核糖体蛋白
6、合成，门冬酰胺酶使蛋白合成原料缺乏。5、影响激素平衡：与激素相关的肿瘤如乳腺癌，前列腺癌，子宫内膜腺癌等可通过激素治疗或内分泌腺的切除而使肿瘤缩小；因为起源于激素依赖性组织的肿瘤，仍部分地保留了对激素的依赖性和受体。6、其它：一些新型的如分子靶向或单克隆抗体：,二、生化作用环节和机制,三、对心脏的损害,对心脏损害常见药物及类型,1、蒽环类：代表药有:多柔比星(阿霉素)、表阿霉素、比喃阿霉素，米托恩醌。发生率较高且剂量依赖、可累积。与CTX、长春新碱等合用增强毒性。2、非蒽环类：种类多：环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-FU(缺血、梗死)、顺铂、长春新碱、阿糖胞苷(心包炎)、羟基脲、6-巯嘌呤、卡培他滨、
7、多西他赛，马利兰(内膜纤维化)、丝裂霉素(损伤)。,三、对心脏的损害,蒽环类心脏损害临床过程和表现,1、急性或亚急性心脏毒性：少见，用药期间或几天内出现。表现心肌受损、左室功能障碍；病理：心肌水肿、空泡变性。主要ECG为：非特异性ST-T改变、QRS波低电压、QT延长等；多种心律失常：窦速最常见，也有各种室上性、交界性、室性心律失常的报道，各型房室和束支传导阻滞。多为暂时性，停药多能缓解。容易发生在单次大量给药时，但与总剂量关系不密切。,三、对心脏的损害,2、慢性心脏毒性：以1年为界，分早发进展性(最常见)和晚发进展性。病理：肌纤维溶解或间质纤维化。临床：起病隐匿，表现为充血性心衰、扩张心肌病
8、、心律失常。为不可逆改变，病死率高，缺乏有效治疗方法。与药物累积量密切相关：总量小于400mg/m2、充血性心力衰竭的发生为0.14%，当剂量分别升到550mg/m2和700mg/m2时发生率分别为7%和18%。ECG改变：心肌病的改变。,三、对心脏的损害,Minow等1978年发现阿霉素可导致肢导联R波振幅降低，并指出这种降低与左心功能降低有关。如果R波振幅降低等于或超过30%仍继续用药，临床上出现充血性心力衰竭的机率极大。王淑琴等观察160例阿霉素治疗者心脏变化，认为与药物有关的异常心电图发生率为24.5%，主要改变是心律失常、肢导联QRS波群低电压、非特异性ST-T改变。认为心电图可作为
9、阿霉素用药的心脏监测方法。,三、对心脏的损害,CancertreatRep1978,62(6):931-934,中华肿瘤杂志,1991,13(1):72-74,实用内科学M.人民卫生出版社,1999:373-375,非蒽环类心脏损害过程,1、发生率没有蒽环类高；2、严重程度也没有蒽环类的明显；3、与单次剂量有关，但累积不明显；4、损害多数是可逆的，停药后可缓解；,三、对心脏的损害,CTX的心脏毒性：一般出现于治疗后数天或数周。尸解：心脏间质水肿，内膜下、肌层斑片状出血，渗出性心包积液，纤维素性心包炎。电镜下：毛细血管内皮损伤处有纤维素性微血栓，多灶性心肌坏死，伴收缩束、心肌纤维严重损伤和溶解，
10、线粒体内出现电子密度包涵体，间质和心肌细胞胞浆内出现纤维蛋白沉积；一些心肌细胞核内显示一部分电子密度的染色质聚合，被纤维和细丝替代。紫杉醇的心脏毒性：Trimble等研究1000例应用紫杉醇者，心脏毒性发生率14%，多为无症状心动过缓，少数为室性心律失常和传导阻滞。可用药期间或用药后较长时间发生，多数为可逆性。5-FU引起心脏毒性：大多数发生在首次治疗中或治疗后，一般终止治疗后症状减轻或消失，使用5-FU后发生心脏毒性患者中仅有18%原有心脏基础病变。临床表现心前区疼痛，心电图出现局部缺血改变，主要是ST段提高和T波倒置。,三、对心脏的损害,卡培他滨(5-脱氧-5-氟-N-(戊氧基)羰基胞啶)
