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1、心血管疾病防治模式新探索：他汀应用从血脂到靶向治疗AS斑块,北京协和医院张抒扬,既往冠心病患者他汀治疗靶向主要以血脂（LDL-C)为目标,他汀“单纯血脂靶向治疗”的部分临床困扰,高血脂（高胆固醇）并无症状胆固醇升高不同于高血压，其本身没有直接症状，患者自身不易察觉,以LDL-C作为冠心病他汀治疗靶向易误解他汀治疗就“管箭头”，冠心病患者“箭头”消失后常常随意减量或停用他汀LDL-C水平达标的冠心病患者，是否还符合强化他汀治疗的“门槛”？,最近立普妥获批直接降低冠状动脉粥样硬化性心脏病五大风险的新适应症，不受胆固醇水平限制,立普妥降低冠心病五大风险的新适应症,冠心病他汀管理从控制危险因素（血脂）
2、管理转向动脉粥样硬化疾病管理！,1961年，Framingham心脏研究首次提出“危险因素”概念,Ann Intern Med.1961;55:33-50,年龄性别种族家族史,危险因素包括可改变危险因素和不可改变危险因素,不可改变,血脂异常高血压糖尿病肥胖/超重吸烟高盐饮食缺乏体力活动,可改变,长期阿司匹林冠心病 1/5,综合控制多重可改变危险因素成为近半个世纪心血管疾病防治的重心,降压,降胆固醇,抗血小板,收缩压10mmHg冠心病 1/6,TC1mmol/L冠心病 1/4,1980-2000年美国CHD死亡下降的重要经验：遵循循证证据，控制危险因素,ES.Ford et al.N Engl
3、J Med 2007;356:2388-98,19802000美国CHD死亡(/10万人),1980年,2000年,542.9,266.8,263.3,134.4,其他国家的经验也一致证实，控制危险因素大幅度降低冠心病死亡,美国1968-76新西兰1974-81荷兰1978-85美国1980-90IMPACT 苏格兰1975-94IMPACT 新西兰1982-93IMPACT 英格兰和威尔士1981-2000IMPACT 美国1980-2000芬兰1972-92IMPACT 芬兰1982-97,CHD死亡降低,治疗,控制危险因素,无法解释,ES.Ford et al.N Engl J Med
4、2007;356:2388-98,其中积极控制血脂对冠心病死亡降低贡献24.2%,降胆固醇24.2%,治疗47%,控制危险因素44%,原因不明9%,体重增加-7.6%,戒烟 11.7%,体力活动5.1%,降压 20.1%,ES.Ford et al.N Engl J Med 2007;356:2388-98,糖尿病-9.8%,危险因素控制达标成为冠心病现代治疗的主要方向,是否严格控制多重危险因素就能高枕无忧？,高血压,动脉粥样硬化进展,心脑血管疾病,肥胖,糖尿病,不良生活方式,血脂异常,？,达标,研究显示，即使积极干预危险因素，仍有近60%的患者AS斑块在进展,J.David Spence,e
5、t al.Stroke.2002;33:2916-2922Stroke.2010;41:1193-1199,1,686名卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄患者，严格按照指南治疗传统危险因素。B超检测颈动斑块，观察斑块面积与心脑血管事件的关系，平均随访2.51.3年。,*进展或逆转定义：颈动脉斑块面积(纵向切面中所有可见的斑块面积)自基线变化0.05cm2,斑块进展患者发生心血管事件的风险是斑块无改变患者的2.1倍,动脉粥样硬化是进展性疾病斑块的进展破裂是导致事件的罪魁祸首,Circulation.2005;111:143-149,患者于左前降支行介入操作时发现右冠状动脉有轻度病变133天后再行介入
6、操作时发现该病变进展为重度狭窄,Steno-2：严格控制危险因素13年,仍有近50%的患者无法避免心血管事件,Gaede P,et al.N Engl J Med.2008;358(6):580-91.,死亡风险,任一心血管事件风险,2型糖尿病患者(N=160),RRR57%,RRR59%,43%发生事件,41%发生事件,单纯关注危险因素的局限性越来越受到重视,许多冠脉事件在没有任何预警的情况下发生,American Journal of Roentgenology.2010;194:1235-1243,Framingham危险评分是基于人群风险的评估，对个体针对性不强，尤其对女性和年轻人,F
7、ramingham危险评分虽然依据危险因素，但多种影响动粥进展的因素未包含在内，也未被干预（如BMI、炎症标记物升高、ECG阳性发现、精神压力及血管影像学发现等）,AJR 2010;194:12351243,通过CT检测冠状动脉钙化(CAC)，发现Framingham评分10分的低危患者中：2/3的女性和1/4的男性存在动脉粥样硬化病变,American Journal of Roentgenology.2010;194:1235-1243,权威学术网站述评：在亚临床动脉粥样硬化检测方面，CAC胜过Framingham评分,“冠状动脉钙化比Framingham危险评分检测到更多的患者存在冠状动
8、脉粥样硬化”，研究者Johson说道，“如果Framingham评分作为冠状动脉粥样硬化进一步诊治的门槛，众多有冠状动脉粥样硬化病变的低危患者将失去这一机会”,http:/www.theheart.org/article/1070043.do,防治心血管疾病，如何做得更好？,治疗模式能否突破？,危险因素控制达标,?,众所周知，他汀是抗动脉粥样硬化的基石,在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。,Topol EJ.N Engl J Med,2004:April 8；350：1562-1564,Topol EJ美国心血管专家,
9、进展,逆转,2.7%,-0.4%,Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080,P=0.024,立普妥 80mg,普伐他汀40mg,与基线相比显著进展P=0.001,REVERSAL研究：立普妥积极治疗能阻断AS斑块进展,ESTABLISH：立普妥20mg/日，逆转 ACS患者冠脉斑块,GAIN：立普妥32.5mg/日，稳定 冠心病患者冠脉斑块,P0.0001,立普妥组n=24,-13.1,与基线比显著逆转P0.0001,常规治疗组n=24,与基线比显著进展P=0.0276,8.7,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆转,斑块体积变化百分
