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1、医学免疫学,2014-11,绪 论,免疫（immune）传统定义免除传染病，免-免除 疫-疫病 免疫是机体识别“自身”与“非己”抗原，对自身抗原形成天然免疫耐受，对“非己”抗原产生排斥作用的一种生理功能。免疫力（immunity）抗感染的能力免疫学（immunology）是生命科学的一个重要组成部分，是研究机体免疫系统的组织结构和生理功能的一个新兴学科。近代免疫学已超过了单纯抗感染的范畴，将免疫定义为对抗原性异物的识别医学免疫学（medical immunology)是研究人体免疫系统的组成和功能，免疫应答规律、免疫应答产物，以及有关疾病的免疫学发病机制、诊断和防治的一门生物科学。包括基础免疫
2、学和临床免疫学。,概念,免疫学的发展,人类一直面临着传染病的威胁,在古代，人们对传染病束手无策，每当瘟疫流行时，人们便惶惶不安，认为这是上苍对人类的惩罚。那个时代，鼠疫流行，往往使城市、乡村横尸遍野，侥幸活下来的不过十分之一二。人们恐怖地称鼠疫为“黑色瘟疫”。据说，英格兰女王安妮，一生共生下17个小孩，其中16个因传染病在婴儿期便夭折了，剩下的那个也仅仅活了12岁，也染病身亡了。1866年，科赫发现炭疽杆菌是炭疽病的致病原因，1882年、1883年、1884年又发现了结核杆菌、霍乱弧菌和白喉杆菌。经过反复讨论，终于确定了传染病是由微生物引起的。1892年10月7日，培顿科斐（18181901）
3、当着提心吊胆的学生和证人的面，将一试管的每毫升至少含有10亿霍乱弧菌的培养液一口吞下，还特意喝了一些碱性苏打水，免得胃酸杀死霍乱弧菌。这位74岁的老人除了一点不治自愈的轻微腹泻之外，安然无恙。,MAX JOSEF VON PETTENKOFER,Robert Koch,*中国是最早记录免疫现象的国家*中国是最早提出和使用原始疫苗的国家*尽管现代免疫学研究已经远远超出疫苗和抗感染研究的范畴，疫苗的研制及其预防接种依然是免疫学发展水平的重要标志。,疫苗是早期免疫学研究与发展的主题,肘后备急方（卷七治卒为犬所咬毒方第五十一）,、公元世纪以前，中国人首先用人痘疫苗（variolation）预防天花（v
4、ariola），年的Mary小姐将此法传入英国，为后来Jenner发明牛痘疫苗奠定了基础。、葡萄牙人在非洲发明了用蛇毒加蚂蚁卵预防蛇咬，蛇毒是用蚂蚁卵中的甲醛处理，失去毒性，又保留有免疫原性。目前用.%.%的甲醛处理细菌外毒素，制备类毒素，就是借鉴该法。,免疫学萌芽时期：（世纪以前）,人工主动免疫(artificial active immunization)和人工被动免疫(artificial passive immunization)（）牛痘疫苗的发明：6年Jenner发明，疫苗（vaccine)（）减毒疫苗的发明：年，法国人Pasteur，制备炭疽杆菌减毒疫苗，炭疽杆菌减毒株（atten
5、uated strains），预防炭疽病成功。（）抗毒素的发现：年，德国人Behring和日本人北里（Kitasato），用白喉外毒素(exotoxin)免疫动物，获得白喉抗毒素血清，治疗白喉获得成功，为人类历史上的第一种人工被动免疫治疗方法。,科学免疫学时期（世纪初）,Edward Jenner 1749-1822Successful vaccination against smallpox,我国11-16世纪开始使用人痘预防天花;英国Jenner于1798年开始使用牛痘预防天花;1979年，WHO宣布全世界消灭天花，使天花成为人类历史上第一种被消灭的病毒性传染病。,Louis Pasteu
