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1、心力衰竭领域临床研究现状与展望,李为民 教授,哈尔滨医科大学附属一院心内科,心力衰竭领域临床研究现状与展望,概述 SHIFT研究心力衰竭突破性进展 心力衰竭药物治疗领域进展 心力衰竭非药物治疗进展心力衰竭早期诊断指标心力衰竭基础研究新进展 展望,据ESC统计，欧洲47个国家近10亿人口中，心衰患者约占5%。美国患心衰者约500万，每年新增病例50万人,世界范围内约有1500万慢性心力衰竭患者。我国五十家医院住院病例调查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20；死亡率却占40，预后凶险。,心力衰竭 Heart Failure,治疗心力衰竭是对心脏疾病干预治疗的最后机会。,NYHA III-IV级患者
2、年死亡率30-40%，仅次于恶性黑色素瘤和小细胞肺癌。心衰的致死率甚至高于大多数恶性肿瘤。,心力衰竭 Heart Failure,高死亡率,E Braunwald ACC 2003,Braunwald教授将心衰称作为心脏病最后的大战场,ACEI、受体阻滞剂的若干争议和具体应用问题得到澄清;新列为I类推荐的ARBs;ALD antagonist的认识神经内分泌抑制剂的联合应用；CRT、ICD等的早期应用可预防心衰进展和降低死亡率.,2010ACC/AHA&ESC治疗指南更新,SHIFT研究,Systolic Heart failure treatment with the If inhibito
3、r ivabradine Trial,依伐布雷定（Ivabradine)是选择性If通道抑制剂，能与窦房结的If通道蛋白结合，减慢电冲动发放频率，从而降低心率。,SHIFT研究,SHIFT研究目的是探讨依伐布雷定是否使心率大于70次/分的心衰患者获益。,研究提示：心率是冠心病患者的危险因素,SHIFT研究纳入标准包括：左室射血分数35窦性心律，心率70 bpm心衰分级NYHA 级伴有或不伴有缺血性疾病,入选前12个月内曾因HF住院治疗并规律服用抗心力衰竭药物，平均随访22.9月。,SHIFT研究,SHIFT研究纳入6505例HF患者，随机分为伊伐布雷定组（n=3241）和安慰剂组（n=3264
4、）。根据患者的心率和耐受性滴定伊伐布雷定剂量，最高剂量7.5 mg，2次/日。主要复合终点包括心血管死亡和HF恶化而住院。,SHIFT研究,平均随访22.9个月以后，与安慰剂组相比，伊伐布雷定因心血管死亡或是因心衰住院者的比例显著下降 18%,住院或死亡的联合风险降低 26%（P0.0001）.,SHIFT研究,SHIFT研究首次证明，单纯降低心率对心衰患者是有益的,SHIFT研究,“在使用受体阻滞剂10年后，我们现在拥有了一种拯救患者生命的新药物。在超过90%的受试人群使用了目前指南推荐药物的基础上，伊伐布雷定能进一步改善预后，对临床具有重要价值。”,SHIFT研究,Komajda教授,“心
5、率是心力衰竭患者的危险因素，临床上需强化控制。在目前治疗基础上，对心率大于等于70次/分的慢性心衰患者，伊伐布雷定能进一步改善预后。相信随后更新的各国相关指南也会关注这一证据并给予推荐。”,SHIFT研究,SHIFT执行委员会Borer教授：由于这是该药物在心力衰竭领域的首个随机临床安慰剂对照研究，预计随后更新的指南会给予IIa级推荐。,Borer ESC 2010,SHIFT研究,心力衰竭药物治疗领域进展,心力衰竭药物治疗领域进展,1、新型正性肌力药物：钙离子增敏剂,左西孟旦(Levosimendan)为钙增敏药,具有增加心脏功能及扩血管作用。短期使用能改善血流动力学参数和临床状态。治疗急性