11、的心脏毒性:与5-FU类似，包括心绞痛或心肌梗死、心律失常、ECG改变和心肌病变。多西他赛(半合成紫杉类)可引起心动过速或过缓、房室和束支传导阻滞、心肌缺血，曲妥珠单抗心脏毒性：最主要的不良反应。文献报道，HF总体发生率为228%，单药方案心脏功能障碍的发生率为27%，联合紫杉醇发生率为2l3%，如果联合蒽环类和环磷酰胺，发生率高达27%。一般发生治疗4月后，停药1.5月可基本恢复。,三、对心脏的损害,四、心脏毒性相关机制,毒性机制不十分明确，目前较公认的有以下几个：1、自由基损伤学说：药物代谢生成超氧阴离子（O2-）和羟自由基(OH-)，攻击线粒体为主的多个细胞器：脂质过氧化，细胞膜被破坏；
12、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)含量下降,加剧损伤。蒽环类心肌亲和力高，心肌自由基清除能力差，更容易受损。2、钙超载学说：改变心肌细胞线粒体结构和功能，激活肌浆网上钙离子(Ca2+)通道、增加Ca2+释放，导致胞浆内Ca2+浓度增加，从而影响心电活动导致心律失常。,四、相关机制,蒽环类毒性机制,3、铁离子代谢紊乱：正常生理条件下，心肌细胞内多数铁离子与铁蛋白结合(以结合铁形式存在)。病理条件下，某些还原剂可动员铁蛋白释放有活性的亚铁离子（Fe2+），促进氧自由基产生，对心肌产生毒性作用。4、另外，心律失常受多因素影响，如每日或每疗程用药剂量、累积剂量、给药途径和时间及
13、联合化疗时给药间期等。个体差异也会产生很大影响，如性别、年龄、有无心脏病史、是否合并贫血、低血钾、低体重等。还应警惕药物治疗后易致QT间期延长、TdP的高危因素。,四、相关机制,阿霉素是蒽环类代表，从松链丝菌浅灰色变株提取所得，属抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。阿霉素在体内还原为半醌，氧化反应后生成自由基。自由基抗肿瘤作用不明显，但却攻击心肌细胞线粒体，导致其形态结构的损害和原发性细胞损伤。半醌自由基又产生二级活性自由基产物，改变细胞膜通透性，引起细胞膜脂质过氧化。阿霉素与心肌
14、亲和力高，而心肌细胞清除自由基的能力很低，易产生心脏毒性。主要表现为心功能降低和各种心律失常，前者导致充血性心衰，后者有导致心律失常性心源性猝死的可能，虽然发生率不高，但后果很严重。,四、相关机制,1、环磷酰胺(CTX)：是最常用的氮芥类，也用于免疫性疾病。体内经P450氧化成4-羟基环磷酰胺或醛磷酰胺，开环后变氯乙基磷酰胺(磷酰胺氮芥)而发挥作用。丙烯醛与心脏、膀胱副作用有关。直接损伤血管内皮，致毛细血管微血栓形成和内皮通透性升高，使含有高浓度药物的血液外渗，产生心肌细胞 的损伤；同时血浆蛋白和红细胞漏至心肌间质，引起纤维蛋白的沉积和局灶性出血；而大量含丰富蛋白质的液体渗入心包腔造成心包积液
15、，导致难治性充血性心衰。其中毛细血管微血栓、间质和心肌细胞内出现纤维蛋白沉积具有高度特异性，仅见于大剂量CTX引起的急性心脏毒性。临床可表现：可导致出血性坏死性心肌炎，心包积液、心包填塞及心肌损伤，心电图表现为QRS波电压下降、非特异性ST-T异常、快速心律失常、传导阻滞。CTX的心脏毒性与剂量有关，可有心律失常、ST-T改变或左室功能异 常的CHF，多为可逆性。,四、相关机制,非蒽环类毒性机制,2、顺铂：可致“顺铂急性临床综合征”，表现为胸痛、心悸等症状，以顺铂为基础的联合化疗方案还与冠状动脉纤维化、急性心肌缺血、心肌梗死和CHF的发生有关。顺铂做大鼠急性中毒试验，大鼠血清LDH、CK活力显