10、比（%）,进展,斑块高回声指数变化百分比(%),立普妥组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,P=0.021,n=46,n=50,Schartle M,Circulation.2001;104:387-392.Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-1068,立普妥常规剂量即可有效稳定逆转斑块,LDL-C,LDL-C达标,他汀应用能否超越LDL-C靶向治疗动脉粥样硬化斑块？,J.David Spence,神经病学及临床药理学教授，卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)主任,J.David Spence教授在寻找新的治疗
11、靶点、探索新的治疗模式方面，迈出了成功一步。,动脉粥样硬化性疾病管理新理念探索,2010年动脉粥样硬化管理新理念：“Treating Arteries Instead of Risk Factors”,J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.,研究背景,卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)从1990年开始使用颈动脉超声测量就诊患者的颈动脉总斑块面积(TPA)1992年对数据分析发现，尽管严格按照指南治疗危险因素，仍有69%的患者斑块在进展。Framingham评分为高危的患者中只有30%发生了事件，而70%的事件发生在高TPA患者中干预危险因
12、素致半数以上患者治疗失败，使作者转变思路，从治疗危险因素转而治疗动脉粥样硬化。不管危险因素是否达标，对高TPA和斑块进展患者强化治疗，直至斑块稳定或逆转,J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.,1997.1.12007.12.30在卒中预防&动脉粥样硬化研究中心(SPARC)就诊的患者(包括卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄等)，n 4378,研究方法,入选患者,控制危险因素达标,强化治疗稳定/逆转斑块,1997年,2003年,2007年,干预方法,所有患者每年进行颈动脉斑块总面积（TPA）测量,J.David Spence,et al.Stroke.
13、2010;41:00-00.,不管LDL-C是否达标，直接增加他汀至最大可耐受剂量如斑块依然进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸或非诺贝特,强化治疗方案,降脂,针对斑块依然进展的患者进行强化：,有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB(除非有禁忌症）血压不能达标者，依据其肾素/醛固酮特点给予个体化治疗,降压,有胰岛素抵抗但未形成糖尿病者，加用二甲双胍或吡格列酮,降糖,所有患者都用抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量,抗血小板,J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.,以动脉粥样硬化斑块为靶目标进行强化他汀治疗，斑块进展率迅速降低甚至
14、逆转,J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.,控制危险因素为目的,治疗斑块为目的,颈动脉斑块进展（cm2）+-SE,以治疗危险因素达标为靶目标，斑块进展患者在增加,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1997-1998,1998-1999,1999-2000,2000-2001,斑块进展患者（%）,斑块稳定患者（%）,斑块逆转患者（%）,61.7%,随访年,J.David Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.,以斑块为靶目标强化治疗后斑块进展患者大幅减少，而斑块逆转患者在增加,J.Dav
15、id Spence,et al.Stroke.2010;41:00-00.,随访年,28.4%,J.David Spence研究的启示,如果以血脂作为动脉粥样硬化治疗的门槛，那么众多患者将失去斑块逆转的机会,动脉粥样硬化远比我们想象的要复杂得多，LDL-C是重要的危险因素之一，但还有许多其他因素推动AS进展,Nature 2008,动脉粥样硬化是多因素影响的疾病,Liao JK.Am J Cardiol.2005;96(suppl 1):24F-33F.,血小板活化,血凝,内皮祖细胞数目,胶原的作用,金属基质蛋白酶,AT1 受体,血管平滑肌细胞增殖,内皮素,巨噬细胞,炎症,免疫调节,内皮功能,
16、活性氧,NO 生物活性,他汀通过多种途径“稳定逆转斑块”是管理动脉粥样硬化最有效的药物,他汀类药物,如立普妥在稳定逆转斑块方面积累了充分的循证证据,ASAP:Lancet 2001;357:57781.ARBITER:Circulation.2002;106:2055-2060.ATROCAP:Thromb Haemost2002;88:41-7.GAIN:Circulation.2001;104:387-392.ESTABLISH:Circulation.2004;110:1061-1068.REVERSAL:JAMA.2004;291:1071-1080.,ATROCAP：立普妥 20mg
17、即能够减少颈动脉壁炎症，稳定斑块,“稳定斑块是他汀减少心血管事件的重要机制”,Cortellaro M et al.Thromb Haemost.2002;88:41-47.,缺血性卒中,冠心病和心肌梗死,周围动脉疾病,他汀循证证据覆盖全身动脉粥样硬化,TREADMILL,SPARCL,IDEALMIRACLTNTPROVE IT,DUAALARMYDA-ACS-RECAPTURENAPLES II,转变治疗模式，更好防治心血管疾病从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化,以危险因素（如LDL-C）达标与否或患者是否属于Framingham评分高危人群作为他汀等强化治疗的“门槛”存在一定的缺陷
18、“以稳定逆转斑块取代危险因素作为治疗靶向”是AS疾病（如冠心病，缺血性卒中等）管理新模式探索成功的一步强化他汀治疗稳定逆转斑块证据充分，冠心病患者强化他汀治疗的优化方案是：可耐受的更大剂量、更长期治疗强化降压、降糖和抗血小板联合治疗将更有利于AS疾病管理,“Treating Arteries Instead of Risk Factors”小 结,Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.,动脉粥样硬化干预策略,谢 谢！,2010年动脉粥样硬化管理新理念：“Treating Arteries Instead of Risk Factors”,