6、HF方面已获得较好效果。,临床研究表明：2005年及2008年的ESC指南均列为IIa类建议，B级证据推荐药物。2010年首部中国急性心力衰竭诊断与治疗指南中，也将左西孟旦推荐为IIa类建议，B级证据药物。,左西孟旦 Levosimendan,2、新型血管扩张药 奈西立肽,奈西立肽（nesiritide）静脉注射后有利尿、扩血管作用，增加心排出量，而不增加心率和耗氧量。,心力衰竭药物治疗领域进展,在严重心力衰竭阶段，虽然内源性BNP水平明显升高，但仍有水钠潴留和心室充盈压明显升高，说明可能存在内源性BNP相对不足和/或BNP抵抗。,产生的可能机制包括中性内肽酶或BNP清除受体使BNP灭活增加，
7、BNP受体下调或受体后通路异常等。,奈西立肽（nesiritide）,奈西立肽的使用一直备受争议,奈西立肽（nesiritide）,奈西立肽是一种激素样物质，与人体心脏受到牵拉时产生的B型钠尿肽（BNP）相同，实际为人造BNP。,奈西立肽（nesiritide）,该研究入选30个国家的7141例因心力衰竭住院的患者，其中3469例患者随机给予奈立西肽，对照组不给予该药物，所有患者给予常规治疗。,Ascend-HF研究（奈西立肽治疗急性心衰疗效与安全性相关研究）-喜忧参半,Emelia J Benjamin，MD,最新Ascend-HF研究,1、证实了奈立西肽治疗心衰的安全性；2、但没有减少急性
8、失代偿性心力衰竭患者30天死亡率和再住院率；3、在AHF患者，奈立西肽能够减轻呼吸困难。,Ascend-HF研究证实,ACC2011年会上，美国Loma Linda大学医学中心公布了一项比较奈西立肽与利尿剂对舒张期心力衰竭患者肾功能影响的临床研究。发现以三周为终点，奈西立肽保护舒张期心力衰竭患者肾功能，优于静脉注射呋塞米。,ACC2011,去年完成的我国国产奈西立肽新活素（人重组B型利钠肽，rhBNP）四期临床试验表明：减轻急性心衰和急性心肌梗死后患者的呼吸困难症状、降低其再住院率、降低血肌酐水平。该药可作为血管扩张剂单独使用，也可与其他血管扩张剂、正性肌力药合用。,奈西立肽（nesiriti
9、de）,2010年中国急性心衰指南中指出，美国流行病学资料报道60天死亡率为9.6%。而本次2160例病例报道30天病死率为9.4%，略低于美国报道急性心衰60天死亡率（9.6%），低于国内报道的慢性心衰住院内死亡率(10.1%)。提示使用重组人脑利钠肽可降低心衰患者30天死亡率。,奈西立肽（nesiritide）,3、内皮素受体拮抗剂（ERB）,ERB降低心脏的后负荷，改善体循环和肺循环的血流动力学。早期的小样本临床试验显示，内皮素受体拮抗剂对心衰患者有明显的血流动力学益处。,心力衰竭药物治疗领域进展,内皮素受体拮抗剂并未在现有标准治疗心衰基础上对急性或慢性心衰患者的预后带来更多的临床效益。
10、,内皮素受体拮抗剂（ERB）,4、醛固酮受体拮抗剂,可逆转或减轻醛固酮对心血管的不利影响，诸如血管炎症和坏死、血管内皮损伤、心脏和血管纤维化、左心室肥厚、充血性心力衰竭、心律失常和微量蛋白尿等。,心力衰竭药物治疗领域进展,4、醛固酮受体拮抗剂,依普利酮（Eplerenone）具有对醛固酮受体选择性强、降压效果好、作用持久等优点。,心力衰竭药物治疗领域进展,AHA2010 EMPHASIS-HF研究,研究对象为轻度心衰（NYHA心功能I-II级）。结果提示依普利同治疗此类患者疗效显著且安全，拓宽了该类药物适用人群（NYHA心功能II-IV级患者均适用）。,醛固酮受体拮抗剂,AHA EMPHASI