6、r 1822-1895,Father of immunology,attenuated bacteria and viruses as vaccine against anthrax.,从牛痘疫苗发明以后，法国科学家L.Pasteur等先后发明了狂犬病、霍乱及伤寒等多种传统疫苗。由此，疫苗接种成为控制传染病最经济、最有效和最能接受的方法。由于疫苗的发展，才使大批传染病发病率大大降低，甚至消灭。,近代免疫学成就传统疫苗的发展,Ig 的发现和抗毒素的发明：1890年，Behring 在德国Koch实验室从豚鼠体内发现了第一种抗体：白喉抗毒素，并挽救了成千上 万的白喉患儿。因此获1901年的第一届诺
7、贝尔奖,Emil von Behring 1854-1917,Nobel Prize in 1901 for demonstrating that circulating antitoxins against diphtheria and tetanus toxins conferred immunity.,1901年E.A.V.贝林(德国人)从事有关白喉血清疗法的研究1903年N.R.苏森(丹麦人)发现利用光辐射治疗狼疮1908年P.埃利希(德国人)，E.梅奇尼科夫(俄国人)从事有关免疫方面的研究1913年C.R.里谢(法国人)从事有关抗原过敏性的研究1919年J.博尔德特(比利时人)有关免
8、疫方面的一系列发现1930年K.兰德斯坦纳(美籍奥地利人)发现血型1950年E.C.肯德尔，P.S.亨奇(美国人)，T.赖希施泰因(瑞士人)发现肾上腺皮质激素及其结构和生物效应1951年M.蒂勒(南非人)发现黄热病疫苗1960年F.M.伯内特(澳大利亚人)，P.B.梅达沃(英国人)证实了获得性免疫耐受性1972年G.M.埃德尔曼(美国人)，R.R.波特(英国人)研究抗体的化学结构和机能,诺贝尔生理学医学奖历届获奖的免疫学家名录（共19次）,1976年B.S.布卢姆伯格(美国人)发现澳大利亚抗原1977年R.S.雅洛(美国人)放射免疫分析法1980年B.贝纳塞拉夫，G.D.斯内尔(美国人)，J.
9、多塞(法国人)从事细胞表面调节免疫反应的遗传结构的研究1984年N.K.杰尼(丹麦人)，G.J.F.克勒(德国人)，C.米尔斯坦(英国人)确立有关免疫抑制机理的理论，研制出了单克隆抗体1987年利根川进(日本人)阐明与抗体生成有关的遗传原理1990年J.E.默里，E.D.托马斯(美国人)从事对人类器官移植、细胞移植技术的研究1996年P.C.多尔蒂(澳大利亚)，R.M.青克纳格尔(瑞士人)发现细胞介导的免疫应答机制2008年 蒙塔尼埃（法国）发现HIV2009年 Beutler（美国）和Hoffman（卢森堡）发现TLR,Steinman（加拿大）发现DC.,诺贝尔生理学医学奖历届获奖的免疫学
10、家名录（共19次）,病原体的检测直接检测抗体的检测利用机体的免疫应答 凝集/沉淀反应、ELISA、荧光检测 如肥达氏反应、澳抗检测、HIV感染检测和SARS检测等等免疫检测让人类首次可以特异性的观察和鉴定病原体，使现代医学从定性走向定量，从经验走向科学,免疫学改变了人类疾病的诊断,疫苗的发明使人类有了战胜并消灭病原微生物的手段，在与感染性疾病的斗争中首次取得了主动权。消灭天花和基本消灭脊髓灰质炎,免疫学改变了人类与病原微生物间的力量对比,各种病原体可能成为恐怖分子利用的工具疫苗接种可以解除这种威胁,在发生“911”事件和炭疽危机后，生化武器（如天花病毒等）袭击的可能性越来越大，但即使美国自己也
11、没有作好准备。,移植排斥移植免疫恶性肿瘤肿瘤免疫自身免疫性疾病免疫治疗免疫性不孕不育生殖免疫免疫缺陷与免疫功能障碍免疫调节,免疫学为许多疾病的治疗带来希望,首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天,60年代的重要进展 揭示了免疫系统的存在和组成;70年代的重要进展 T细胞亚类的发现、免疫应答的过程、MHC限制性、免疫网络调节学说 80年代的重要进展 免疫分子结构与功能研究；膜型分子与分泌型分子,现代免疫学时期(20世纪60年代至今),90年代的重要进展免疫细胞发育分化的分子机制抗原呈递细胞对抗原的摄取、加工、呈递的分子机制抗原识别细胞对抗原的识别、活化、分化的分子机制免疫学独立学科的形