16、著升高,超氧化物歧化酶(SOD)活力下降,丙二醛(MDA)含量升高,光镜下见心肌组织结构损伤严重。心脏毒性机制：可能与氧自由基及其诱导的脂质过氧化有关。,四、相关机制,3、长春碱类：可致高压，也会引起心肌缺血和心绞痛及其它血管闭塞性疾病，偶尔引起由于冠状动脉痉挛和可逆性心电图变化所致的假性心肌缺血。4、紫杉醇：机制可能对心脏传导有影响。可引起多种心律失常，主要是心脏传导阻滞，偶有血栓形成。目前发现，与蒽环类药物单用相比，紫杉醇联合蒽环类化疗时心脏毒性的发生率增加，尤其是在较低累积剂量时即可发生HF。,四、相关机制,5、氟脲嘧啶(5-FU)：常见的心脏毒性为“心肌缺血综合征”，主要表现为胸痛，并
17、有心电图改变。心功能衰竭和心源性休克很少发生。其缺血的发生机制认为与5-FU的致血管痉挛作用有关，此作用是可逆的，常在停药后和应用抗缺血药物后缓解。6、依托泊苷：拓扑异构酶抑制剂的代表，最常见的心脏副作用是低血压，亦可表现为心肌缺血和心绞痛，常继发于有化疗史或纵隔放疗史的患者。,四、相关机制,7、硼替佐米：26S蛋白酶体的抑制剂，抑制降解泛蛋白。后者在调节特异蛋白在细胞内浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。主要用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤。在一项前瞻性临床试验中，669个多发性骨髓瘤患者使用硼替佐米或大剂量地塞米松，心脏毒性的发生率两组分别为15%和13%。研究者认其心脏毒性可能
18、与泛素-蛋白酶体体系失调有关,四、相关机制,9、曲妥珠单抗：单克隆抗体，选择作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。阻断下游信号通路，抑制细胞分裂。但心脏的HER2信号传导有保护功能，反之诱发心肌凋亡。另外可能改变线粒体完整性，损耗ATP，导致心功能障碍。但通常超微结构不会改变。有学者也认为由单抗介导了迟发细胞免疫反应。,四、相关机制,五、对心电图影响,急性损害,1、蒽环类、氮芥类、金属铂类：心肌细胞的细胞器、细胞膜的损害伴有炎症、出血、坏死的改变；心电图主要表现可以有电压丢失、心肌损伤改变、QT延长、心律失常、室内阻滞等。2、5-FU、长春碱类：血管损害如冠脉痉挛，低血压等 心
19、电图主要表现ST抬高、压低、心梗。3、紫杉醇：主要影响传导功能；心电图主要表现：心动过缓，,慢性损害,蒽环类，曲妥珠单抗、氮芥类及金属铂类：扩张性心肌病改变伴心衰 心电图：？,六、几例心电图改变,化疗后引起V1-V6导联QRS波振幅下降,电压、ST-T改变,化疗后引起T波倒置加深,ST-T均改变,化疗后引起ST段上抬,非蒽环类化疗药物致？频发性室性期前收缩(二联律),非蒽环类化疗药物致？心房颤动,非蒽环类化疗药物致心肌缺血,化疗后恢复,化疗后4天：窦速和T波改变恢复？,T波改变？,ST-T改变恢复正常？,非蒽环类化疗药物心电图的改变高度房室传导阻滞(应用thiotepa化疗),M Ando,e
20、t al.Bone Marrow Transplantation,2000,25,185189.,七、注意点,针对肿瘤临床工作者,1.化疗前要综合患者的个人因素，制定安全合理的化疗方案2.严格控制最大累积剂量，还要注意个体差异3.对既往有心脏病史者，要慎用蒽环类药物，并密切观察心脏功能变化4.化疗前后常规做心电图检查，若QRS电压较治疗前降低30%、ST-T明显改变、心律失常，应停药5.对高龄患者，有纵隔放疗史或有其它心脏毒性的药物联用时，应减少蒽环类药物的用量6.化疗的同时应给予保护心肌的药物，如ATP、VitC、VitE、辅酶Q、参麦等,七、注意点,针对心电图工作者,因为是被动的,？,七、注意点,谢谢！,