11、S-HF研究,作为RAAS拮抗剂，醛固酮受体拮抗剂在CHF治疗领域的地位已几乎与ACEI或ARB相同，成为RAAS拮抗剂中第3个、神经内分泌抑制剂中第4个用于心衰治疗，且广泛用于不同程度患者。,醛固酮受体拮抗剂,5、腺苷受体拮抗剂 心衰治疗中保护肾功能的新希望,Rolofylline是一种新型选择性腺苷A1受体拮抗剂，作用机制：1.抑制肾小管近端钠重吸收，增加利尿作用2.作用于入球小动脉，阻断腺苷诱导的血管收缩作用，增加肾脏血流量和肾小球滤过率,心力衰竭药物治疗领域进展,5、腺苷受体拮抗剂 心衰治疗中保护肾功能的新希望,腺苷受体拮抗剂作为一种新型利尿剂正逐渐崭露头角。腺苷是影响肾功能的重要因素
12、，抑制腺苷能够延缓肾功能恶化。,心力衰竭药物治疗领域进展,然而，新英格兰医学杂志新近发表的一篇文章却阐述了不同意见。,！,5、腺苷受体拮抗剂 心衰治疗中保护肾功能的新希望？,心力衰竭药物治疗领域进展,Massie等PROTECT研究组和委员会成员进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照临床试验，纳入急性心力衰竭伴肾功能损害住院病人2033例。,5、腺苷受体拮抗剂 心衰治疗中保护肾功能的新希望？,心力衰竭药物治疗领域进展,结果发现：就主要临床复合终点而言，rolofylline不具备良好的疗效，也不能改善病人的肾脏功能或60天转归。它并未显示出具有治疗急性心力衰竭伴肾脏功能不全的前景。,N Engl
13、J Med 2010;363:1419-1428,6.精氨酸加压素(AVP)受体拮抗剂,精氨酸加压素受体拮抗剂是一类新型利尿剂,可以阻断肾小管细胞的V2 受体,具有排水不排钠的特点,可改善肾功能,减少袢利尿剂的用量,特别适用于心衰合并低钠血症的患者,心力衰竭药物治疗领域进展,7.直接肾素抑制剂阿利吉仑,心力衰竭药物治疗领域进展,阿利吉仑从源头阻断RAS的限速步骤，降低整体RAS的活性，降低血浆肾素活性（PRA），避免AngII逃逸和醛固酮逃逸；血管紧张素原是肾素已知的唯一底物，肾素将血管紧张素原转换为血管紧张素的活性要远大于其他酶，阿利吉仑特异性针对人肾素，不会干扰其他生理过程。2007年在欧
14、美上市,2010年3月，SFDA批准阿利吉仑(锐思力）在中国上市。,7.直接肾素抑制剂阿利吉仑,心力衰竭药物治疗领域进展,正在进行的ASPIRE HIGHER临床研究计划纳入35 000例患者，旨在评价阿利吉仑的心肾保护作用，涵盖全球约52个国家和地区，是迄今为止规模最大的一项临床研究。中国参与4个长期硬终点试验中的3个我们期待着ASPIRE HIGHER研究长期硬终点试验结果的问世，这将进一步夯实阿利吉仑心肾靶器官保护的循证证据。,8.ACE-NEP双重抑制:奥马曲拉(Omapatrilat),心力衰竭药物治疗领域进展,OMAPATRILAT,血管紧张素 I,血管紧张素 II,奥马曲拉与依那
15、普利降低心脏事件的随机研究（OVERTURE),心力衰竭药物治疗领域进展,Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events,主要终点为死亡或因心功能不全接受入院治疗；次要终点为心血管死亡或因心血管疾病入院,9.ARB-NEP双重抑制:LCZ696,心力衰竭药物治疗领域进展,以下两种分子的混合物:一种ARB 缬沙坦一种NEP抑制剂 AHU 377最小化血管神经性水肿风险:通过ARB而不是ACEI达到阻断RAAS的目的AHU 377选择性阻断NEP(脑啡肽酶)而并不阻断APP（氨基肽酶P）,其他他
