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1、美国肝病学会(AASLD)临床实践指导 慢性乙型肝炎：最新建议,解放军302医院 罗生强,2001年 最初的乙肝指导。2003年9月更新指导。2004年3月发表。建议依据的循证质量分级 级（随机对照试验）1级（非随机的对照试验）2级（队列或病例对照分析研究）3级（多系列结果明显的非对照试验）级（知名专家意见，记述性流行病学研究）,内容包括：简介 乙型肝炎的流行病学 慢性HBV感染的术语和自然史 慢性HBV感染者的评估和处理 乙型肝炎的预防和指导 HCC的定期筛查 慢性乙型肝炎的治疗,重点介绍：最新的文献综述 更新指导建议（治疗部分）,慢性乙型肝炎治疗 的近期文献摘要,拉米夫定 批准用于儿童 2
2、86例217岁儿童随机分为拉米夫定（3mg/kg/d 至100mg）或空白对照组。HBeAg血清转换率，拉米夫定组及对照组分别为22和13（P=0.06），而HBeAg阴转率分别为26和15（P=0.03）。治疗一年时，拉米夫定变异为19。HBeAg血清转换的持久性 拉米夫定治疗期间HBeAg血清转换的患者，在停止治疗后，3877持久应答。三年总反跳率为3654，大部分在停药后第一年出现。拉米夫定耐药 疗程延长，发生拉米夫定耐药的危险随之增加。在亚洲的一项研究中，治疗后1年、2年、3年、4年和5年基因型耐药的发生率分别为14、38、49、66和69。,针对拉米夫定耐药 选择：继续拉米夫定治疗；
3、停止治疗监测肝炎复发与否；加或改用其他抗病毒药，如阿德福韦。无肝硬化，免疫功能正常的患者，可在严密监测 下停用拉米夫定；肝硬化或免疫抑制的患者在停用拉米夫定前，应 改用阿德福韦。,阿德福韦 一种单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，抑制HBV的逆转录酶和DNA聚合酶活性。对野毒株HBV有效，对LAM耐药HBV变异株亦有效。HBeAg阳性患者 HBeAg阴性患者 拉米夫定耐药的患者,ADV治疗HBeAg(+)慢乙肝515例48周,ADV治疗HBeAg(-)慢乙肝184例48周,ADV治疗拉米夫定耐药的慢乙肝把拉米夫定耐药的病人分成三组（LAM，LAMADV，ADV）治疗。ADV两组均出现明显的DNA下降(
4、p0.001)，ALT复常率明显高于单用拉米夫定组(p0.005)。在48周时，拉米夫定组未出现eAg和eAb的转换，而合用组和单用ADV组eAg阴转率分别为17%和16%，eAb阳性者为6%和11%。,安全性,10mg/d治疗1年无肾毒性（血Cr0.5 mg/dl基础水平）30mg/d为8 每天10mg/d出现肾毒性见于：代偿期CHB治疗2年 2.5%肝移植治疗1年 12%失代偿期肝硬化治疗1年28%,剂量与疗程,10mg/d。肾功能不全者给药时间延长 最佳疗程不清，根据LAM经验HBeAg转换后继续3-6月 停药后易复发，对HBeAg(-)患者、LAM耐药者、失代偿期肝硬化、移植后肝炎复发
5、者均需长期治疗,耐药性,用1年无耐药 有报告：用药2年2/79例（2.5%）发生突变（YMDD基序下游天冬硫氨苏氨酸 rtN236T），耐药株对LAM和ETV敏感,接受免疫抑制治疗或细胞毒化疗的乙肝病毒感染者的抗病毒预防 2050%的HBV感染者在进行免疫抑制或肿瘤化疗，尤其是应用激素时，出现HBV复制的再激活伴肝炎发病，少数出现失代偿肝病。拉米夫定能减少肝炎复发的机会及严重程度并提高生存率。,慢性HBV感染监测建议：HBeAg阳性，ALT升高的代偿性肝病患者，在开始治疗 前，应观察36月以发现HBeAg到抗 HBe的血清自然 转换（）。2.符合慢性乙肝标准的患者（血清HBVDNA105cp/
6、mL，和转氨酶持续或间断升高）应行肝活检，进一步评估（）。3.非活动性HBsAg携带状态的患者应每隔612个月定期监 测肝功。因为肝病在多年的静止期后可能出现活动。,慢性乙型肝炎治疗建议 治疗对象及治疗方法见（表1和表2）。,表2.慢性乙型肝炎治疗建议,表3 治疗HBeAg(+)慢性乙型肝炎的应答比较-干扰素-拉米夫定 阿德福韦 12-24周 对照 52周 对照 48周 对照-HBV DNA转阴*37%17%44%16%21 0HBeAg转阴 33%12%17-32%6-11%24 11HBeAg血清转换 相差18%16-18%4-6%12 6HBsAg转阴 7.8%1.8%1%0 0 0AL