12、成及其分枝学科的发展在此期间又有十几位科学家7次在免疫学工作方面获得了诺贝尔奖金,2011年诺贝尔医学奖,Bruce A.Beutler,Jules A.Hoffmann,Ralph M.Steinman,发现模式识别受体及其功能，揭示了固有免疫的识别特异性,发现树突状细胞及其功能，揭示了适应性免疫活化的过程,免 疫 系 统与免疫器官,免疫系统（Immune system）人体免疫系统历经30亿年的进化，形成复杂的精细调控系统，发挥机体的军队和警察的作用，具有特异性、反应性、记忆性的特点，与神经系统有类似之处医学基础免疫学就是研究免疫系统的组成与功能。,免疫学的中心法则:识别“自己”（Self
13、）“非己”（Nonself）,作用目标 反应不足 反应过强防御 病源微生物，免疫缺陷，变态反应 异原成分 感染自稳 衰老和病变 自身免疫病 细胞监视 肿瘤,免疫系统的功能,免疫系统解剖,Organs of the Immune System,中枢免疫器官（Central lymphoid organ）免疫细胞发育成熟的场所，即执行生成免疫细胞的功能。外周免疫器官（Peripheral lymphoid organ）成熟免疫细胞定居和发挥作用的场所，即成熟免疫细胞在这些部位执行应答的功能。,免 疫 器 官,中枢免疫器官（Central lymphoid organ）,骨髓和法氏囊（Bone Ma
14、rrow and bursa of Fabricius）,胸腺（Thymus）,胸 腺（Thymus）皮质：上皮性网状支架，发育早期胸腺细胞为主 髓质：上皮性网状为主，少量胸腺细胞 血-胸屏障：皮质毛细血管及其周围具有屏障作用 功能：分泌多种激素，促进胸腺细胞分化 年龄变化：新生儿胸腺相对较大，至青春期达30-40克，此后胸腺开始萎缩。,胸腺小叶中靠近边缘的皮质区密集地布满了胸腺细胞，靠近中心的髓质区则细胞稀少。胸腺为胸腺细胞的发育、成熟提供微环境。,法氏囊（Bursa of Fabricius）,Bruce Glick and Charlie Chang,外周淋巴器官（Peripheral
15、lymphoid organ）,粘膜相关淋巴系统（mucosa-associated lymphoid system）,脾脏（spleen）,淋巴结（lymphnodes）,淋巴结 淋巴结被膜外侧有数条输入淋巴管，门处有动、静脉神经和输出淋巴管。实质分为皮质和髓质。靠近被膜的浅层皮质区有生发中心（左）。右图显示生发中心的显微结构。,脾 脏（Spleen）经血液循环进入脾脏的T细胞分布于PALS的内侧，而B细胞则分布于PALS的边缘，与边缘血窦比邻。白髓（white pulp）（1）动脉周围淋巴鞘（periarterial lymphatic sheath，PALS），围绕在动脉周围的弥散淋巴组
16、织，主要由T细胞组成，相当于副皮质区。（2）淋巴小结，主要由B细胞组成，可发展成生发中心，常出现于PALS的一侧。红髓（red pulp）占脾实质的2/3，分布于小梁周围及白髓之间。（1）脾索，（2）脾血窦，脾血窦的周边布满了巨噬细胞，它们能够吞噬血液中的细胞碎片以及外来微生物或者抗原。功能滤血、免疫、造血、储血,粘膜相关的淋巴组织扁桃体阑尾,其它免疫组织和器官,肠 道 淋 巴 系 统 免 疫 应 答,淋巴细胞再循环 来自外周组织的引流淋巴液经初级、次级淋巴结抵达胸导管并进入血液循环系统。经过心脏及动脉循环的血液淋巴细胞中，未活化淋巴细胞再次进入淋巴结和脾脏，少数活化细胞进入外周组织，发挥免疫