16、汀类药物,他汀类药物可以降低血脂，减少动脉粥样硬化的发生率与病死率。多数临床试验是在合并血脂异常的缺血性心脏病患者中进行的。指南中并不作为心力衰竭常规用药。,心力衰竭药物治疗领域进展,其他他汀类药物,然而，ACC2011公布的试验数据表明，短期高剂量（40mg/d）阿托伐他汀治疗可以改善缺血性心力衰竭患者动脉壁性能指数和炎性状态，支持其在心力衰竭患者中的多效性。,心力衰竭药物治疗领域进展,促红细胞生成素(ESA),流行病学研究表明，轻度贫血在CHF中较为常见，且予心力衰竭的严重程度和不良预后密切相关，为影响CHF的独立危险因素荟萃分析表明，对于慢性HF合并贫血的患者，ESA可以改善心功能，并能
17、增加血红蛋白水平。,心力衰竭药物治疗领域进展,甲状腺激素,很多学者认为H F在常规治疗基础上用小剂量甲状腺素短程治疗，有利于纠正难治性HF。,心力衰竭药物治疗领域进展,对HF伴低T3综合征的患者给予小剂量的甲状腺激素短期治疗正处于临床研究阶段，期望能为心力衰竭的治疗带来新的生机。,心力衰竭药物治疗领域进展,肾上腺髓质素(ADM),主要由血管内皮细胞和血管平滑肌细胞分泌血管活性肽。具有利尿、扩血管、抑制醛固酮等作用，有望成为治疗HF很有前景的新方法。,心力衰竭药物治疗领域进展,致炎细胞因子(TNF-)拮抗剂,抗TNF-药-依那西普（etanercept）和抗TNF单克隆抗体-英利昔单抗(infl
18、iximab)在心衰治疗试验中，因死亡和心衰住院事件明显多于安慰剂组而提前终止研究。单纯的细胞因子策略治疗心衰并不能改善心衰者症状。目前，尚无足够证据肯定抗TNF-药物适用于心衰治疗。,雄激素,有明确HF的患者睾酮水平明显降低,与心脏功能相关。雄激素补充治疗能改善心血管功能,增加运动强度和时间,缓解HF时分解代谢与合成代谢的失衡,抑制导致HF进程的神经激素改变和细胞因子激活,从而改善HF症状。,心力衰竭药物治疗领域进展,因此雄激素补充治疗有可能成为HF的一种有效辅助疗法,但目前尚需临床研究证实雄激素补充治疗对HF患者的临床疗效。,心力衰竭药物治疗领域进展,Istaroxime,Istaroxi
19、me（PST-2744;Debio-0614）是一种对心肌细胞同时具有正性收缩和正性舒张作用的新型药物其正性收缩作用是通过抑制钠/钾-ATP酶的活性,刺激钙离子经钠/钙离子交换进入心肌细胞来实现的。,心力衰竭药物治疗领域进展,还可提高SERCA2a(肌浆网钙离子ATP酶)的活性,加速舒张期细胞内游离钙离子的清除而发挥正性舒张作用。,HORIZON-HF临床试验结果 Istarolxime能增强心肌收缩和加快舒张，增强心脏的泵功能，不会降低急性心衰综合征患者的血压，也不会加快患者的心率。是否能改善心衰患者的长期预后还需要更多的循证医学证据。,心力衰竭药物治疗领域进展,Am Heart J.200
20、9 Jun;157(6):1035-41,抗焦虑治疗有助于降低死亡危险,2010年ACC（Chicago,America），YinongYoung-Xu博士报告了一项前瞻性试验的结果：减少焦虑有助于降低死亡危险和心血管事件发生率！,心力衰竭药物治疗领域进展,慢性焦虑导致交感神经张力增加，心率变异率和压力感受器的反应性减弱，迷走神经的调节功能受损，均可诱发室性心律失常和心源性猝死的发生。儿茶酚胺水平的慢性持续升高（严重焦虑患者）可增加脂蛋白脂酶、血压、血糖 和血小板聚集力，促进血栓形成。,可能机制：,心力衰竭药物治疗领域进展,抗抑郁治疗对心血管风险的影响具有两面性,ACC2011年科学会议上，佐