7、T复常 相差23%41-72%7-24%48%16%组织学改善 49-56%23-25%53%25%应答持久性 8090 5058 无数据-*干扰素和拉米夫定杂交法和bDNA法，阿德福韦PCR法,表4 治疗HBeAg(-)慢性乙型肝炎的应答比较-干扰素-拉米夫定 阿德福韦 6-12月 对照 52周 对照 48周 对照-HBV DNA转阴 60-70%10-20%60-70%无数据 51%*0(40-60%)*ALT复常 60-70%10-20%60-70%无数据 72%29%组织学改善 无数据 无数据 60%无数据 64%33%应答持久性 20-25%10%10%-*PCR法,4.HBeAg阳
8、性慢性乙肝患者A:ALT升高超过正常2倍以上或肝活检中/重度肝炎 这些患者应该考虑治疗。代偿性肝病患者治疗前先观察3 6个月，以明确HBeAg血清转换是否是自然产生。治疗能使 病毒学、生化及组织学应答（），也能改善临床结果（3）。初始治疗可用-干扰素、拉米夫定或阿德福韦，其 疗效相似。B:ALT持续正常或轻度升高（正常2倍）这些患者不予治疗（）。ALT有波动或轻度升高者，应 行肝活检，中/重度坏死炎症者应开始治疗。C:ALT升高超过正常2倍以上的患儿 如ALT持续升高在此水平6个月以上，应考虑治疗（），-干扰素和拉米夫定均被批准用于儿童慢性乙肝的治疗。,5.HBeAg阴性慢性乙肝患者（血清HB
9、VDNA105cp/ml,ALT升高超过正常2倍或肝活检 中/重度肝炎），应考虑治疗（）。初始治疗可用-干扰 素，拉米夫定或阿德福韦（阿德福韦，-干扰素和拉米 夫定1）。如需要长期治疗，-干扰素或阿德福韦更 适合。6.既往对-干扰素无应答的患者 如果符合上述标准，可予拉米夫定或阿德福韦再治疗。7.拉米夫定治疗期间出现 HBVDNA“突破”(Breakthrough infection)，或肝病恶化,或失代偿肝硬化或肝移植后复发性 乙肝，或需要同时应用免疫抑制治疗，可加阿德福韦治疗（2）。,8.代偿期肝硬化患者 最好用拉米夫定或阿德福韦治疗。-干扰素相关的肝炎 病情反复有导致肝功失代偿的危险。9
10、.失代偿期肝硬化患者 可考虑拉米夫定治疗（3），尽管目前尚未评估阿德 福韦对这类患者的治疗情况，但可作为拉米夫定的一种候 选药，服用阿德福韦，应密切监测肾功能，每13月检 查血尿素氮及肌酐。治疗应与移植中心协调。-干扰素 不能用于失代偿期肝硬化（3）。10.非活动性HBsAg携带状态的患者 不需抗病毒治疗。,用法及剂量11.-干扰素用于皮下注射A:-干扰素:成人推荐剂量是5百万（MU），每日一次或 10MU每周三次（）。B:-干扰素:儿童推荐剂量是6MU/m2,每周三次（）。C:HBeAg(+)慢性乙肝患者的推荐疗程是16周（）。D:HBeAg()慢性乙肝患者的推荐疗程是12月（3）。,12.
11、拉米夫定用于口服A:成人肾功能正常，无重叠HIV感染者，拉米夫定的推荐剂量是100mg,每 日一次（）。B:儿童拉米夫定的推荐剂量是3mg/kg/d，最大量100mg/d（）。C:HBeAg(+)慢性乙肝患者的推荐疗程至少为1年（）。当出现HBeAg 血清转换后（2个月内至少两次结果），维持治疗36个月，以减少停 药后反跳；未出现HBeAg血清转换者，需要继续治疗。拉米夫定耐药变 异后出现病情反复者，只要对患者仍有效（根据临床判断，ALT水平，HBVDNA），仍需继续治疗。D:HBeAg()慢性乙肝患者的推荐疗程是1年以上，但尚未明确最佳的疗 程（3）。E:同时感染HIV患者，拉米夫定的推荐剂
12、量是150mg每日二次，与其他抗 逆转录病毒药物一起使用（）。,13.阿德福韦用于口服A:成人肾功能正常者，阿德福韦的推荐剂量是10mg每日一 次（）。B:HBeAg(+)慢性乙肝患者的推荐疗程至少为1年。长疗程治 疗的益处及危害尚不明（）。C:HBeAg()慢性乙肝患者的推荐疗程是1年以上。持久应 答可能需要长疗程，但最佳疗程及长疗程治疗的益处及危 害尚不明（）。D:拉米夫定耐药变异株的推荐疗程尚不清。需要长期治疗，尤其是失代偿期肝硬化或移植后感染。对代偿性肝病，不 需在改用阿德福韦后继续拉米夫定治疗，但建议两药同 时应用23月以减少转换期肝炎复发的危险（）。,接受免疫抑制治疗或细胞毒化疗的乙肝病毒感染者的抗病毒预防14.在开始化疗或免疫抑制治疗前，对HBV感染高 危人群，应检测HBsAg（）。15.HBV感染者在开始肿瘤化疗或无限期免疫抑制 治疗时，推荐应用拉米夫定预防性抗病毒治疗，在完成化疗或免疫抑制治疗后，再维持治疗6个 月（）。,谢 谢,2004-7-2,