17、学效应。淋巴细胞在血液与淋巴系统之间大约1224小时循环一周。,免疫细胞,免疫细胞是泛指所有参加或与免疫应答有关的细胞及其前体细胞，主要包括造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞及其他抗原提呈细胞、粒细胞、红细胞和肥大细胞等等。,概 述,淋巴细胞（Lymphocyte）参与免疫应答最重要的细胞，血中20-30%白细胞为淋巴细胞，包括T细胞、B细胞、NK细胞。,T 细胞 依赖胸腺发育的淋巴细胞，负责细胞免疫功能，参与抗肿瘤、抗细胞内感染微生物、移植排斥、迟发型超敏反应；对部分体液免疫发挥辅助功能。,T细胞的发育,T 淋巴细胞在胸腺的发育过程,胸腺微环境(TSC;胸腺素;神经介质等)促进T细胞发育成熟
18、。,CD4、CD8双阴性胸腺细胞,CD4、CD8双阳性胸腺细胞,皮质,胸腺细胞阳性选择,胸腺细胞阴性选择,成熟单阳性T细胞,皮髓交界,髓质,TCR表达,T 细胞的发育 1）T细胞的早期发育阶段 CD4/CD8双阴性细胞发育为CD4/CD8双阳性细胞。2）阳性选择(positive selection)在胸腺皮质，能识别胸腺上皮细胞表面 MHC 分子的T细胞克隆继续增殖，否则即发 生凋亡(apoptosis)，阳性选择的结果使T细胞 获得自身MHC限制性。,T细胞识别抗原的MHC限制（MHC restriction）现象MHC：主要组织相容性复合体 受遗传控制的代表个体特异性的同种异型抗原系统,
19、3）阴性选择(negative selection)在胸腺皮，髓质交界处,能识别DC/M表面MHC分子+自身肽复合物的T细胞克隆发生凋亡，不能识别者则继续发育，阴性选择的结果使T细胞获得自身耐受性。,T细胞的膜表面分子,HLA分子CD分子膜受体分子,T细胞的膜表面分子,CD分子：T细胞膜表面有抗原和受体分子，其中大部分被命名为CD分子 CD（Cluster of differentiation）概念：经单克隆抗体鉴定的、国际统一命名的白细胞分化抗原群，不同白细胞在分化中表达的特征性细胞膜分子。,CD3（T3）存在所有成熟T细胞表面，起信号转导作用。CD4（T4）存在于Th细胞表面，参与稳定MH
20、C：抗原肽：TCR三元体的结构,CD8（T8）存在于Tc/Ts细胞，参与稳定MHC：抗原肽：TCR三元体的结构 CD11 是T细胞表面的一种粘附分子 CD28 起信号转导作用，是一种协同刺激分子,TCRCD2分子有丝分裂原受体白细胞介素受体,T细胞表面的受体分子,T细胞抗原受体（TCR，T cell receptor）存在所有成熟T细胞表面，可以结合抗原片段与MHC的复合物,不能结合游离抗原。,又称为E受体（CD2分子）是人T细胞的重要标志。可以进行E花环形成实验。,绵羊红细胞受体,有丝分裂原是指能非特异性刺激细胞发生有丝分裂的物质T细胞的有丝分裂原有PHA、ConA和PWM等。,有丝分裂原受
21、体,白细胞介素（IL）是免疫细胞和非免疫细胞产生的一组能够介导白细胞和其他细胞间相互作用的细胞因子。,白细胞介素受体,辅助性T细胞（Th，T helper cell）具有辅助免疫细胞行使功能作用的T细胞，可进一步分为2种亚类：Th1：主要辅助T细胞 Th2：主要辅助B细胞,T细胞的亚群：,细胞毒性T细胞（Tc，Cytotoxic T cell；CTL，Cytotoxity T lymphocyte）：具有特异性杀伤靶细胞作用的T细胞,The kiss of death,CTL杀伤病毒感染的靶细胞,抑制性T细胞（Ts，T suppressor cell）对免疫细胞发挥抑制效应的T细胞。迟发型超敏
22、反应T细胞（TDTH，T delayed type hypersensitivity）介导迟发型超敏反应的T细胞记忆性T细胞，（Tm，T memory cell）具有免疫记忆功能的T细胞（CD45RO阳性）,T细胞功能 对病毒感染细胞和肿瘤细胞的杀伤作用（Tc）辅助免疫细胞行使功能（Th1，Th2）抑制免疫细胞的功能（Ts）迟发型超敏反应（TDTH）分泌细胞因子（Th）记忆功能（Tm）,B细胞 依赖于骨髓或法氏囊发育的淋巴细胞，负责体液免疫功能，参与抗细胞外感染微生物、速发型变态反应、溶细胞型变态反应、免疫复合物型超敏反应。对细胞免疫有调控效应。,B细胞的发育,B细胞的发育过程,抗原非依赖阶段