21、治亚州亚特兰大埃默里大学医学院首席研究者Dr Amit Shah报告了一组观察性数据：抗抑郁治疗使颈动脉内膜中层厚度增厚5%，即服用抗抑郁药者颈部血管较未服药者老了四年。因此，需要基于患者评估用药风险。,心力衰竭药物治疗领域进展,Antidepressant can relieve the depression symptom,which is a risk factor for heart disease,ARB 联合ACEI改善心衰预后,RESOLVD亚研究：与单药治疗相比，坎地沙坦与依那普利联用使射血分数提高并减少心室容积。,心力衰竭药物治疗领域进展,心力衰竭药物治疗领域进展,阻滞剂中国
22、专家共识(2009),肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识.中华心血管病杂志，2009，37：195-207.,心力衰竭药物治疗领域进展,阻滞剂中国专家共识(2009),阻滞剂的独特之处在于，除了可缓解心衰症状，延缓疾病进展外，还可预防心源性猝死。,E Braunwald ACC 2003,早期诊断心力衰竭是关键,NT-proBNP,心力衰竭早期诊断指标,2003年，Lainchbury等首次报道NT-proBNP用于诊断心衰。随后，大量更新的指南均推荐此项指标作为心力衰竭的诊断标准。,NT-proBNP心力衰竭早期诊断指标,肾上腺髓质素前体中段 MR-proADM（Mid Regio
23、nal Pro-Adrenomedullin),ACC2011报道,在所有患者以及在各期心力衰竭中，MR-proADM可预测死亡率，且较BNP、结构性心脏病的超声心动图指标和收缩功能更具有预测性。在A期HF中，MR-proADM可预测死亡率,而BNP则不能。,心力衰竭非药物治疗领域进展,对NYHA/级，LVEF35%，窦性心律，QRS120ms,最佳药物治疗基础上不必卧床的NYHA级患者，指南推荐CRT-P/CRT-D治疗，以降低心衰发病率和死亡率（注：对于植入CRT-D的患者，要求良好功能状态下预期生存期超过1年，有ICD二级预防适应证的患者也应植入CRT-D）,1、NYHA 级患者：CRT
24、治疗获益大,心力衰竭非药物治疗进展,/A,心脏再同步化治疗（CRT）可降低NYHA 级心衰患者的心衰住院率，而非死亡率。对于植入CRT-D的患者，要求良好功能状态下预期生存期超过1年。有明确证据支持合并左束支传导阻滞的心衰患者CRT治疗获益最大。,CRT治疗,CRT,CRT治疗,2010 ESC心力衰竭器械治疗指南更新推荐CRT尤其CRT-D应用于：优化内科治疗后心功能NYHA II级 LVEF35%QRS150 ms 窦性节律的患者（推荐类别I，证据等级A）,CRT治疗,2、CAFA失代偿性心力衰竭治疗的里程碑,“MOMENTUM试验”表明，持续增加主动脉血流装置（CAFA）联合药物治疗比单
25、一药物治疗更有效。,心力衰竭非药物治疗进展,Multi-center Trial of Orqis Medical Cancion System for Enhanced Treatment of Heart Failure(HF)Unresponsive to Medical Therapy(MOMENTUM)试验,心力衰竭基础研究进展,研究证实，microRNA在心衰患者的心室重构、心肌纤维化、兴奋收缩耦联、心肌细胞肥大等方面有着重要作用。并有望成为心力衰竭进展的生物标记物。在心衰治疗中，也表现出巨大的潜在价值。,1、microRNA在心衰中的作用,心力衰竭基础研究新进展,MiR-1 ha