23、：在胚肝或骨髓,淋巴干细胞,原B细胞,前B细胞,未成熟细胞,成熟B细胞,Ig 基 因 重 排,胞浆+,sIgM+,抗原依赖阶段：外周淋巴器官,成熟B细胞,sIgM+,sIgD+,sIgM+,sIgD+,活化B细胞,sIgM+,sIgD+,抗原,记忆B细胞,sIgG+,sIgA+,浆细胞,胞浆Ig,DH JH C,重链,VH,编码完整链,轻链,VL,JH C,BCR,编码完整轻链,不成熟B细胞,这个阶段的B细胞表面最早表达sIgM分子。此时若受到抗原的刺激，易致膜受体交联而产生负信号，使B细胞不能进一步分化成熟。这可能是自身反应性B细胞克隆发生流产，形成B细胞耐受性的机制之一。,成熟B细胞,DH
24、 JH C,重链出现类别转换,VH,编码完整/链,轻链,VL,JH C,sIgM/sIgD,编码完整轻链,这个阶段的B细胞表面最早表达sIgM分子。此时若受到抗原的刺激，易致膜受体交联而产生负信号，使B细胞不能进一步分化成熟。这可能是自身反应性B细胞克隆发生流产，形成B细胞耐受性的机制之一。,B 细胞重要膜分子,B 细胞重要膜分子,1）B细胞抗原识别受体（BCR)即SmIg(surface membrane immunoglobulin)B细胞特异标志 Ig,Ig(CD79a,CD79b)相当于CD3 BCR复合物，胞浆区尾部含有。BCR识别抗原特点:游离抗原,空间构像表位，无MHC限制性,2
25、)B细胞活化辅助受体：由CD19/CD21/CD81/Leu13五种成分组成，促进B细胞活化。CD19是B细胞共同抗原 CD21即CR2，也是EB病毒受体 3)CD80、86(B7-1、2):协同刺激T细胞活化 4)CD40:促B细胞生长和记忆细胞产生,5)补体受体、IgFc受体和细胞因子受体 促进B细胞活化、增殖与分化6)其他：MHC I和II类分子 丝裂原受体等,其它免疫系统细胞,NK细胞 天然杀伤细胞（Natural killer cell）具有天然杀伤功能和ADCC效应的淋巴细胞。,NK细胞的功能具有直接杀伤靶细胞和ADCC的效应在抗肿瘤、抗病毒免疫中发挥重要作用LAK细胞 在IL-2
26、诱导作用下,才能发挥杀伤作用的淋巴细胞,具有广泛的抗肿瘤作用.,静息肥大细胞,激活后 5 分钟,激活后 60 分钟,肥大细胞(Mast cells)-哨兵细胞-分布：体表组织的血管、淋巴管、神经末梢和腺导管周围。生物活性：胞浆颗粒中含有肝素、组胺等炎症介质。表面受体识别病原体的各种“危险信号”。补体活化产物、P物质可激活肥大细胞。,吞噬细胞（Phagocytes)包括：中性粒细胞(Neutrophils)巨噬细胞(Macrophage),吞噬细胞的作用吞噬杀伤和消除作用：通过受体识别异己吞噬吞饮杀灭异物分泌细胞因子和其他炎症物质：TNF、IL-1、6、8、12、MCP-1及前列腺素 等局部血管
27、扩张通透性增加，激活血管内 皮细胞表达粘附分子，吸引吞噬细胞作为APC：加工处理提呈抗原，启动特异性免疫应答,吞噬细胞（Phagocytes)包括：中性粒细胞(Neutrophils)巨噬细胞(Macrophage),中性粒细胞（Neutrophil)野战细胞 参与吞噬作用；参与炎症反应；分泌功能：,树突状细胞是启动初次免疫应答的关键细胞,Chan RF,Pang XW,Wang YD,Chen WF,Xie Y.Transduction of dendritic cells with recombinant adenovirus encoding HCA661 activates autologous cytotoxic T lymphocytes to target hepatoma cells.Br J Cancer.2004 Apr 19;90(8):1636-43,免疫细胞及其分类淋巴细胞的分类和功能T细胞的发育、表面分子、亚群和功能B细胞的发育、表面分子、亚群*和功能NK细胞的特点和功能吞噬细胞的特点和功能其他免疫细胞的特点和功能,小结,谢谢！,