26、s a key role in the pathogenesis of heart failure,most likely by down-regulating of CaM and cMLCK protein level in the diseased hearts.,1、microRNA在心衰中的作用,心力衰竭基础研究新进展,MiR-1在心力衰竭的致病机制中有重要作用，最可能是通过下调心肌CaM和cMLCK蛋白造成的。,3、microRNA在心衰中的作用,心力衰竭基础研究新进展,2、干细胞移植治疗心衰进展：心肌细胞的新来源,早期研究显示有可能从成纤维细胞直接分化成为心肌细胞，无需经过干预未
27、分化细胞的阶段。如能充分掌握相关因素，我们可能只需将其导入疤痕组织并回收一些心肌细胞，这是未来努力的方向之一。,Sian.E.Harding,心力衰竭基础研究新进展,2、干细胞移植治疗心衰进展:人造心脏,心力衰竭基础研究新进展,美国Minneapolis的Minnesota大学培植出第一颗“幽灵心脏”，率领研究人员进行这项实验的再生医学专家泰勒说：“采用这种科技培植出来的心脏可以自行生长，我们希望在未来数周内，它会出现跳动的现象。”他们相信，如果它跳动，就有能力发挥泵血功能。,从心脏捐赠者获得心脏，洗涤除去肌肉细胞,只剩下蛋白骨架和架构的幽灵心脏,注入干细胞，细胞围绕蛋白骨干和架构，分裂及生长
28、，成为健康心脏,心力衰竭基础研究新进展,3、衰竭心室中肌原纤维蛋白氧化增加,Canton及同事研究了原肌球蛋白和肌动蛋白的氧化/亚硝基化与心功能不全之间的关联。来自心力衰竭组的活检结果表明肌动蛋白和原肌球蛋白羧基化水平增高约2倍，且伴随较高水平的二硫横桥形成和S亚硝基化。,心力衰竭基础研究新进展,3、衰竭心室中肌原纤维蛋白氧化增加,该研究证实，在人类衰竭心脏中，肌原纤维蛋白的氧化/亚硝基化改变是常见的，且可能促使收缩功能减弱。,J Am Coll Cardiol 2011;57:300-309,心力衰竭基础研究新进展,4、衰竭心室中新生物标记物,临床一直在探寻心衰新的标记物，很多可以获得的循环
29、代谢、营养标记物和HF的长期症状预后相关。,低血清雌激素,ST2,高血清钴胺素,睾酮,半乳糖凝集素-3,维生素D缺乏,髓过氧化物酶,心力衰竭基础研究新进展,4、衰竭心室中新生物标记物,ST2可溶性生长刺激表达基因2蛋白，是白介素1受体家族成员之一，一项多中心群组研究纳入1141名心力衰竭患者随访超过2然后，证明ST2可以帮助临床医师对心力衰竭进行更恰当的风险分级以及制定更恰当的治疗方案。,ST2,Circulation Heart Failure,2011;4(2):180-187,心力衰竭基础研究新进展,4、衰竭心室中新生物标记物,根据美国心衰学会2010年会报道，第三次全美卫生和营养调查结
30、果发现，体内维生素D水平持续偏低的成年人患心力衰竭后，8年内死亡风险为正常人的三倍。,维生素D缺乏,对心衰的治疗逐步向细胞和基因和分子水平发展。非药物治疗有望成为药物治疗的有效伴随手段。,展望,需要越来越多的心力衰竭特异性标记物，以早期诊断并治疗心衰。,展望,相信在不久的将来可以看到早期干预对心力衰竭病人发病机理和代偿失调所带来的益处。,To raise new questions,new possibilities,to regard old problems from a new angle,requires creative imagination and marks real advance in science.-Albert Einstein,
